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BPCO HTAP Olivier Sanchez (Paris) La Lettre du Pneumologue.

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1 BPCO HTAP Olivier Sanchez (Paris) La Lettre du Pneumologue

2 HTAP ●L’HTP est une complication fréquente au cours de la drépanocytose ●La drépanocytose a été individualisée comme une condition associée à la survenue d’une HTAP 1 ●Prévalence pouvant atteindre 30 % chez des adultes drépanocytaires 2, mais : ➜ Études fondées sur l’estimation échocardiographique de la PAPs : vitesse de régurgitation du flux tricuspide (VIT) ≥ 2,5 m/s ➜ Sans confirmation par cathétérisme cardiaque droit 1 ■du diagnostic d’HTP : PAPm ≥ 25 mmHg ■du mécanisme pré- ou postcapillaire : PAPO ≤ ou > 15 mmHg Objectifs de l’étude ●Estimer la prévalence de l’HTP chez des adultes drépanocytaires ➜ Après dépistage échocardiographique et confirmation par cathétérisme cardiaque droit ●Définir le mécanisme de l’HTP Prévalence de l’HTP au cours de la drépanocytose (1) Contexte La Lettre du PneumologueD’après Parent F et al. N Engl J Med 2011;365:44-53 2 1. Galiè N et al. Eur Respir J 2009;34:1219-63. 2. Gladwin MT et al. N Engl J Med 2004;350:886-95.

3 HTAP ●Étude prospective multicentrique ●Patients adultes drépanocytaires homozygotes stables non hospitalisés ●Échocardiographie de dépistage + cathétérisme cardiaque droit ➜ V IT seuil : 2,5 m/s ➜ Groupe 1 : pas d’HTP ■V IT < 2,5 m/s ➜ Groupe 2 : pas d’HTP ■V IT ≥ 2,5 m/s ■PAPm < 25 mmHg ➜ Groupe 3 : HTP confirmée ■V IT ≥ 2,5 m/s ■PAPm ≥ 25 mmHg ●Suivi prospectif pendant 3 ans Prévalence de l’HTP au cours de la drépanocytose (2) Méthode (1) La Lettre du PneumologueD’après Parent F et al. N Engl J Med 2011;365:44-53 3

4 HTAP Prévalence de l’HTP au cours de la drépanocytose (3) Méthode (2) La Lettre du PneumologueD’après Parent F et al. N Engl J Med 2011;365:44-53 4 445 patients éligibles 403 patients ont signé un consentement éclairé 5 patients exclus du fait d’un état général instable 398 ont eu une échocardiographie de dépistage 109 (27 %) avaient une V IT seuil ≥ 2,5 m/s 289 (73 %) avaient une V IT seuil < 2,5 m/s Groupe 1 289 n’avaient pas d’HTP 109 étaient susceptibles de présenter une HTP 13 n’ont pas souhaité de cathétérisme cardiaque droit 96 ont eu un cathétérisme cardiaque droit Groupe 2 HTP infirmée chez 72 patients (PAPm < 25 mmHg) Groupe 3 HTP confirmée chez 24 patients (PAPm ≥ 25 mmHg) HTP précapillaire chez 11 patients (PAPO ≤ 15 mmHg) HTP postcapillaire chez 13 patients (PAPO > 15 mmHg) 42 patients exclus de l’étude : – 29 pour insuffisance rénale sévère – 8 pour maladie respiratoire sévère – 5 pour maladie hépatique sévère

5 HTAP Variables Groupe 1 (n = 289) Groupe 2 (n = 72) Groupe 3 (n = 24) p Âge (ans)33 ± 936 ± 1145 ± 10< 0,001 Antécédent de crise vaso-occlusive (%)9185820,13 Antécédent de syndrome thoracique aigu (%)6068780,72 Antécédent d’ulcère de jambe (%)161064< 0,001 ASAT (UI/l)38 ± 1842 ± 1758 ± 35< 0,001 Hémoglobine (g/dl)8,8 ± 1,58,7 ± 1,68,0 ± 1,80,42 Classe NYHA – I/II (%) – III/IV (%) 94 6 93 7 62 38 < 0,001 TM6 (m)520 ± 88527 ± 62404 ± 94< 0,001 NT-proBNP (pg/ml)96 ± 12395 ± 77961 ± 2 067< 0,001 La Lettre du PneumologueD’après Parent F et al. N Engl J Med 2011;365:44-53 Prévalence de l’HTP au cours de la drépanocytose (4) Résultats (1) 5

6 HTAP Variables Groupe 2 (n = 72) Groupe 3 (n = 24) p HTP pré- capillaire (n = 11) HTP post- capillaire (n = 13) V IT (m/s)2,7 ± 0,23,1 ± 0,40,0013,1 ± 0,53,0 ± 0,4 POD (mmHg)7 ± 210 ± 6< 0,0015 ± 213 ± 5 PAPs (mmHg)28 ± 444 ± 7< 0,00143 ± 745 ± 8 PAPd (mmHg)12 ± 319 ± 6< 0,00115 ± 522 ± 6 PAPm (mmHg)19 ± 330 ± 6< 0,00128 ± 432 ± 7 PAPO (mmHg)11 ± 316 ± 7< 0,00110 ± 321 ± 5 DC (l/mn)8,4 ± 2,18,7 ± 1,90,608,2 ± 169,1 ± 2,1 RAP (dyn.s.cm -5 )72 ± 26138 ± 58< 0,001178 ± 55104 ± 26 Classe NYHA – I/II (%) – III/IV (%) 93 7 62 38 < 0,00155 45 69 31 TM6 (m)527 ± 62404 ± 94< 0,001406 ± 107403 ± 87 NT-proBNP (pg/ml)95 ± 77961 ± 2 067< 0,0011 443 ± 2 884479 ± 557 La Lettre du PneumologueD’après Parent F et al. N Engl J Med 2011;365:44-53 Prévalence de l’HTP au cours de la drépanocytose (5) Résultats (2) 6

7 HTAP ●27 % des adultes drépanocytaires en état stable ont une V IT ≥ 2,5 m/s ➜ Prévalence proche de celle rapportée dans la littérature ●La prévalence d’une HTP confirmée par cathétérisme cardiaque droit est beaucoup plus faible : 6 % (24/285) ●Seule la moitié de ces patients a une HTP précapillaire ●Les performances diagnostiques de l’échocardiographie comme seul test de dépistage de l’HTP sont médiocres ➜ Valeur prédictive positive : 25 % pour un seuil de 2,5 m/s de V IT ➜ Utilité d’un algorithme associant l’échocardiographie et le dosage de NT-proBNP ? La Lettre du PneumologueD’après Parent F et al. N Engl J Med 2011;365:44-53 Prévalence de l’HTP au cours de la drépanocytose (6) Conclusion 7

8 HTAP ●L’HTP postembolique chronique est liée à la persistance et à l’organisation fibreuse de caillots au sein des artères pulmonaires après une ou plusieurs embolies pulmonaires (EP) ●Deux mécanismes physiopathologiques 1 ➜ L’obstruction anatomique ± proximale ➜ Un remodelage microvasculaire des zones non occluses ●L’incidence réelle de cette complication demeure inconnue ➜ 0,1 à 0,5 % des patients survivent à une EP 2 ➜ 3,8 % à 2 ans selon un suivi prospectif au décours d’une EP 3 ●L’endartérectomie pulmonaire représente le traitement curatif de référence ➜ Formes proximales ●Constitution d’un registre international prospectif ➜ Objectif : améliorer les connaissances sur cette pathologie HTP postembolique chronique : résultats d’un registre (1) Contexte La Lettre du PneumologueD’après Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011;124:1973-81 8 1. Fedullo P et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1605-13. 2. Fedullo D et al. N Engl J Med 2001;345:1465-72. 3. Pengo V et al. N Engl J Med 2004;350:2257-64.

9 HTAP ●Registre prospectif de cas incidents (diagnostic ≤ 6 mois) consécutifs ●16 pays, 27 centres ➜ dont 17 avec chirurgie ●Février 2007-janvier 2009 ●HTP postembolique chronique confirmée objectivement ➜ Cathétérisme cardiaque droit, scintigraphie ventilation/perfusion, angioTDM, angiographie pulmonaire ●Après au moins 3 mois d’anticoagulants curatifs ●Pas de traitements spécifiques de l’HTAP à l’inclusion ●Évaluation de l’opérabilité ●Suivi prospectif prévu jusqu’en janvier 2012 HTP postembolique chronique : résultats d’un registre (2) Méthode La Lettre du Pneumologue 9 D’après Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011;124:1973-81 679 patients inclus 5 patients non opérés 427 patients opérables 247 patients non opérables 54 patients non opérés – 7 décès – 37 refus de la chirurgie – 10 en attente de chirurgie 373 patients opérés 13 patients opérés 234 patients non opérés 386 patients opérés (56,8 %)

10 HTAP Variables Tous les patients (n = 679) Patients opérables (n = 427) Patients non opérables (n = 247) p Âge (ans), médiane [Q1-Q3]63 [51-72]61 [48-70]67 [57-74]< 0,0001 Sexe masculin (%)50,153,444,50,03 Classe NYHA I/II/III/IV (%)1/18/69/131/19/68/131/16/70/130,49 TM6 (m), médiane [Q1-Q3]329 [245-427]340 [250-435]315 [223-400]0,02 Antécédent d’EP (%)74,877,570,00,03 Thrombolyse (%)14,418,56,60,0009 Filtre cave (%)12,413,710,20,31 Conditions médicales associées (%) – Thrombophilie biologique – Cancer – Splénectomie – Dérivation ventriculo-atriale 78,4 31,9 12,7 3,4 0,9 77,0 37,1 10,1 1,9 0,7 80,6 23,5 16,6 5,7 1,2 0,29 0,0003 0,01 0,67 La Lettre du Pneumologue HTP postembolique chronique : résultats d’un registre (3) Résultats (1) 10 D’après Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011;124:1973-81

11 HTAP Variables Tous les patients (n = 679) Patients opérables (n = 427) Patients non opérables (n = 247) p PAPm (mmHg), médiane [Q1-Q3]47 [38-55] 0,50 Index cardiaque (l/mn/m 2 ), médiane [Q1-Q3]2,2 [1,8-2,7] 2,3 [1,8-2,8]0,13 RAP (dyn.s.cm -5 ), médiane [Q1,Q3]709 [480-988]717 [495-963]691 [426-1 051]0,75 AngioTDM thoracique (%) - Lésions vasculaires proximales - Hypertrophies des artères bronchiques - Perfusion mosaïque 60,4 68,4 76,6 70,1 75,0 82,4 43,0 57,0 67,1 < 0,0001 0,0008 0,0007 La Lettre du Pneumologue HTP postembolique chronique : résultats d’un registre (4) Résultats (2) 11 ●Traitements spécifiques de l’HTAP ➜ 28 % (patients opérables)/54 % (inopérables) ●Endartérectomie pulmonaire réalisée chez 386 patients ➜ Complications péri-opératoires : 49 % ; HTP persistante : 17 % ➜ Faible mortalité péri-opératoire : 4,7 % ; mortalité à 1 an : 7 % ➜ Dépend de l’expérience du centre D’après Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011;124:1973-81

12 HTAP ●Un antécédent d’EP aiguë est retrouvé chez plus de 70 % des patients ayant une HTP-postembolique chronique ●Des comorbidités sont fréquemment retrouvées, notamment chez les patients inopérables ●56 % des patients avec une HTP-postembolique chronique peuvent bénéficier d’une chirurgie curatrice (endartérectomie pulmonaire) ➜ Mortalité péri-opératoire faible et dépendante de l’expérience du centre chirurgical ●Les traitements spécifiques de l’HTAP sont fréquemment prescrits, y compris chez les patients opérables La Lettre du Pneumologue HTP postembolique chronique : résultats d’un registre (5) Conclusion 12 D’après Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011;124:1973-81

13 HTAP ●L’HTAP est une complication sévère de la sclérodermie à l’origine d’une importante morbimortalité 1, 2 ➜ Diagnostic retardé à un stade évolué 3 ➜ Traitements spécifiques significativement moins efficaces que dans l’HTAP idiopathique 4 ●Un dépistage échocardiographique annuel est recommandé 4, 5 ➜ Diagnostic à un stade plus précoce 5 ➜ Instauration plus précoce d’un traitement spécifique 6 ●L’impact sur la survie à long terme d’un dépistage de l’HTAP chez des patients sclérodermiques n’est pas connu Impact sur la survie à long terme du dépistage de l’HTAP associée à la sclérodermie (1) Contexte La Lettre du PneumologueD’après Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011;63:3522-30 13 1. Le Pavec J et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;181:1285-93. 2. Steen VD et al. Ann Rheum Dis 2007;66:940-4. 3. Humbert M et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-30. 4. Galiè N et al. Eur Respir J 2009;34:1219-63. 5. Hachulla E et al. Arthritis Rheum 2005;52:3792-800. 6. Galiè N et al. Lancet 2008;371:2093-100.

14 HTAP ●2 registres multicentriques français 1, 2 ●Cas incidents d’HTAP associée à la sclérodermie ●Registre français de l’HTAP 1 ➜ Octobre 2002-juillet 2003 ➜ Prise en charge “courante” : ■Diagnostic d’HTAP après suspicion clinique (dyspnée, IVD, syncope…) ●Registre ItinerAIR Sclérodermie 2 ➜ Septembre 2002-juillet 2003 ➜ Dépistage de l’HTAP ■Échocardiographie : V IT ■Cathétérisme cardiaque droit de confirmation ●Prise en charge thérapeutique laissée à la libre appréciation du clinicien ●Suivi prospectif pendant 8 ans Impact sur la survie à long terme du dépistage de l’HTAP associée à la sclérodermie (2) Méthode La Lettre du PneumologueD’après Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011;63:3522-30 14 1. Humbert M et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-30. 2. Hachulla E et al. Arthritis Rheum 2005;52:3792-800. Autres HTAP (n = 600) Cas de HTAP + sclérodermie prévalents (n = 58) Cas de sclérodermie + HTAP prévalents (n = 29) Cathétérisme cardiaque droit après suspicion d’HTAP (V iT > 3 m/s ou V iT = 2,5-3 avec dyspnée inexpliquée) Revue des dossiers par le comité d’adjudication Cohorte de cas incidents dépistés (n = 16) Origines comparées des 2 cohortes de patients Registre français de l’HTAP 1 674 patients consécutifs (adultes) HTAP + sclérodermie (n = 74) Registre ItinerAIR-Sclérodermie 2 599 patients consécutifs (adultes) Dépistage (échocardiographie) [n = 570] Cohorte de cas incidents diagnostiqués en pratique courante (n = 16)

15 HTAP Caractéristiques Pratique courante (n = 16) Dépistage (n = 16) p Âge (ans)62,7 ± 14,763,9 ± 12,70,80 Femmes (n, %)12 (75)15 (94)0,33 Sclérodermie systémique diffuse (n, %)2 (12)8 (50)0,052 Classe NYHA (n, %) – I/II – III/IV 0 (0)/2 (12) 11 (69)/3 (18,5) 1 (6)/7 (44) 8 (50)/0 (0) 0,036 TM6 (m)249 ± 105317 ± 1270,19 POD (mmHg)10 ± 56 ± 30,02 PAPm (mmHg)49 ± 1134 ± 100,0004 PAPO (mmHg)9 ± 410 ± 30,28 DC (l/mn)3,59 ± 1,15,96 ± 1,5< 0,0001 RAPi (dyn.s.cm -5.m -2 )1 500 ± 602613 ± 400< 0,0001 La Lettre du Pneumologue Impact sur la survie à long terme du dépistage de l’HTAP associée à la sclérodermie (3) Résultats (1) 15 D’après Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011;63:3522-30

16 HTAP ●Traitements conventionnels ➜ Diurétiques et warfarine moins fréquemment utilisés chez les patients dépistés ●Traitements spécifiques ➜ Utilisés seuls ou en association dans la même proportion dans les 2 cohortes ●Délai de prescription d’un traitement spécifique ➜ un peu plus court chez les patients de la cohorte “pratique courante” (p = 0,23) La Lettre du Pneumologue Impact sur la survie à long terme du dépistage de l’HTAP associée à la sclérodermie (4) Résultats (2) 16 Patients “pratique courante” Patients dépistés p = 0,0037 HR = 4,15 (IC 95 : 1,47-11,71) D’après Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011;63:3522-30 1358 100 %81 % (IC 95 : 51-93 %) 73 % (IC 95 : 43-89 %) 64 % (IC 95 : 33-84 %) 31 % (IC 95 : 11-54 %) 25 % (IC 95 : 8-47 %) 17 % (IC 95 : 3-39 %) 75 % (IC 95 : 46-90 %)

17 HTAP ●Le dépistage échocardiographique de l’HTAP au cours de la sclérodermie ➜ Permet le diagnostic et la prise en charge précoces d’HTAP moins sévères ➜ Améliore la survie à long terme La Lettre du Pneumologue Impact sur la survie à long terme du dépistage de l’HTAP associée à la sclérodermie (5) Conclusion 17 D’après Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011;63:3522-30

18 HTAP ●La classe fonctionnelle NYHA permet d’évaluer le retentissement symptomatique de l’HTAP 1 ➜ 4 classes ➜ Facteur pronostique très important 1, 2, 3 ■Lors du diagnostic ■Malgré une importante variation interobservateur ●L’impact pronostique de la modification de la classe fonctionnelle NYHA au cours du suivi est moins bien documenté ➜ Évaluer si les patients en classe fonctionnelle NYHA III qui passent en classe I/II ont une meilleure survie à 2 ans que ceux restant en classe III Impact de l’amélioration de la classe fonctionnelle NYHA sur la survie (1) Contexte La Lettre du PneumologueD’après Barst R et al. ERS 2011. Eur Respir J 2011;38(Suppl.55):abstract 2384 18 1. Galiè N et al. Eur Respir J 2009;34:1219-63. 2. D’Alonzo et al. Ann Intern Med 1991;115:343-9. 3. Humbert M et al. Eur RespirJ 2010;36:549-55.

19 HTAP ●Patients HTAP inclus dans le registre nord-américain REVEAL 1 ➜ ≥ 18 ans ➜ En classe NYHA III à l’inclusion dans le registre ➜ Ayant eu au moins 1 réévaluation dans l’année suivant l’inclusion ●Lors de la 1 re réévaluation après l’inclusion : ➜ Délai : 4 ± 3 mois (médiane : 3 mois [0-12]) ➜ Si classe NYHA I/II : améliorés ➜ Si classe NYHA IIII : inchangés ➜ Si classe NYHA IV : aggravés Impact de l’amélioration de la classe fonctionnelle NYHA sur la survie (2) Méthode La Lettre du Pneumologue 19 1. Benza RL et al. Circulation 2010;122:164-72. Classe NYHA III à l’inclusion n = 1 596 Classe NYHA III + réévaluation à 1 an n = 1 082 Analyse de cohorte Patients en classe NYHA III, ayant eu une réévaluation à 1 an, âgés de 18 ans à l’inclusion n = 1 062 Données du 30 août 2010 n = 3 518 Non-appartenance à la classe NYHA III n = 1 922 Pas de réévaluation à 1 an n = 514 Âge < 18 ans à l’inclusion n = 20 D’après Barst R et al. ERS 2011. Eur Respir J 2011;38(Suppl.55):abstract 2384 Critères d’exclusion

20 HTAP Variables à l’inclusion dans le registre Améliorés III  I/II (n = 277) Inchangés III (n = 705) Aggravés III  IV (n = 80) p améliorés vs inchangés Âge (ans)51 ± 1555 ± 1556 ± 14< 0,001 Sexe féminin (%)81 840,90 Cas incidents (≤ 3 mois) [%, n]34 (95)27 (190)28 (22)0,022 Sous-groupe HTAP (groupe 1 OMS) idiopathique (%, n)46 (128)49 (345)50 (40) 0,27 POD (mmHg)9 ± 59 ± 610 ± 50,59 PAPm (mmHg)51 ± 1449 ± 1250 ± 120,095 PAPO (mmHg)10 ± 4 11 ± 40,79 IC (l/mn/m 2 )2,4 ± 0,92,4 ± 0,82,3 ± 0,30,33 RAPi (U Wood/m 2 )21 ± 1119 ± 1018 ± 80,025 La Lettre du Pneumologue Impact de l’amélioration de la classe fonctionnelle NYHA sur la survie (3) Résultats 20 D’après Barst R et al. ERS 2011. Eur Respir J 2011;38(Suppl.55):abstract 2384

21 HTAP Cohorte totale des patients en NYHA III La Lettre du Pneumologue Impact de l’amélioration de la classe fonctionnelle NYHA sur la survie (4) Résultats : courbes de survie des patients en classe NYHA III à l’inclusion (1) 21 Patients à risque (n) Améliorés277273267253243230222206199 Inchangés705667628584550526505478440 Aggravés806147423530262420 Améliorés III  I/II (n = 277) Inchangés III (n = 705) Aggravés III  IV (n = 80) LogRank, p < 0,001 88 ± 2 % 76 ± 2 % 34 ± 6 % D’après Barst R et al. ERS 2011. Eur Respir J 2011;38(Suppl.55):abstract 2384

22 HTAP Cas incidents : diagnostic d’HTAP ≤ 3 mois La Lettre du Pneumologue Impact de l’amélioration de la classe fonctionnelle NYHA sur la survie (5) Résultats : courbes de survie des patients en classe NYHA III à l’inclusion (2) 22 Patients à risque (n) Améliorés959389817465594745 Inchangés1901781661421241141048974 Aggravés22181515121211109 Améliorés III  I/II (n = 95) Inchangés III (n = 190) Aggravés III  IV (n = 22) 86 ± 4 % 78 ± 4 % 65 ± 11 % LogRank, Améliorés vs inchangés, p = 0,043 Inchangés vs aggravés, p = 0,081 Améliorés vs aggravés, p = 0,002 D’après Barst R et al. ERS 2011. Eur Respir J 2011;38(Suppl.55):abstract 2384

23 HTAP Cas prévalents : diagnostic d’HTAP > 3 mois La Lettre du Pneumologue Impact de l’amélioration de la classe fonctionnelle NYHA sur la survie (6) Résultats : courbes de survie des patients en classe NYHA III à l’inclusion (3) 23 Patients à risque (n) Améliorés182180178172169165163159154 Inchangés515489462442426412401389366 Aggravés584332272318151411 Améliorés III  I/II (n = 182) Inchangés III (n = 515) Aggravés III  IV (n = 58) 89 ± 2 % 75 ± 2 % 23 ± 6 % D’après Barst R et al. ERS 2011. Eur Respir J 2011;38(Suppl.55):abstract 2384 LogRank, p < 0,001

24 HTAP ●Les patients avec HTAP dont l’état s’améliore, leur permettant de passer de la classe fonctionnelle III de la NYHA à la classe I/II, ont une survie à 2 ans significativement meilleure que ceux restant en classe III ➜ Pas de différence cas incidents/cas prévalents ●Les changements de classe fonctionnelle sont associés à une modification significative de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes ➜ III  I/II : + 28 ± 6 m (p < 0,001) ➜ III  IV : – 39 ± 14 m (p = 0,008) ●Ces données suggèrent que la classe fonctionnelle I/II de la NYHA est un objectif thérapeutique important à atteindre Impact de l’amélioration de la classe fonctionnelle NYHA sur la survie (7) Conclusion La Lettre du Pneumologue 24 D’après Barst R et al. ERS 2011. Eur Respir J 2011;38(Suppl.55):abstract 2384

25 HTAP ●Au cours de la drépanocytose, la prévalence de l’HTP confirmée par cathétérisme cardiaque droit est faible et la moitié est d’origine postcapillaire ●Malgré une présentation clinique similaire, les patients avec une HTP postembolique chronique opérables et non opérables ont des comorbidités différentes ●Le dépistage de l’HTAP au cours de la sclérodermie améliore la survie ●La classe fonctionnelle I/II de la NYHA est une cible thérapeutique à atteindre au cours de l’HTAP En résumé, pour la pratique La Lettre du Pneumologue 25


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