ANTIBIOTHERAPIE ET RESIDUS Pr L. EL BAHRI.

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1 ANTIBIOTHERAPIE ET RESIDUS Pr L. EL BAHRI

2 Développement des industries agro-alimentaires
Productions animales de masse (poulets de chair, poissons d’élevage….): utilisation très importante de médicaments vétérinaires: antibiotiques, antibactériens synthèse, antiparasitaires internes et externes Développement de la vente des denrées animales dans grandes surfaces (anonyme) par rapport au commerce de proximité. Développement des industries agro-alimentaires Internationalisation du commerce des denrées: volailles Brésil, crevettes Asie Sud-Est, miel Europe de l’Est Journée Afrimed Sousse ,12 Mai 2007

3 Exigences de + en + grande consommateurs
en matière de qualité des aliments Accroissement de la sensibilité des méthodes d’analyse et système d’alerte rapide Médiatisation des scandales concernant les résidus (poulet aux antibiotiques, crevettes au chloramphénicol)  Résidus de médicaments vétérinaires: problème majeur de santé publique à l’échelle mondiale Journée Afrimed Sousse ,12 Mai 2007

4 Thailande: Volailles & Aquaculture Brésil : Volailles
Equateur: Aquaculture Chine: Volailles & Aquaculture Taiwan: Aquaculture Inde: Oeufs & Aquaculture Malaisie: Aquaculture Portugal : Volailles Journée Afrimed Sousse ,12 Mai 2007

5 PLAN DEFINITIONS I - EVALUATION DE LA TOXICITE DES RESIDUS II - RISQUES DES RESIDUS D’ANTIBIOTIQUES III - PERTURBATION DES INDUSTRIES LAITIERES ET FROMAGERES IV - DISPOSITIONS VISANT A ASSURER LA PROTECTION DU CONSOMMATEUR CONCLUSION Journée Afrimed Sousse ,12 Mai 2007

6 DEFINITIONS Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

7 ANTIBIOTIQUE Définition large
Toute substance naturelle, semi-synthèse ou synthèse administrée par voie générale, douée d’une activité anti-bactérienne et antiparasitaire Antibiotiques et antibactériens de synthèse: sulfamides, fluoroquinolones, nitroimidazoles. Antibiotiques antiparasitaires: ionophores, avermectines Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

8 RESIDU Règlement 2377/90 C.E.E. Toutes les substances pharmacologiquement actives, qu’il s’agisse de principes actifs, d’excipients ou de produits de dégradation, ainsi que leurs métabolites restant dans des denrées alimentaires obtenues à partir d’animaux auxquels le médicament vétérinaire en question a été administré Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007 Journée Mondiale Vétérinaire, Tunis, 28 Avril 2007

9 I - EVALUATION DE LA TOXICITE DES RESIDUS
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10 Notions importantes 1. Toute administration de médicament vétérinaire ne laisse pas forcément des résidus. 2. Tous les résidus ne sont pas des résidus dangereux pour consommateur. Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

11 (Annexe II, Réglement UE)
Substances pharmacologiquement actives utilisées en médecine vétérinaire: Pas de L.M.R.s Acide ascorbique Acétylcystéine Propylène glycol (Annexe II, Réglement UE) Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

12 Toxicité résidus médicaments vétérinaires concentration nature
biodisponibilité Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

13 1.1. Toxicité des résidus dépend de leur concentration
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14 « C’est la dose qui fait le poison »
Paracelse ( ) « C’est la dose qui fait le poison » LIMITE MAXIMALE DE RESIDU (L.M.R.) C.E.E. (1990) la teneur maximale en résidus, résultant de l’utilisation d’un médicament vétérinaire, exprimée en p.p.b. sur la base du poids frais, que la Communauté peut accepter comme légalement autorisé ou qui est reconnue comme acceptable dans des denrées alimentaires. Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

15 [C] résidus faibles: p.p.b. (partie par milliard)
mg résidu /tonne denrée alimentaire Comité Experts FAO/OMS, F.D.A. : Fixation L.M.R.s pour 200 principes actifs Tissus (muscle, foie, rein, graisse) pour chaque espèce (bovins, ovins, volailles, poissons….) Productions (lait, oeuf, miel). L.M.Rs revues à la baisse Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

16 Cefquinome: L.M.R. Bovins Reins : 200 ppb - Foie : 100 ppb
Exemple: Cefquinome: L.M.R. Bovins Reins : 200 ppb - Foie : 100 ppb - Muscle : 50 ppb Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

17 substances reglementees
[C] résidus < L.M.R.s substances reglementees Vétérinaire: - Ordonnance : temps d’attente sur - Eleveurs : respect temps d’attente [C] résidus > L.M.R.s  lactamines, doxycycline, fluoroquinolones, sulfamides: œufs Florfénicol, tulathromycine, ivermectine: lait  interdiction utilisation Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

18  interdiction utilisation
3. Pas de L.M.Rs. Impossibilité fixer L.M.R.s. Résidus: risques santé consommateur. Chloramphénicol, Nitrofurannes, Nitro-imidazoles, (Annexe IV)  interdiction utilisation Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

19 1.2. Toxicité des résidus dépend de leur nature
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20 Métabolites: toxicité > molécule mère
acide pénicilloïque : allergène Excipients : Action pharmacologique à la dose administrée (D.M.S.O.) - Produits de dégradation: impuretés - Persistance Stabilité résidus Résidus pénicilloyl: persistance > 10 jours viande. Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

21 1.3. Toxicité des résidus dépend de leur biodisponibilité
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22 Forme faiblement fixée Forme fortement fixée aux macromolécules
Résidus : Forme libre Forme faiblement fixée Forme fortement fixée aux macromolécules Biodisponibilité varie selon formes résidus. Résidus biodisponibles: Résorbés dans T.D. consommateur  Potentialités toxiques. Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

23 II - RISQUES DES RESIDUS D’ANTIBIOTIQUES
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24 Résidus antibiotiques : [C] faibles
Pas de risques toxiques aigus, directs (sauf réactions allergiques) Effets nocifs à long terme : Ingestion régulière, faibles quantités de résidus de la même substance Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

25 Risques Résidus Antibiotiques RÉACTIONS ALLERGIQUES
RISQUES BACTÉRIOLOGIQUES TOXICITÉ HÉMATOLOGIQUE TOXICITÉ CARDIAQUE RISQUES MUTAGÈNE ET CANCÉROGÈNE Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

26 2.1. reactions allergiques
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27 Pénicillines, Céphalosporines (allergie croisée) Sulfamides ++
Résidus Pénicillines, Céphalosporines (allergie croisée) Sulfamides ++ Tétracyclines, Streptomycine, Macrolides + Contamination lait +++ Administration voie galactophore : traitement mammites en lactation Administration voie parentérale (formes retard) Administration voie intra-utérine Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

28 Respiratoires (dyspnée asthmatiforme) Accidents graves, mortels
Réactions bénignes Cutanées (urticaire) Respiratoires (dyspnée asthmatiforme) Accidents graves, mortels Choc anaphylactique, collapsus cardio- vasculaire, O.A.P. Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007 Journée Mondiale Vétérinaire, Tunis, 28 Avril 2007

29 Résidus antibiotiques: effet sensibilisant ou déclenchant ?
Données immunologiques, épidémiologiques, cliniques:  Action déclenchante Résidu (haptène) voie digestive . Réponse immunologique voie orale: + difficile que par autres voies (cutanée, inhalation). Dose déclenchante << dose sensibilisante - Pénicillines: p.p.b. - Variable selon les individus Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

30 Forme allergisante pénicillines :
Résidus antibiotiques : réaction allergique chez personne déjà sensibilisée par traitement antérieur (pénicillines, sulfamides). Forme allergisante pénicillines : complexes macromoléculaires pénicilloylées Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

31 2.2. risques bacteriologiques
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32 2.2.1. effets microbiologiques sur la flore intestinale humaine
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33 Flore intestinale Homme: 90 % Anaérobies strictes
8 groupes prédominants: Bactéroïdes spp., Bifidobactérium spp., Eubactérium spp, Clostridium spp, DEVENIR RÉSIDUS ANTIBIOTIQUES T.D. HOMME Dilution (facteur 10-20) dans intestin grêle Reconcentration (facteur 3) dans colon, rectum pour antibiotiques non résorbés par voie orale (aminosides, polymyxine). Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

34 Effet potentiel sur la flore humaine :
[C] résidus antibiotiques microbiologiquement actifs : 1/5 - 1/20 C.M.I. germes les + sensibles flore intestinale : Diminution aptitude certaines bactéries à se multiplier dans intestin: - Moindre vitesse de croissance, - Moindre affinité pour substrat nutritionnel - Moindre adhésion Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

35 Atteinte de certaines populations bactériennes
Affaiblissement effet barrière vis à vis germes pathogènes ou saprophytes. Modification dégradation molécules (digoxine) par microflore à cycle entéro-hépatique.  Résidus antibiotiques microbiologiquement actifs: changement écologique flore intestinale homme: Pas d’incidence grave sur santé de l’homme Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

36 2.2.2. Induction de résistances bactériennes
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37 (Volontaires, souris axéniques à flore humaine)
1. risque nul [C] résidus antibiotiques microbiologiquement actifs T.D. homme < C.M.I. souches sensibles flore intestinale. (Volontaires, souris axéniques à flore humaine) 2 . selection souches bactériennes résistantes intestin consommateur [C] résidus > C.M.I. souches sensibles (alimentation carnée +++) . Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

38 2.2.3. Transmission de bactéries résistantes des animaux d’elevage a l’homme
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39 - Mise sur le marché enrofloxacine (aviculture) 1998 (0.M.S.)
1990 : - Pas de souches de Campylobacter aviaire et humaine résistantes fluoroquinolones - Mise sur le marché enrofloxacine (aviculture) 1998 (0.M.S.)  souches humaines C.jejuni (47%  88 %), résistantes ciprofloxacine, métabolite enrofloxacine chez volailles.  Transfert bactéries résistantes volailles  homme. Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

40 2.3. TOXICITE HEMATOLOGIQUE
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41 Métabolite : dérivé nitrosé (réduction -NO2) Très réactif
1. Chloramphénicol Métabolite : dérivé nitrosé (réduction -NO2) Très réactif Homme : Aplasie médullaire sévère suite traitement prolongé par faibles doses chloramphénicol (collyre, pommade ophtalmique, aérosol): atteinte cellules souches des 3 lignées sanguines Doses résiduelles : toxicité hématologique Résidus chloramphénicol : Risque consommateur Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007 Journée Mondiale Vétérinaire, Tunis, 28 Avril 2007

42 [C] résiduelles : risque aplasie médullaire
2. Nitrofuranes [C] résiduelles : risque aplasie médullaire Tous ces principes actifs : Pas de L.M.R.  interdiction utilisation Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

43 2.4. TOXICITE CARDIAQUE Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

44 antibiotiques ionophores Lasalocide : coccidiostatique
Résidus lasalocide œufs : complexation Ca++  taux [C] calcium intracellulaire  Troubles cardio-vasculaires (personnes atteintes maladies coronariennes) Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

45 2.5. RISQUES MUTAGENE ET CANCEROGENE
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46  INTERDICTION UTILISATION
1. SULFADIMIDINE : Cancérogène rat  poids thyroïde Hypertrophie, hyperplasie cellules folliculaires thyroïde Dose élevée (600 mg/kg/jour) 2. DAPSONE (D.D.S.): Cancérogène rat ♂, ♀ : Carcinomes cellules C thyroïde rat ♂ : Sarcomes de la rate  INTERDICTION UTILISATION Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

47  interdiction utilisation
3. Nitrofuranes Mutagène - Tests in vitro : AMES, mutation chromosomique - Test in vivo : Micronucleus Cancérogène - rat ♀ : Adénocarcinomes mammaires rat ♂ : Astrocytomes neuronaux  interdiction utilisation Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

48 Dimétridazole, métronidazole, ronidazole Dinde +++: protozoaires.
4. Nitro-imidazoles Dimétridazole, métronidazole, ronidazole Dinde +++: protozoaires. Mutagène (in vitro, in vivo) Cancérigène Incidence tumeurs mammaires souris  interdiction utilisation Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

49 Présence de résidus d’antibiotiques dans les denrées animales peut être nocive pour la santé consommateur mais également perturber les industries agro-alimentaires du fait de l’impact de ces substances sur microorganismes intervenant dans les processus de fermentation. Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

50 III – PERTURBATION DES INDUSTRIES LAITIERES ET FROMAGERES
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51 Résidus: perte industries laitières
10 litres lait animal traité: perturbation fabrication litres lait ++ centaines millions dollars chaque année Résidus antibiotiques: inhibition bactéries lactiques Str.thermophilus, Lactobacillus bulgaricus: [C]: 0.02 µg pénicilline /ml lait Défaut d’acidification Défaut d’arôme Flores indésirables Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

52 3.1 - Perturbation fabrication yaourt impossible ou ralentie
Goût de peptone. Quantité anormale lactosérum en surface. Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

53 Mauvais rendement à la coagulation
3.2 - Perturbation fabrication fromage Mauvais rendement à la coagulation Mauvais égouttage Gonflement précoce Perturbation de la flore d’affinage Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

54 3 .3 - Perturbation fabrication beurre Difficulté de barattage
Perte de matière grasse Perte de flaveur Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

55 IV – DISPOSITIONS VISANT A ASSURER LA PROTECTION DU CONSOMMATEUR
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56 Dispositions réglementaires prévues par le législateur tunisien pour protéger la santé consommateur contre risques résidus : loi pharmacie vétérinaire arreté et décisions ministérielles notes de service dgsv Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

57 4.1. AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
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58 Art. 11 Loi Pharmacie vétérinaire (8 Mars 1978)
« Aucun médicament vétérinaire ou spécialité pharmaceutique vétérinaire fabriqué localement ou importé ne peut être délivré au public s’il n’a reçu au préalable un visa autorisant sa mise sur le marché. L’A.M.M. peut être assortie de conditions adéquates, notamment lorsqu’elle porte sur des produits susceptibles de faire apparaître des résidus dans les denrées alimentaires provenant des animaux traités » Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

59 1 - de leur intérêt et de leur efficacité thérapeutique
Art. 12 « Le visa n’est accordé à ces médicaments ou spécialités que lorsque le fabricant justifie: 1 - de leur intérêt et de leur efficacité thérapeutique 2 - de leur innocuité dans les conditions normales d’emploi 3 - de la détermination du temps d’attente » Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

60 4.2. TEMPS D’ATTENTE Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

61 Art. 12 Loi Pharmacie Vétérinaire
« Délai à observer entre l’administration du médicament à l’animal dans les conditions normales d’emploi et l’utilisation des denrées alimentaires provenant de cet animal garantissant que ces denrées alimentaires ne contiennent pas de résidus pouvant présenter des dangers pour la santé du consommateur». Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

62 4. 3. DISPOSITIONS PARTICULIÈRES À CERTAINES MATIÈRES DESTINÉES
4.3. DISPOSITIONS PARTICULIÈRES À CERTAINES MATIÈRES DESTINÉES AU TRAITEMENT DES MALADIES DES ANIMAUX Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

63 Art. 18 Loi Pharmacie Vétérinaire
«Des dispositions particulières pour l’importation, la détention, la vente ou la cession à titre gratuit peuvent être prévues par arrêté conjoint des Ministres de la Santé Publique et de l’Agriculture pour les produits susceptibles de demeurer à l’état de résidus toxiques ou dangereux dans les denrées alimentaires d’origine animale». Antibiotiques, antibactériens de synthèse voie intramammaire, Anthelminthiques, Antiparasitaires externes. Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

64 4.5. INTERDICTION DE LA VENTE DU CHLORAMPHÉNICOL ET DES NITROFURANES
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65 Décisions Ministre Santé Publique
1 - Chloramphenicol (20 Octobre 1990) 2 - Nitrofuranes (sauf furazolidone) (25 Mai 1995) A.M.M. tunisiennes accordées aux spécialités pharmaceutiques vétérinaires contenant du chloramphénicol, des nitrofurannes (exceptée furazolidone) dans leurs compositions sont retirées.  Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

66 4.6. FIXATION LMRs Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

67 NOTE DE SERVICE DGSV N° 742/200 DU
28 MARS 2006 : LMRs médicaments vétérinaires Produits avicoles (viandes, œufs), Poissons d’élevage (loup, daurade) Gibier sauvage à plumes Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

68 4.7. SUBSTANCES INTERDITES
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69 Note de Service DGSV N° 743/200 du 28 Mars 2006 Art. 7
L’administration aux animaux dont la chair et les produits sont destinés à la consommation humaine des substances pharmacologiques suivantes n’est pas autorisée: Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

70 - Nitrofuranes (furazolidone incluse)
- Chloramphénicol - Nitrofuranes (furazolidone incluse) - Dimétridazole, Métronidazole, Ronidazole - Dapsone Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

71 CONCLUSION Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

72 Résidus médicaments vétérinaires
Préoccupation +++ pour le vétérinaire, garant de la santé humaine Pertes industries laitières et fromagères Entrave exportation denrées animales sur Europe Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

73 Tunisie: liste des pays autorisés à exporter sur U.E.
Tunisie: Plan de surveillance pour la recherche des résidus chez volailles, animaux aquacoles marins et gibier sauvage Tunisie: liste des pays autorisés à exporter sur U.E. Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007

74 Fixation L.M.R.s très basses
U.E. Exigences de + en + croissantes en matière de sécurité alimentaire - Pas de L.M.Rs Fixation L.M.R.s très basses Nécessite achat appareillage sophistiqué, coûteux (GC/MS-MS, LC/MS-MS) Recherche résidus: réalisées, interprétées par des vétérinaires toxicologues !!! Journée Afrimed Sousse, 12 Mai 2007