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Simulations de dynamique moléculaires des détergents: Applications à létude des micelles directes dacide gras et de glycolipides Stéphane Abel, Massimo.

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1 Simulations de dynamique moléculaires des détergents: Applications à létude des micelles directes dacide gras et de glycolipides Stéphane Abel, Massimo Marchi CEA, DSV/iBiTeC-S/SB2SM/LBMS, Saclay Stéphane Abel, Massimo Marchi CEA, DSV/iBiTeC-S/SB2SM/LBMS, Saclay GDR 2748 Protéines membranaires. Les Houches Mars 2009

2 Avant propos Les simulations de dynamique moléculaires sont des outils de choix pour étudier la structure des détergents en solution (et notamment des micelles) : plus de 500 articles depuis la fin des années 80 (source web of science). Deux exemples pour ce GDR de simulations de dynamique moléculaires appliquées à létude structurale : Des micelles dacide linoléique utilisées dans les études de radiolyse: Examen de linfluence des conditions initiales. Des micelles de dodecyl maltoside utilisées dans la solubilisation douce des protéines membranaires: Examen de linfluence de la conformation des têtes polaires sur la structure des micelles

3 En bref: Lacide linoléique (AL) est un acide gras -6 avec 18 carbones Sphériques en solution aqueuse (cmc = 2mM à pH=11.5) de dimension R M Å (cryo-TEM ou SANS) Template pour la formation de nanoparticules métalliques par radiolyse. Peu dautres données structurales pour modéliser les micelles dAL (et notamment N agg ) Utilisation dun modèle géométrique pour le choix de N agg et de R M Les micelles dacide linoléique Considérant que x CH2 *N agg (avec 0 < x CH2 < 17), S h =21 Å 2 et L = 23 Å Volume et surface de la micelle : Fraction de surface hydrophile de la micelle : Différentes simulations avec N agg = 50, 60, 75, 90, meilleurs accords pour N agg = 60, R M = 19.4 Å et f = 26.6 %

4 Détails des simulations Association des molécules dAL en micelles (M60-S) Deux protocoles de simulation: préformée et self-assemblée 60 molécules de LIN, 60 Na+ et 9997 mol. deau TIP3 pour [LIN]=0.3 M Système préformée (M60-P): Micelle manuellement construite est placée dans une boite deau octaédrique tronquée (a=b=c=75 Å and =β=γ= o ) Système self-assemblée (M60-S): les molécules de LIN et de Na+ sont placées aléatoirement dans une boite cubique deau avec a = 69 Å Simulations avec le code ORAC dans les conditions NPT (P= 0. 1 MPa et T= 300 K) avec prise en compte de lélectrostatique et des conditions périodiques. Champs de CHARMM27 avec les paramètres de torsions en cis pour les molécules de LIN. Processus dagrégation en 2 étapes rapides et lentes.

5 Comparaison entre les micelles préformées et self-agrégées Preformed (M60-P) t = 10 ns Self-assembled (M60-S) t = 31 ns Systèmea/cR M (Å) f (%) n coo-OW Geom. Model Exp. (SANS) M60-S a (24.6 b ) M60-P a (24.6 b ) M60-P M60-S f : fraction de surface hydrophile de la micelle sur la surface totale. n hg-OW : nombre moyen dhydratation.

6 Conclusions Processus dagrégation des molécules en micelle de LIN, rapide ( < 10 ns) effectuée en deux étapes, rapide et lente (gouvernées par leffet hydrophobe) Pas dinfluence des conditions initiales sur la structure des micelles Micelle légèrement ellipsoïdale (a/c=1.2) de dimension R M 20 Å avec une structure interne similaire et une surface très majoritairement hydrophobe ( f = 26.5 – 28 %) Proposition dun model de structure pour les micelles dacide linoléique dans leau Perspectives: Comparer la structure des micelles en présence de sel dAg +

7 Les alkyls glycosides En bref: Présent dans les membranes cellulaires Biodégradables et non toxiques. Sassemblent en différentes structures (micelles, membranes) Utilisation courante pour lextraction et la solubilisation des protéines membranaires permettant de garder intact leur activité fonctionnelle. Tiré de Walian et al. (2004) β-Octyl-Glucoside (OG) β-Dodecyl-Maltoside (β-DDM)

8 Le dodecyl maltoside (DDM) A deux anomères ( et ) avec des propriétés différentes: CMC: 1.5 x mol.l -1 ( ) et 2.0 x mol.l -1 ( ) Petites micelles sphériques avec la forme (N DDM 75-80) alors que forme des micelles oblates (N DDM ) Micelles quasi-sphériques pour et oblates pour Peu dinformations sur la structure des micelles en solution aqueuse (essentiellement SANS et SAXS). Motivations de létude Construction dun model moléculaire du détergent DDM pour simuler les interactions proteine-peptide/glycolipides. Examen linfluence de la conformation de la tête polaire sur la structure des micelles.

9 t sim =240 fs t sim =7 ns t sim =14 ns -DDM Système -DDM N DDM N H2O N atm m H2O /m T (%) T (K)297 [DDM] (M) t sim (ns)14.0 Les simulations 2 tailles de micelles pré-assemblées avec nombre dagrégation (N DDM ) issus de SAXS et SANS (Dupuy et al. 1997) Champs de force tirés de CHARMM (chaine alkyl et tête polaire maltose) Modèle deau TIP3 Conditions périodiques, SPME Simulations NPT (P = 0.1 MPa et T = 297 K) avec le code ORAC DM de micelles avec les deux anomères de DDM

10 β -DDM -DDM Réarrangement des glycolipides =26.5 ± 0.1 Å R g exp = 23.5 ± 1 Å =20.5 ± 0.1 Å R g exp = 18.5 ± 1 Å Dimensions des micelles

11 Paramètres de forme des micelles SystemRégiona (Å)b (Å)c (Å)ell.a/c -DDM Micelle Exp. a Core Exp. a 28.8 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± (Å)6.9 (5.4)7.4 (5.4) -DDM Micelle Exp. a Core Exp. a 38.4 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± (Å)6.3 (6.2)7.9 (6.2)8.6 (6.2) l pl a, b, c = Micelle a, b, c - Core a, b, c -DDM = 7.2 Å -DDM = 7.6 Å atat acac atat acecacec atetatet acac a Dupuy et al., 1997

12 -DDM β-DDM Structure internes des micelles

13 Hydratation des têtes polaires g(r) -DDM O 1 -O w O 2 -O w O 3 -O w O 4 -O w O 5 -O w O 6 -O w O 7 -O w O 8 -O w O 9 -O w O 10 -O w 0.8 O 11 -O w Total System -DDM n w all 12.9 ± ± 0.2 n w head 12.4 ± ± 0.1 n w GlcA 9.9 ± ± 0.3 n w GlcB 2.5 ± ± 0.3 n w tail 0 0 N w all Exp 8-14 N w head Exp 8 Mol. H 2 O dhydratation unique SystèmeASA M (Å 2 )ASA DDM (Å 2 ) f Tail (%)A h rg (Å 2 )A h exp (Å 2 ) -DDM ± ± ± DDM ± ± ± Warr, 1986; Cecutti et al et Dupuy et al. 1997

14 Diffusion de translation de leau interfaciale Bulk TIP3 -DDM β -DDM Systemα w (ps) w / w b -DDM DDM Bulk TIP w b

15 Propriétés de survie de leau de solvatation Systemnsns s (ps) n1n1 1 (ps) -DDM DDM

16 Dipole-dipole Relaxation de leau de solvatation P1= First rank System r 1 (ps) (A2) (ps) -DDM DDM Bulk TIP Second rank System r 2 (ps) (A2) (ps) -DDM DDM Bulk TIP

17 Charges partielles pour 24 glycolipides courants compatibles avec GLYCAM/AMBER Bibliothèque de paramètres pour les glycolipides à base de glucose (en coll. F.Y Dupradeau, UMR6219, Université dAmiens)

18 Conclusions Micelles de dodecyl maltoside: Dimensions des micelles (R g = 20.5 et 26.5 Å) proches de celles obtenues expérimentalement pour des micelles de -DDM et β-DMM Micelle avec β-DMM plus ellipsoïdale (a/c =1.35) que la micelle avec -DMM en accord qualitatif avec les données expérimentales. Peu de changement dans lhydratation des têtes polaires des glycolipides Dynamique de leau interfaciale ralentie environ 5 fois par rapport à leau pure et ne varie pas avec la conformation des têtes polaires des molécules de DDM Perspectives Comparaison avec un autre champ de force (GLYCAM dAMBER): en cours

19 Merci pour votre attention !!!


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