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UTILISATION DE DIALYSE POUR OPTIMISER LA CLAIRANCE DU DABIGATRAN : UNE SÉRIE DE CAS Amélie Bernier-Jean, Marc Ghannoum, Darren Roberts, Josée Bouchard.

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1 UTILISATION DE DIALYSE POUR OPTIMISER LA CLAIRANCE DU DABIGATRAN : UNE SÉRIE DE CAS Amélie Bernier-Jean, Marc Ghannoum, Darren Roberts, Josée Bouchard Université de Montréal et University of Queensland, Australie

2 Le dabigatran… Inhibiteur direct de la thrombine Indications approuvées: Prévention des complications emboliques de la fibrillation auriculaire non valvulaire Thromboprophylaxie post prothèse totale de la hanche ou du genou

3 Pharmacocinétique Dabigatran etexilate (pro-drug) rapidement converti en dabigatran au niveau hépatique Effet maximal en 2 à 3h Demi-vie de 12 à 14h chez les volontaires adultes avec fonction rénale normale Volume de distribution de 50-70L (varie grandement selon les études) Élimination majoritairement rénale de la molécule non transformée (>80%)

4 Dabigatran en insuffisance rénale Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clinical pharmacokinetics 2010;49(4):259–268.

5 Prise en charge des complications hémorragiques Arrêt de l’agent Charbon activé si l’ingestion < 2h Les concentrés de complexes de prothrombine inactivée (beriplex) ne permettent pas de renverser les anomalies de la coagulation chez les volontaires sains. Études animales en cours sur l’utilité des concentrés de complexes de prothrombine activée (FEIBA) et du facteur VIIa recombinant. Un anticorps humanisé spécifique au dabigatran (aDabi- Fab) est présentement en développement.

6 En attendant l’antidote… Dans ce contexte, l’HDI et la TRRC ont été proposées afin d’accélérer la clairance du dabigatran, car il possède… Un faible poids moléculaire (628 Da) Une faible liaison protéique (35%)

7 Étude pharmacocinétique chez volontaires en IRT Liesenfeld K-H, Staab A, Härtter S, Formella S, Clemens A, Lehr T. Pharmacometric characterization of dabigatran hemodialysis. Clinical pharmacokinetics 2013;52(6):453–462.

8 Khadzhynov et al. Khadzhynov D, Wagner F, Formella S, et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-centre study in patients with end-stage renal disease. Thrombosis and haemostasis [Internet] 2013;109(4):596–605.

9 PatientIRA IRC (TFG) C max (ng/mL) Modalité% diminution T 1/2 (h)ClairanceRebond Chang, MNN312HD41% en 2h 4.1 per HD vs 24.9 post HD & -48% Chen, MO-1100HD98% en 4h0.8 per HD mL/min 456% Esnault, FN39123HD78% en 2h 4.6 pré HD vs 0.9 per HD & - - Lillo-Le Louet, MO CVVHDF 61% en 6h, 100% en 85h 8.0 per CVVHHDF- - Lowe, MO40470HD 47% en 4h, 37% en 4h - Singh, MO81875HD56% en 3h - 41% 86 MO68318HD64% en 4h - 280%* 65 MO-1200 HD, CVVHDF 65% HD en 2h 81% CVVHDF en 30h 1.3 per HD vs 12.6 per CVVHDF - 49% après HD 81 FO60269HD77% en 4h 1.9 per HD vs 12.3 post HD - 87% 77 FO?149HD52% en 5h 4.7 per HD vs 26.6 post HD - aucun Verma, MN4060 CVVH, HD 70% en 18h (CVVH) 14% en 4h (HD) 14 pré ECTR vs 2.3 h per ECTR ** - - Warkentin, MN3695HD64% en 6h 14.1 pré HD vs 4.3h per HD & -7% Rapports de cas

10 Chen et al. Chen BC, Sheth NR, Dadzie KA, et al. Hemodialysis for the treatment of pulmonary hemorrhage from dabigatran overdose. Am J Kidney Dis 2013;62(3):591–594.

11 Méthode Prélèvements sanguins pré-filtre, post-filtre et dialysat Différentes méthodes de dosage du dabigatran utilisées Limite de détection de 0.25ng/ml et limites de quantification de de 1 à 4.7ng/ml Les demi-vies d’élimination ont été calculées par régression non-linaire contrainte à une décroissance monoexponentielle avec une concentration plateau de zéro. La clairance extracorporelle a été calculée à partir des dosages dans le dialysat ou par extraction en utilisant les formules standards: CL ECTR = (C D x Q D ) / C P CL ECTR = Q P x ((C A - C V ) / C A ) Où Q P = Q B x (1-Hématocrite)

12 Résultats – Caractéristiques de base Patient 1Patient 2Patient 3Patient 4Patient 5Patient 6 Âge SexeMMFMMM Poids(kg) Dose et durée de la thérapie 150mg bid x 1mois 110mg bid x 12 mois 150mg bid x 4 mois 150mg bid X plusieurs mois 110mg bid X 8 semaines 110mg big X 3 mois DFG de base (ml/min/1.73 m 2 ) 8147 <15 (IRT) normal au congé 1973 IRANon (IRT ss IHD) Oui (Cr 526 µmol/L) Légère (Cr 295 µmol/L) Oui Indication dialyse Hémorragie intracérébrale Pour éligibilité greffe rénale Saignement ORL post- intubation Hémorragie intracérébrale Pré SOP pour ischémie intestinale

13 Paramètres de dialyse Patient 1Patient 2Patient 3Patient 4Patient 5Patient 6 T admission à dialyse (h) T dernière dose à dialyse 6.2> ModalitéIHD CVVHDFCVVHDIHD Durée (h) Appareil et filtre Gambro Revaclear MAX (1.8 m 2 ) / Exeltra plus (2.1 m 2 ) Evodial (1.6 m 2 ) Fresenius FX100 (2.2 m 2 ) Gambro Prismaflex ST150 Gambro Prismaflex, filter unknown Gambro Revaclear MAX (1.8 m 2 ) Débit sanguin (mL/min) Débit dialysat (mL/min) ml/kg/h x 60h, puis 35ml/kg/h x 24h, puis 25ml/kg/h x 48h 17ml/kg/h (dialysat) et 17ml/kg/h (hémofiltration et dilution post-filtre) 750 Anticoagulatio n Aucune Héparine non fractionnée InconnueAucune

14 Tests de coagulation Patient 1Patient 2Patient 3Patient 4Patient 5Patient 6 Pre- HD Post- HD Pre- HD Post- HD Pre- HD Post- HD Pre- HD Post- HD Pre- HD Post- HD Pre- HD Post- HD INR aPTT (sec) > TT (sec) N/A > >999196>180N/A >

15 r s = 0.942; p<0.001 Cas #1 et 2: dabigatran et PTT

16 Concentrations sériques de dabigatran Patient 1Patient 2Patient 3Patient 4Patient 5Patient 6 Pre- HD Post- HD Pre- HD Post- HD Pre- HD Post- HD Pre- HD Post- HD Pre- HD Post- HD Pre- HD Post- HD Dabigatran sérique (ng/ml) Niveau sérique moyen 2h post dose chez patients sous 150mg BID dans RE-LY = 175ng/ml

17 Patient 1Patient 2Patient 3Patient 4Patient 5Patient 6 ModalitéIHD CVVHDFCVVHDIHD ½-vie per dialyse (h) 3.1 (95% CI ) 4.9 (95% CI ) 2.0 (95% CI ) 27.5 (95% CI ) 13.7 (95% CI ) 3.8 (95% CI ) Clairance de la dialyse (ml/min) Calculs impossibles Données insuffisantes Calculs impossibles Survie au congé OuiNonOui Issues pharmacocinétiques

18 Discussion Chez tous les patients, les niveaux sériques de dabigatran diminuèrent de façon importante pendant la dialyse et les demi-vies calculées furent considérablement raccourcies. La demi-vie d’élimination en HDI était de 3 à 13 fois plus courte qu’en TRRC. L’HDI semble donc être la modalité à privilégier pour l’élimination du dabigatran. Une dialyse prolongée était plus efficace à éliminer le dabigatran qu’une session de 4 heures.

19 Volume de distribution Bien que l’on rapporte un Vd de 50 à 70L pour le dabigatran, plusieurs données suggèrent des valeurs plus grandes de l’ordre de 531L, >2000L et même 5000L chez les patients en IRT. Les effets rebonds importants observés dans plusieurs études dépassent largement l’augmentation de 15% rapportée dans les études pharmacocinétiques. Nous avons pu calculer un rebond de 37% chez un patient

20 Clairance Notre étude est la première à quantifier la quantité de dabigatran éliminé directement dans le dialysat et nous avons observé des quantités excédant 3000mg à ce niveau. Dans le seul rapport de cas ayant mesuré directement la clairance, l’on notait qu’elle diminuait de façon progressive pendant l’HDI et l’on suggérait que ceci pourrait être le reflet d’une saturation du filtre. Nos données ont démontré une clairance constante pendant l’HDI chez deux patients.

21 Limites Les faibles concentrations de dabigatran dans le dialysat ont empêché le calcul de la clairance chez deux patients et ce malgré des tests de détection très sensibles. Ceci peut être attribué au haut débit d’effluent et aux faibles concentrations plasmatiques. La relation entre les concentrations de dabigatran et les épisodes de saignement est encore mal décrite et la concentration cible reste inconnue.

22 Conclusion La dialyse permet de retirer des quantités importantes de dabigatran et ce même chez le patient avec une fonction rénale normale. L’HDI est la modalité la plus efficace. Une session de 4h est insuffisante pour normaliser les taux de dabigatran. Une thérapie séquentielle comprenant une période d’HDI initiale suivie d’une période de TRRC ou HDI prolongée semblent permettre d’éviter l’effet rebond. Les risques inhérents à la dialyse et à l’installation d’un cathéter chez un patient anticoagulé doivent toujours être pris en compte dans la décision de procéder à la dialyse.

23 MERCI

24 Références Chang DN, Dager WE, Chin AI. Removal of dabigatran by hemodialysis. Am J Kidney Dis 2013;61(3):487–489. Chen BC, Sheth NR, Dadzie KA, et al. Hemodialysis for the treatment of pulmonary hemorrhage from dabigatran overdose. Am J Kidney Dis 2013;62(3):591–594. Esnault P, Gaillard PE, Cotte J, Cungi PJ, Beaume J, Prunet B. Haemodialysis before emergency surgery in a patient treated with dabigatran. British journal of anaesthesia [Internet] 2013;111(5):776–777. Khadzhynov D, Wagner F, Formella S, et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-centre study in patients with end-stage renal disease. Thrombosis and haemostasis [Internet] 2013;109(4):596–605. Liesenfeld KH, Lehr T, Dansirikul C, et al. Population pharmacokinetic analysis of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with non-valvular atrial fibrillation from the RE-LY trial. J Thromb Haemost 2011;9(11):2168–2175. Lillo-Le Louët A, Wolf M, Soufir L, et al. Life-threatening bleeding in four patients with an unusual excessive response to dabigatran: Implications for emergency surgery and resuscitation. Thrombosis and haemostasis 2012;108(3):583–585. Lowe MP, Collins J, Yehia M, Eaddy N. Reversal of dabigatran with haemodialysis in a patient requiring decompression for cord compression from an epidural abscess. Nephrology (Carlton) 2013;18(8):580–582. Singh T, Maw TT, Henry BL, et al. Extracorporeal therapy for dabigatran removal in the treatment of acute bleeding: a single center experience. Clin J Am Soc Nephrol [Internet] 2013;8(9):1533–1539. Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clinical pharmacokinetics 2010;49(4):259–268. Verma A, Chhibber V, Emhoff T, Klinger D. Promise and challenges of anticoagulation with dabigatran. Clinical Kidney Journal 2012;5(4):336–338. Wanek MR, Horn ET, Elapavaluru S, Baroody SC, Sokos G. Safe use of hemodialysis for dabigatran removal before cardiac surgery. Ann Pharmacother 2012;46(9):e21–e21. Warkentin TE, Margetts P, Connolly SJ, Lamy A, Ricci C, Eikelboom JW. Recombinant factor VIIa (rFVIIa) and hemodialysis to manage massive dabigatran-associated postcardiac surgery bleeding. Blood 2012;119(9):2172–2174.

25 Cas #1 IDH 56 ans RCCéphalée, confusion et dysarthrie ATCDFA, AVC récent, HTA, DLD DFG de base81ml/min/1,73m 2 Dose150mg BID depuis un mois, dernière dose 30min pré admission DiagnosticHémorragie intraparenchymateuse temporale gauche TraitementConcentrés de complexes de prothrombine et HDI ÉvolutionRetour à domicile avec anomie légère

26 Cas #2 IDH 72 ans RCChute ATCDFA, DLD, HTP, CHF, fibrose pulmonaire idiopathique, anémie hémolytique TFG de base47ml/min/1,73m 2 Dose110mg BID depuis 1 an, dernière dose le matin de la chute DiagnosticHSD droit avec une hémorragie temporale droite et fracture du crâne. Shift de la ligne médiane TraitementTransfert en centre tertiaire 5h post admission, HDI pour 11.8h. ÉvolutionDétérioration de l’état neurologique per-dialyse et progression du saignement au CT-scan cérébral. Arrêts des soins après deux jours.

27 Cas #3 IDF 55 ans RCÉvaluation de routine pour admissibilité à la greffe rénale ATCDFA, IRT secondaire néphropathie IgA sous HDI depuis 5 ans, RVA TFG de baseIRT ss HDI Dose150mg BID depuis 4 mois DiagnosticDabigatran prescrit malgré les contre-indications Aucune histoire de saignements TraitementHDI élective standard ÉvolutionFavorable, aucune complication

28 Cas #4 IDH 68 ans RCAltération de l’état de conscience ATCDFA, DB2, HTA, MPOC DFG de baseInconnu, mais normal au congé Dose150mg BID depuis plusieurs mois, dernière dose la veille DiagnosticIET traumatique compliquée de saignements, MOF sur pneumonie acquise en communauté, IRA TraitementAcide tranexamique et deux unité PFC, mais saignement persiste. Transfert en centre tertiaire et CVVHDF débutée. ÉvolutionLa CVVHDF fut cessée après 132h et le patient récupéra complètement

29 Cas #5 IDH 87 ans RCtrauma cérébral sur chute ATCDFA, CHF, HTA, DB2, SAHS, IRC TFG de base21ml/min Dose110mg BID depuis 8 semaines DiagnosticHémorragie sous-arachnoïdienne bilatérale extensive TraitementConcentrés de complexes de prothrombine, acide tranexamique et CVVHD (re: hypotension) ÉvolutionRécuparation quasi-complète et retour à domicile.

30 Cas #6 IDH 89 ans RCdouleur abdominale ATCDFA, HTA, DLD TFG de base73ml/min/1.73m2 Dose110mg BID depuis 3 mois, dernière dose 2h plus tôt DiagnosticIschémie mésentérique et IRA TraitementVitamine K, 4 unités PFC et 2 fioles de concentrés de complexes de prothrombine. HDI pour élimination dabigatran et IRA oligo-anurique. Évolution17.5h d’HDI sans complication Chirurgie abdominale sans complication Congé après 20 jours d’hospitalisation avec TFG de 47ml/min

31 Khadzhynov et al. Khadzhynov D, Wagner F, Formella S, et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-centre study in patients with end-stage renal disease. Thrombosis and haemostasis [Internet] 2013;109(4):596–605.

32 Lisenfeld et al.

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35 Cas HSCM #2 – dabigatran et TT r s =0.929; p<0.001r s =0.86; p=0.01


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