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LA FONCTION OVARIENNE V. Gayrard Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Unité Associée INRA de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 23, Chemin.

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1 LA FONCTION OVARIENNE V. Gayrard Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Unité Associée INRA de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 23, Chemin des Capelles Toulouse cedex ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

2 La fonction ovarienne Différenciation et libération dun ovocyte fécondable Production de stéroïdes Caractères sexuels secondaires Contrôle endocrinien de lactivité cyclique ovarienne Equilibre hormonal de la gestation

3 La fonction ovarienne I. L OVOGENESE ET LA FOLLICULOGENESE L ovogenèse Croissance et développement des follicules Régulation du nombre de follicules susceptibles d ovuler L ovulation II. LA FONCTION LUTEALE CYCLIQUE Caractéristiques du corps jaune Facteurs lutéotropes La lutéolyse III. LA FONCTION LUTEALE PENDANT LA GESTATION Rôle clé de la progestérone dans le maintien de la gestation Mise en évidence du rôle du conceptus dans le maintien de la fonction lutéale Reconnaissance maternelle gestation

4 GONADES EMBRYONNAIRES Cellules germinales Gonocytes femelles Ovogonies Ovocyte I Ovocyte II Ovule Différenciation sexuelle Multiplication Méiose GP Ovulation Fécondation Ovocyte I Follicule primordial Follicule de De Graaf Vie foetale Naissance Puberté OVOGENESE FOLLICULOGENESE

5 Production de gamètes femelles Ovogenèse Ensemble des processus qui président à la formation et au développement des ovocytes fécondables Folliculogenèse Ensemble des phénomènes qui assurent la croissance et la maturation des follicules

6 VIE FOETALE NAISSANCE PUBERTE MENOPAUSE Nombre d ovocytes (6 ème mois) Epuisement du stock 400 ovulent FOLLICULOGENESE FEMME

7 VIE FOETALE NAISSANCE 14 ans Nombre d ovocytes (5 ème mois) FOLLICULOGENESE 4 ans

8

9 La folliculogenèse Follicule secondaire plus mature Cellules de laGranulosa Thèque externe Thèque interne Follicule secondaire Follicule préovulatoire Cellules de laGranulosa Thèque externe Thèque interne Follicule secondaire Zone pellucide (ZP) Granulosapluristratifiée(ZG) Phase folliculaire: follicule primaire Stroma Thèque interne Thèque externe Zone pellucide (ZP) Granulosapluristratifiée(ZG) Phase folliculaire: follicule secondaire Stroma Thèque interne Thèque externe Follicule secondaire (àantrum) Thèque externe Thèque interne Cellules de la Granulosa Zone pellucide Antrum Follicule antralantrum) Thèque externe Thèque interne Cellules de la Granulosa Zone pellucide Antrum

10 Follicule préovulatoire Taille maximale Atrésie des follicules de taille immédiatement inférieure Rapport E2/PRG élevé Récepteurs à LH cellules granulosa Production élevée d inhibine Augmentation du flux sanguin

11 Follicule préovulatoire mm pour les grandes espèces (Femme, jument, vache). 5-8 mm pour les espèces moyennes (brebis, chèvre, truie). 2-3 mm chez les carnivores 0,1-1 mm chez la lapine et les rongeurs (ratte, souris, hamster)

12 semaines Méiose Follicules primordiaux Années Follicules primaires Follicules secondaires Follicules antraux Femme Vache Jours naissance Méiose Follicules primordiaux Développement folliculaire au cours de la vie fœtale et néonatale 30

13 brebis 3/j 130 jours 45 jours adulte Diamètre (mm) /j 20 ans Entrée en phase de croissance) femme ovulation 25 j?20 j15 j 10 j5 j 510 ovulation Cinétique de la croissance folliculaire

14 Développement folliculaire Taux de sortie 3 follicules/jour Taux d ovulation 1 ovulation/17 jours 99.9 % des follicules qui entrent en croissance Atrésie:

15 ATRESIE Devenir de la majorité des follicules Régression du follicule jusqu à sa disparition Morphologie: Diminution de la taille Accumulation de pycnose Fonction: Diminution de l activité aromatase

16 Atrésie Ovulation Atrésie Etapes indépendantes des hormones gonadotropes Etapes dépendantes des hormones gonadotropes - Hypophysectomie - Désensibilisation hypophysaire par traitement avec un agoniste du GnRH - Invalidation du gène (knock-out) codant la chaîne β de la FSH ou son récepteur Régulation de lentrée en croissance: rôle des hormones gonadotropes

17

18 Régulation du développement folliculaire basal

19 Régulation de lentrée en croissance initiale Interactions cellules somatiques- ovocyte au cours de la mise en place de la réserve de follicules primordiaux et du démarrage de croissance folliculaire Facteurs impliqués dans la méiose et la survie des cellules germinales et dans la croissance des follicules primordiaux (CPEB1, DMC1, ATM et MSH5, KITLG, LIF, BCL2/BAX, CASP2, CASP3, NOBOX, LHX8, SOHLH1 ou SOHLH2)

20 Régulation de lentrée en croissance initiale Interactions cellules somatiques- ovocyte au cours de la folliculogenèse basale - BMP15 et GDF9 dorigine ovocytaire stimulent la prolifération des cellules de la granulosa - Production de KITLG (kit-ligand) par les celles de la granulosa modulée par BMP15 et GDF9 (+ croissance ovocytaire) - Stimulation de la prolifération cellules granulosa par les androgènes et des facteurs de croissance (BMP4, BMP7, NGF, FGF7, EGF, TGF...) thécaux

21 Régulation de lentrée en croissance initiale Régulations endocrines - AMH sécrétée par les cellules de granulosa des follicules en croissance joue un rôle déterminant de «gardien» de la réserve ovarienne - FSH et LH sont capables de stimuler le développement folliculaire basal - Linsuline et lIGF1 stimulent la transition vers le développement folliculaire terminal en augmentant la sensibilité folliculaire à FSH

22 Atrésie Ovulation Atrésie Facteurs de croissance intraovariens Gonadotropines hypophysaires Facteurs de croissance intraovariens Folliculogenèse basale Folliculogenèse régulée Taille<1-2mm: truie Taille<2-3mm: brebis, vache Taille<3-4mm: vache Taille<10mm: jument Régulation de lentrée en croissance

23 Régulation de lentrée en croissance: rôle des hormones gonadotropes

24 Effets de linsuline Espèce poly-ovulante croissance des follicules dépendante de linsuline et des facteurs de croissance Taux dovulation « Flushing »

25 Croissance terminale des follicules gonadodépendants Recrutement: Entrée en croissance terminale de la cohorte de follicules gonadodépendants Sélection: Emergence du ou des follicules ovulatoires parmi les follicules recrutés Dominance: Régression des follicules non sélectionnés

26 Croissance terminale Taille des follicules (mm) OvulationRecrutement Sélection Dominance follicules 2-3 jours jours

27 Recrutement FSH LH E2 Inhibine E2 Inhibine - - E2 Inhibine - - E2 Inhibine FSH E2 Inhibine - - E2 Inhibine FSH LH Sélection Dominance E2: oestradiol

28

29 Régulation folliculogenèse Recrutement Effet seuil concentrations FSH (individus, follicules) Effets FSH Prolifération des cellules de la granulosa + activité aromatase + production inhibine - expression IGF-BP (protéines de liaison des IGF) Effets paracrines et autocrines IGFI: augmentation sensibilité à FSH

30 Régulation folliculogenèse Sélection « Hypothèse gonadotrope » Variation sensibilité à FSH Rétrocontrôle négatif E2, inhibine « Hypothèse facteur local » Produit par le plus gros follicule - croissance autres follicules recrutés Contrôle strict nombre OV

31 Follicule dominant Besoins en FSH réduits Acquisition de récepteurs à LH Augmentation de la biodisponibilité de lIGF-I liée à la diminution des IGF-BP (protéases) Augmentation vascularisation (primates)

32 Œstrus Metœstrus Diœstrus Proœstrus Ovulation Lutéogenèse Lutéotrophie Lutéolyse jours CJ F F Vagues de croissance folliculaire

33 Vagues croissance folliculaire J cycle OV Diamètre (mm) Plus gros follicule 2° plus gros follicule J cycle Stéroïdes et protéines Oestradiol Inhibine J cycle LH (ng/ml) J cycle FSH (ng/ml)

34 Espèce Nombre vagues follic/cycle Diamètre follicules préovulatoires (mm) Vache Brebis Chèvre Jument Truie Chienne Chatte 2 ou ou 4 1 ou mm Nombre follic 3-10>4mm 3-6>2mm 5-10>3mm 5-12>10mm 30-50>2-7mm (ph lut) 4mm (J4 post oestrus) 5-8>2mm (J1 oestrus) Croissance folliculaire

35 OVULATION Augmentation du volume de l antrum Dissociation des faisceaux de collagène de la thèque externe (apex) Détachement des cellules de la granulosa Rupture de la lame basale Désintégration de l apex du follicule Contraction du follicule Expulsion de l ovocyte

36 OVULATION Remaniements morphologiques et vasculaires: Augmentation du flux sanguin ovarien Augmentation perméabilité vasculaire Activités enzymatiques Plasmine (activateur plasminogène), collagénase Réaction inflammatoire Cytokines, PGF2a, Bradykinine, Leucotriènes, Histamine

37 Régulation du nombre d'ovulations lors de chaque cycle Nombre moyen d'ovulation(s) : Vache1 (rarement 2) Jument1-2 Brebis2 ou 3 Chèvre2 ou 3 Chatte3 à 5 Chienne4 à 8 Truie10 à 15

38 La fonction ovarienne I. L OVOGENESE ET LA FOLLICULOGENESE L ovogenèse Croissance et développement des follicules Régulation du nombre de follicules susceptibles d ovuler L ovulation II. LA FONCTION LUTEALE CYCLIQUE Caractéristiques du corps jaune Facteurs lutéotropes La lutéolyse III. LA FONCTION LUTEALE PENDANT LA GESTATION Rôle clé de la progestérone dans le maintien de la gestation Mise en évidence du rôle du conceptus dans le maintien de la fonction lutéale Reconnaissance maternelle gestation

39 Follicule préovulatoireCorps jaune Cellules de la thèque Cellules de la granulosa Petites cellules lutéales Grandes cellules lutéales 200 mg 4 g 70% masse CJ Diamètre Poids 15 mm20 mm Le corps jaune cyclique

40 Corps jaune Cellules de la thèque (petites, sombres);+ cellules de la Granulosa (larges et plus nombreuses) Le corps jaune cyclique

41 STADE PRG (ng/mL) Poids CJ (g) I (J1-J4) II (J5-J10) III (J11-J17) IV (J18-J20)

42 Le corps jaune cyclique Œstrus Metœstrus Diœstrus Proœstrus Ovulation Lutéogenèse Lutéotrophie Lutéolyse jours PRG

43 Facteurs lutéotropes Plupart espèces: LH Ratte, souris, chienne: PRL Hamster: PRL+FSH Lapine: E2

44 La lutéolyse Rôle de lutérus Maintien du C.J. chez une brebis congénitalement affectée par labsence dune corne utérine 1923 Loeb: l hystérectomie prolonge la durée de vie CJ chez cochon d Inde

45 Brebis jours Femme jours Cobaye jours Lapine jours Effet de lhystérectomie sur la sécrétion de PRG

46 Hystérectomie unilatérale Anastomose Action locale de lutérus

47 [ PRG ] Hystérectomie Jours LH PGF2 Implication des Prostaglandines F2

48 Implication des PGF2 endogènes (1) Augmentation des [PGF2 ] veine utérine au moment de la lutéolyse (2) L administration d indométhacine (AINS) empêche régression CJ (3) L immunisation passive contre PGF2 bloque la lutéolyse

49 Ovaire Veine utérine Artère ovarique PGF2α Corne utérine Transfert à contre-courant des PGF2α de la veine utérine vers lartère ovarique (vache, chèvre, brebis, truie)

50 Régression CJ: action des PGF2 Action sur les fibres musculaires lisses des V.S. irriguant lovaire : vasoconstriction flux sanguin irriguant le corps jaune Ischémie des cellules lutéales production PRG Arrêt de la production dAMPc LH-dépendante au niveau des petites cellules lutéales stéroïdogenèse Dégénérescence et mort cellules

51 Facteurs lutéolytiques PGF2 E2, ocytocine (CJ) chez ruminants Action de type autocrine ou paracrine chez femme

52 - Cellule endométriale + PRG Ocytocine PGF2 CJ, post-hypophyse Mécanismes de la lutéolyse

53 œstrus Metœstrus Diœstrus PRG OV Lutéolyse R PRG Mécanismes de la lutéolyse

54 - Cellule endométriale + PRG Ocytocine PGF2 CJ, post-hypophyse + E Mécanismes de la lutéolyse

55 LH FSH PRG E2 + - Ocytocine PGF « Lutéolyse »

56 Sensibilité CJ aux PGF2a Fonction du stade du cycle oestral CJ réfractaire à laction des PGF2 au début du cycle Administration de PGF2 exogènes induit la lutéolyse à partir de J5-7 chez la vache et la brebis (présence de récepteurs aux PGF2 ). CJ truie réfractaire aux PGF2 jusquà J12

57 DIOESTRUS E2 Ocytocine Retard régression CJ Pas d effet

58 Gestation Spécialisation organe pour Développement embryonnaire: utérus (variations anatomiques) Adaptations physiologiques organisme: équilibre hormonal adéquat

59 La fonction ovarienne I. L OVOGENESE ET LA FOLLICULOGENESE L ovogenèse Croissance et développement des follicules Régulation du nombre de follicules susceptibles d ovuler L ovulation II. LA FONCTION LUTEALE CYCLIQUE Caractéristiques du corps jaune Facteurs lutéotropes La lutéolyse III. LA FONCTION LUTEALE PENDANT LA GESTATION Rôle clé de la progestérone dans le maintien de la gestation Mise en évidence du rôle du conceptus dans le maintien de la fonction lutéale Reconnaissance maternelle gestation

60 Equilibre hormonal gestation: rôle clé de la progestérone (1) Gestation: Concentrations élevées en progestérone Parturition: Diminution des concentrations en progestérone (2) Induction avortement par ovariectomie. (3)Gestation maintenue par l'administration de PRG après ovariectomie

61 2 6 OV jours Sécrétion de progestérone au cours de la gestation

62 Espèce Durée Jour avant lequel gestation OVX induit un (Jours)avortement Brebis15050 Chatte6650 Vache Truie 110Terme Jument34070 Espèces « CJ dépendant »Espèces « placenta dépendant » Rôle clé de la progestérone

63 1 4 8 PRG ng/mL Ovulation j Ovariectomie (1) Avortement (1) GESTATION Rôle clé de la progestérone Ovariectomie (2) Maintien gestation (1) Maintien gestation (2) P ?

64 Equilibre hormonal de la gestation Observations épidémiologiques: pertes embryonnaires Production progestérone pendant gestation (1) Production progestérone par le conceptus (2) Maintien de la fonction lutéale par le conceptus

65 Le conceptus produit une substance anti-lutéolytique Rôle du conceptus dans le maintien de la fonction lutéale

66 Conceptus jours Conceptus jours PRG (ng/mL) 0 Jours Rôle du conceptus dans le maintien de la fonction lutéale

67 PRG Ov Jours Cycle oestral Action antilutéolytique Gestation Lavage utérin PHASE LUTEALE "Période critique" J12-J13 pour l action anti-lutéolytique

68 Mécanismes de maintien de la fonction lutéale par le conceptus (1) Inhibition de la sécrétion de PGF2 par le conceptus. (2)Diminution de la sensibilité CJ à l'action lutéolytique des PGF2

69 2 4 PRG (ng/mL) PGFM (pg/mL) Brebis gestante Brebis non gestante Jour du cycle ou de la gestation 10

70 Conceptus J11-J21 Trophoblastine oTP = Interféron tau PGF2 Propriétés anti-virales « Action anti- lutéolytique » anti-prolifératives immunomodulatrices - Maintien de la fonction lutéale par le conceptus

71 Ocytocine E2 PGF2 PRG Cellule endométriale CJ, post-hypophyse Conceptus oTP - Mécanismes de contrôle de la fonction lutéale par le conceptus

72 Reconnaissance maternelle de la gestation: stratégies spécifiques Durée phase lutéale = durée gestation Ruminants: Facteur antilutéolytique = interféron tau Période critique: J12-J13 J16-J17 Mécanisme Allongement blastocyste Diminution des récepteurs aux oestrogènes Diminution des récepteurs à l'ocytocine

73 Reconnaissance maternelle de la gestation: stratégies spécifiques Facteur antilutéolytique =oestrogènes Période critique : J11-15 Mécanisme: Sécrétion PG2 dans lumière utérine Séquestration PG2a Facteur antilutéolytique =oestrogènes Période critique : J15-J16 (CJ primaire) Mécanisme: ? Déplacement blastocyste sphérique (4-5 aller- retours/24 h)

74 Reconnaissance maternelle de la gestation: stratégies spécifiques CG: Gonagotropine Chorionique eCG ou PMSG (Pregnant Mare Serum Gonadotropin), hCG Sécrétion de hCG J8-J12 gestation Action lutéotrope hCG "Reconnaissance maternelle de la gestation » eCG J35 Lutéotrope: CJ secondaires femme

75 Conclusion La fonction ovarienne Production dovocytes: survie de lespèce Production de stéroïdes Cinétique au cours de la vie, cycle oestral Régulation par laxe hypothalamo- hypophysaire Le corps jaune: une structure ovarienne avec des instincts maternels et une tendance suicidaire!


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