1 ANALGESIQUES (Update MARS 08).

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1 1 ANALGESIQUES (Update MARS 08)

2 Résumé des modifications importantes – analgésiques (1/2)
Update 2008/03 4 Résumé des modifications importantes – analgésiques (1/2) Paracétamol: Plus amples données sur les hépatotoxicités, y compris à doses thérapeutiques (< 4g/jour). IA également sous anticoagulants oraux et paracétamol AINS: problèmes de sécurité sous piroxicam et nimésulide Fentanyl: la FDA met à nouveau en garde contre les EI graves, parfois mortels, survenus avec les patchs Chondroïtine: une méta-analyse effectuée à l’Université de Berne n’a montré aucune supériorité vs placebo dans le traitement de l’arthrose.

3 Résumé des modifications importantes – analgésiques (2/2)
Update 2008/03 5 Résumé des modifications importantes – analgésiques (2/2) Coxibs et AINS standards: le point sur les connaissances actuelles et positions officielles concernant leur sécurité cardiovasculaire Des voix s’élèvent pour positionner les coxibs dans le traitement des douleurs chez les patients à risque CV sous aspirine faible dose mais il n’y a pas de nouvelles études => prudence et attendre des essais indépendants. La FDA a rejeté la demande d’enregistrement de l’étoricoxib. L’inhibiteur de la COX-2 ne présente pas un avantage gastro-intestinal suffisant susceptible de contrebalancer les risques cardiovasculaires de la classe.

4 Principaux effets indésirables
Update 2008/03 23 Médicaments du palier I - paracétamol Principaux effets indésirables Parmi les médicaments du palier I, le paracétamol est celui qui a le moins d’effets indésirables 1). Profil d’effets indésirables: 1) rares troubles hématologiques, tels que des neutropénies et des thrombopénies. 1) rares éruptions cutanées et autres réactions d’hypersensibilité1) atteintes hépatiques et rénales: le surdosage en paracétamol entraîne une atteinte hépatique sévère et parfois une nécrose tubulaire 1). Une étude américaine prospective et multicentrique conduite dans des centres hospitaliers ( ) a montré que le paracétamol était responsable de 51% des cas d’insuffisance hépato-cellulaire en ) Une hépatotoxicité sévère est également apparue à doses thérapeutiques (< 4g/j).2,3) Premiers symptômes de surdosage: nausée, vomissements, douleurs abdominales, léthargie, transpiration.4) Rev Prescrire 2007; 27 (290; suppl. Interactions): 84 JAMA 2006; 296 (1): 87-93 Rev Med Suisse 2007; 3: Martindale „The complete drug reference“ 35th ed., Pharmaceutical Press 2007

5 Hépatotoxicité Médicaments du palier I - paracétamol Mécanisme:
Update 2008/03 24 Médicaments du palier I - paracétamol Hépatotoxicité Mécanisme: le métabolisme du paracétamol est dose-dépendant.1) A dose thérapeutique, il est surtout gluco- ou sulfo-conjugué. Une fraction minime (5-8%) est oxydée par le CYP450 et transformée en métabolite hépatotoxique. En temps normal, il est conjugué au glutathion pour désintoxication. A dose «supra-thérapeutique», il se produit une saturation des voies de glucuronidation et de sulfation, de telle sorte qu’une fraction beaucoup plus importante est dérivée vers la voie du CYP  production accrue de dérivé toxique. Les réserves de glutathion s’épuisent  hépatotoxicité.1) Rev Med Suisse 2007; 3:

6 Hépatotoxicité Médicaments du palier I - paracétamol
Update 2008/03 25 Médicaments du palier I - paracétamol Hépatotoxicité Facteurs de risque: Jeûne,1) malnutrition1 ,2) Consommation chronique d’alcool 1,2) Consommation régulière de paracétamol 1 ,2) Prise simultanée d’inducteurs du CYP (p. ex. antituberculeux) ou d’inhibiteurs de la glururonyltransférase (p. ex. anti-épileptiques (phénytoïne, phénobarbital))1) Hépatopathies aiguës ou chroniques 1,2) Tabagisme 2) Il faudrait rechercher les facteurs de risque avant toute prescription de paracétamol (monothérapie ou en combinaison). Si un ou plusieurs facteurs de risque apparaissent, le dosage devrait être limité à 2 g/ 24h.1) Plusieurs de ces facteurs de risque sont souvent réunis chez les patients très âgés. 1) Rev Med Suisse 2007; 3: Lancet 2006; 368:

7 Hépatotoxicité Médicaments du palier I - paracétamol
Update 2008/03 26 Médicaments du palier I - paracétamol Hépatotoxicité Les hépatotoxicités surviennent fréquemment lorsque les limites posologiques ne sont pas respectées ou lorsque plusieurs produits qui contiennent du paracétamol sont utilisés simultanément (surtout en présence d’autres facteurs de risque). 1) Une étude a révélé que les patients ne connaissaient pas bien les dosages maximaux et n’étaient pas conscients de la toxicité possible des doses élevées  prudence avec les préparations combinées et toujours sensibiliser les patients aux dosages maximaux. 1) Antidote: n-acétylcystéine: iv (GB) ou oral (USA: initial 140mg/kg comme solution à 5%, puis 17x 70mg/kg toutes les 4h). Le plus efficace lorsqu’il est administré dans les 8h après l’intoxication. 2) Japha 2007; 47 (1): 35-41 Martindale « The complete drug reference » 35 th ed., Pharmaceutical Press 2007

8 Le mythe Novalgine® Médicaments du palier I - métamizole
Novalgine® est un AINS avec effet analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique Selon des données expérimentales, agirait sélectivement sur les COX-2 Indications: "Coliques biliaires. Autres fortes douleurs aiguës ou de longue durée, dans la mesure où les analgésiques simples ou les anti-inflammatoires sont inefficaces ou contre-indiqués. Forte fièvre ne répondant pas aux autres mesures" Pas d'action spécifique, mais souvent "prescrit de manière spécifique". Risque démesuré d'associer Novalgine et chimiothérapie myélosupprimante. Risques hématologiques d'agranulocytoses. (Leucopénie risque de 1:1439) Hedenmalm, Eur J Pharmacol 58, Retiré du marché américain, Angleterre et Suède En raison de son bas prix, très utilisé dans les pays en voie de développement. Parler evt aussi de l’IA avec Sintrom et Marcoumar

9 Nimésulide (Nisulid®, Aulin®)
Update 2008/03 92 Médicaments du palier I – Problèmes de sécurité Nimésulide (Nisulid®, Aulin®) Les atteintes hépatiques sont rares pour tous les AINS. 1,2) Nimésulide: en Finlande et en Espagne le nimésulide a été retiré du marché en 2002 car depuis 1998 il y a eu 109 notifications d’EI, dont 66 étaient une atteinte hépatique qui a entraîné un décès.1,2,3) Il a été retiré du marché en Irlande (6 hépatopathies foudroyantes) et à Singapour en Les autorités italiennes ont publié leurs données de pharmacovigilance: les troubles hépatobiliaires représentent 13,8% de toutes les déclarations sous nimésulide contre 1,4% sous ibuprofène et 2,8% sous diclofénac.3) Après réévaluation en 2007, l’EMEA a décidé (tout comme en 2005) de maintenir le nimésulide sur le marché. Elle confirme cependant le risque hépatique et limite la durée du traitement à 15 jours 3,4) Rev Prescrire 2007; 27 (290; suppl. Interactions): 85 Meyler’s Side Effects of Drugs 14th Ed. 2006 Rev Prescrire 2007; 27 (290); 907 afssaps, communiqué de presse 21/09/2007: « Nimesulide: Conclusions de la réévaluation européenne arznei-telegramm 2007; 38 (12): 117 Rev Prescrire 2008; 28 (291): 27 EMEA; Press Release : „EMEA recommends withdrawal...“

10 Piroxicam (Felden®) Médicaments du palier I – Problèmes de sécurité
Update 2008/03 240 Médicaments du palier I – Problèmes de sécurité Piroxicam (Felden®) Comme le piroxicam occasionne davantage d’EI gastro-intestinaux et de réactions cutanées graves que les autres AINS, il ne devrait plus être prescrit pour le traitement à court terme de douleurs et d’inflammations aiguës. En outre, il ne devrait pas non plus être prescrit en association avec des anti-coagulants oraux ou chez les patients qui ont déjà connus des saignements gastro-intestinaux ou des réactions cutanées avec d’autres médicaments (uniquement comme 2ème choix en cas d’arthrose et d’autres maladies rhumatismales, max. 20mg/j, aussi bref que possible, évent. avec un IPP). 1,2) arznei-telegramm 2007; 38 (7): 72 NHS PostScript-Extra « NSAIDs – What’s new? » 2006; 7 EMEA, Press Release 25/07/07: «EMEA recommends restricted use for piroxicam»

11 EI GI des AINS - en résumé
Update 2008/03 50 Médicaments du palier I - AINS – EI gastro-intestinaux EI GI des AINS - en résumé Tous les AINS exposent à des risques d’EI GI sévères 1) y.c. les inhibiteurs sélectifs 2) ou partiellement sélectifs des COX-2 3) Le risque est généralement dose-dépendant et lié à différents facteurs 3) Les autorités européennes 3), ainsi que la littérature indépendante 4) 5) et d’autres experts 6) ont conclu que les coxibs n’avaient pas de bénéfices tangibles cliniquement significatifs en terme de d’EI digestifs par rapport aux AINS conventionnels. l’ibuprofène est l’AINS conventionnel avec le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux sévères le plus faible 7) British National Formulary 2006 Affssaps « Mise au point sur la sécurité d’emploi des coxibs » 1/7/04 CKS (Clinical Knowledge Summaries) 03/2007: „NSAIDs“ Rev Prescrire 2008; 28 (291): 13 Arznei-telegramm 2005; 36 (1): 15-16 BMJ 2005; 331: NHS PostScript-Extra « NSAIDs – What’s new? » 2006; 7

12 Inhibiteurs sélectifs des COX-2
Ref 2008/03 48 Médicaments du palier I - AINS – EI gastro-intestinaux Inhibiteurs sélectifs des COX-2 L’objectif de l’étude «intention-to treat» était de prouver que chez les patients ayant précédemment souffert de complications hémorragiques d’ulcère induites par les AINS, l’association célécoxib + ésoméprazol prévenait plus efficacement les récidives que le célécoxib seul. 1) Méthode: n= 441 patients hospitalisés à cause de saignements gastro-intestinaux (y.c. critères d’exclusion n=273), durée: 08/02 – 08/04. Après guérison de l’ulcère et test Hp (-), les patients ont reçu pendant 1 an soit du célécoxib (2x200mg) + ésoméprazol (2x20mg) soit célécoxib + placebo. 1) La concentration d’hémoglobine, les valeurs biochimiques, la compliance, l’efficacité et la sécurité ont été déterminées à chaque contrôle.1) critère d’évaluation 1aire: récidive de complications hémorragiques d’ulcère .1) critère d’évaluation 2aire: efficacité du traitement. 1) Résultat: l’association coxib + IPP prévenait mieux une récidive que le coxib seul (0 vs 8,9%). 1) Lancet 2007; 369:

13 Inhibiteurs sélectifs des COX-2
Update 2008/03 49 Médicaments du palier I - AINS – EI gastro-intestinaux Inhibiteurs sélectifs des COX-2 Remarques et limitations: Critères d’exclusion: notamment les patients qui, avant les complications hémorragiques d’ulcère induites par un AINS, prenaient simultanément de l’aspirine à faible dose, des anticoagulants oraux ou des corticostéroïdes 1) Fin de l’étude: immédiatement avant la découverte des EI cardiovasculaires et le retrait du Vioxx° (09/04). 1) L’étude n’était pas conçue pour déterminer la prise en charge des patients présentant un risque cardiovasculaire. 1) L’association d’inhibiteurs de la COX-2 + d’IPP n’a pas été comparée avec l’association d’AINS classiques + d’IPP. 1)  A suivre Lancet 2007; 369:

14 Cardiotoxicité des AINS – en résumé
Ref 2008/03 84 Médicaments du palier I – AINS – Cardiotoxicité Cardiotoxicité des AINS – en résumé Inhibiteur des COX2: il semble qu’il y ait un effet de classe. 1),3) Le risque dépend du patient et semble augmenter avec la dose et la durée du traitement -> Les coxibes sont contre-indiqués chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires.3) CELECOXIB: données plus récentes des essais PreSAP/APC renforcent les inquiétudes sur le risque d’événements CV thrombotiques. Attention particulièrement aux patients à risque et à >200mg/j 2) Les données sur les risques cardiovasculaires des AINS standards sont moins étayées que celles des COX2 1). Il n’y a pas d’étude de grande envergure contrôlée versus placebo 1) DICLOFENAC: à 150mg/j, semble responsable d’un risque coronarien légèrement plus élevé que l’ibuprofène et le naproxène 2) . La faible augmentation du risque relatif de maladie coronarienne pourrait cependant être expliquée par des facteurs confondants et des biais 2) arznei-telegramm 2007; 38 (1): 1-3 EMEA 7 novembre 2006 « Public CHMP...NSAIDs » CKS (Clinical Knowledge Summaries) 03/2007: „NSAIDs“

15 Cardiotoxicité des AINS – en résumé
Update 2008/03 85 Médicaments du palier I – AINS – Cardiotoxicité Cardiotoxicité des AINS – en résumé IBUPROFENE: à haute dose (2400mg/j) pourrait augmenter le risque d’événements thrombotiques mais pas à plus faible dose. De plus, l’association à l’aspirine cardio pourrait diminuer l’effet cardioprotecteur de celle-ci. 1) NAPROXENE: selon les données à disposition, le naproxène aux doses et durée de traitement étudiées (1g au max pendant en moy. 4 sem.) semble avoir le risque cardiovasculaire le plus faible 2). Certains experts, jugent le naproxène comme étant l’AINS le plus sûr au niveau cardiovasculaire et le proposent comme AINS de 1er choix lors de traitement au long cours. 2) AUTRES AINS standards: données concernant les risques thrombotiques très insuffisantes 1) pas de donnée sur les risques dans les sous-groupes de patients en fonction de l’âge, des facteurs de risques CV, de durée ou de la dose du traitement par AINS. 1) Des voix s’élèvent pour positionner les coxibs dans le traitement des patients à risque CV sous aspirine mais il n’y a pas de nouvelles études  prudence, attendre des essais indépendants 3) 2400 mg/jour = dose anti-inflammatoire EMEA 7 novembre 2006 « Public CHMP...NSAIDs » arznei-telegramm 2007; 38 (1): 1-3 Lancet 2007; 370:

16 Etoricoxib et risque cardiovasculaire
Update 2008/03 76 Médicaments du palier I – AINS – Cardiotoxicité Etoricoxib et risque cardiovasculaire Etoricoxib (Arcoxia°), successeur du Vioxx pour Merck. Non commercialisé en CH mais dans certains pays européens D, I, GB. La FDA a rejeté la demande d’enregistrement de l’étoricoxib. L’inhibiteur de la COX-2 ne présente pas un avantage gastro-intestinal suffisant susceptible de contrebalancer les risques cardiovasculaires de la classe.1) Les experts de la FDA sont d’avis qu’un produit doit uniquement être enregistré lorsqu’il présente un bénéfice supplémentaire, et pas lorsqu’il ne se différencie aucunement de produits comparables dans leur efficacité et leurs EI. Une autorité d’enregistrement n’a encore jamais présenté un tel argument pour justifier un refus, bien qu’il soit raisonnable et évident! 2) Peu de publications sur l’étoricoxib: dans une étude cas-contrôle, l’étoricoxib a augmenté le risque d’IM comparé à l’absence de traitement par AINS. 3) MEDAL programm: l’étoricosib vs diclofénac a causé plus d’IC, d’arrêt de traitements à cause d’oedèmes ou d’hypertension. 4) (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term programm). Arznei-telegramm 2007; 38 (5): 48 Arzneimittelbrief 2007; 41: 48 Pharmacist‘s Letter 2006; 22 (221003) Lancet 2006; 368:

17 Fentanyl – TTS (Durogesic®)
Update 2008/03 129 Médicaments du palier II et III - Opioïdes Fentanyl – TTS (Durogesic®) Mesures de prudence lors de l’utilisation de Fentanyl-TTS:1) Uniquement chez les patients tolérant les opioïdes (patients qui prennent quotidiennement, pendant 1 semaine, au moins 60mg de morphine ou un autre opioïde à dose équivalente) et dont les douleurs chroniques ne peuvent pas être contrôlées avec d’autres analgésiques. Les patchs ne sont pas prévus pour être utilisés lors de douleurs soudaines, occasionnelles ou modérées, voire après des opérations. Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Attention aux surdosages provoqués par des IA avec les inhibiteurs du CYP3A4 (macrolides, dérivés azolés, grapefruit, antiarhythmiques, acide valproïque, ...) Expliquer aux patients comment utiliser correctement le médicament: type et fréquence d’application, éviter la chaleur (coussin chauffant, sauna, bains chauds, bains de soleil, etc. attention aussi en cas de fièvre > 40°C.) Reconnaître les signes de surdosage: détresse respiratoire, respiration superficielle, fatigue, sédation, confusion, étourdissement, difficultés d’élocution ou de déplacement Sauf erreur, bubrénorphine = aussi 3A4, mais voie métabolique mineure FDA News ( ): „FDA Issues Second Safety Warning on Fentanyl Skin Patch“

18 Opioïdes – interactions
Ref 2008/03 146 Médicaments du palier II et III - Opioïdes Opioïdes – interactions Addition des EI Interaction avec les autres sédatifs (antiépileptiques, BZD, NL, AD...) : augmentation de la somnolence 1) Interaction du tramadol, de la péthidine et de l’hydromorphone (opioïdes à effet sérotoninergiques) avec les autres médicaments sérotoninergiques: augmentation du risque de syndrome sérotoninergique (IMAO, AD tricycliques ou sérotoninergiques) 1) Tramadol: risque accru d’hypoglycémie avec antidiabétiques et risque convulsivant augmenté avec les médicaments qui diminuent également le seuil épileptogène (substances psychotropes (comme les NL et les AD)), théophylline, divers anti-malariques et cytostatiques, etc.). 1) Méthadone: risque accru de torsades de pointes avec médicaments qui prolongent également l’intervalle QT. 1) Rev Prescrire 2007; 27 (290; suppl. Interactions): 87-88 Rev Prescrire 2005; 25 (259): 46

19 Efficacité antalgique des AINS
Update 2008/03 32 Médicaments du palier I - AINS Efficacité antalgique des AINS NNT pour atteindre un soulagement des douleurs d’au moins 50% pendant 4-6 heures, comparé avec placebo dans des études randomisées, en double aveugle et à dose unique orale chez les patients souffrant de douleurs modérées à sévères Analgésiques et dosage (mg) Nbre de patients en comparaison* NNT Diclofénac 100* 545 1,8 Ibuprofène 400 5456 2,5 Diclofénac 25* 502 2,6 Naproxen 550* 784 2,7 Diclofénac 50 1296 Ibuprofène 200 3248 Paracétamol 500* 561 3,5 Célébrex 200* 805 Paracétamol 1000 2759 3,8 Paracétamol 600/650 + Codéine 60 1123 4,2 Codéine 60 1305 16,7 * Les études avec un petit collectif ne permettent pas d’évaluer l’efficacité analgésique de manière exacte. Pour un NNT de 3 (IC: 2,5-3,5) il faut un collectif d’au moins 1000 patients dans une étude comparative. Bandolier: « The 2007 Oxford league table of analgesic efficacy »

20 1 SGI (Update MARS 08)

21 Update 2008/03 128 Système gastro-intestinal Posologies

22 Efficacité et moment de prise des IPP
Update 2008/03 127 Système gastro-intestinal Efficacité et moment de prise des IPP Les nouvelles pompes sont activées pendant la nuit => il est conseillé de prendre l’IPP minutes 1) avant le repas du matin.2) Pour les symptômes nocturnes, il est préférable de prendre l’IPP minutes 1) avant le repas du soir mais il ne faut pas le donner au coucher.2) Pour des symptômes présents tout au long de la journée, il peut être nécessaire de donner l’IPP 2 fois par jour. Pharmacist’s Letter 2007; 23 (230307) Afssaps 2007: “Recommandations… anti-secrétoires gastriques chez l’adulte”

23 EI lors de ttt au long cours par IPP
Update 2008/03 131 Système gastro-intestinal EI lors de ttt au long cours par IPP Fractures de la hanche: on suppose que l'absorption du calcium est diminuée par l'augmentation du pH stomacal.3) (NNH =1200, mais les IPP sont très souvent prescrits)1,2) Par ailleurs une H+-K+-ATPase appartenant aux ostéoclastes est aussi bloquée et ainsi la fonction des ostéoclastes est diminuée.3) Le risque d’une fracture de hanche augmente de 1,44 fois chez les patients de moins de 50 ans qui ont pris pendant plus d’une année un IPP par rapport à ceux qui n’en ont pas pris. Cet effet semble devenir plus important pour une durée de traitement plus longue.4,5) On décrit la survenue de diverses carences: vitamine B12 6), fer 1), magnésium 3) Pharmacist’s Letter 2007;23 (230202) JAMA 2006;296: pharma-kritik 2006; 28 (14): 53-55 arznei-telegramm 2007; 38 (5): 49-50 Revue Médicale Suisse 2007; 3:

24 EI lors de ttt au long cours par IPP
Update 2008/03 132 Système gastro-intestinal EI lors de ttt au long cours par IPP L'augmentation du risque de carcinome de l'estomac et du côlon est peu vraisemblable. 1,4) En mai 2007, la firme AstraZeneca a signalé à la FDA un risque cardio-vasculaire potentiel en cas de traitement au long cours d’oméprazole et d’ésoméprazole pour un reflux gastro-oesophagien sévère. Par contre ce soupçon n’a pas encore été confirmé.6,7)  A suivre et ne pas banaliser l'usage des IPP! En cas de traitement prolongé, il convient de bien vérifier l’indication.5) Pharmacist’s Letter 2007;23 (230202) JAMA 2006;296: N Engl J Med 2006;355(17): Rev Prescrire 2003; 23 (237): 236-2 pharma-kritik 2006; 28 (14): 53-55 FDA May 2007: Safety review: Omeprazole, Esomeprazole FDA Dec 2007: Safety Review: no evidence of increased rates of cardiac events with Rpilosec and Nexium

25 Les IPP sont-ils trop prescrits?
Update 2008/03 135 Système gastro-intestinal Les IPP sont-ils trop prescrits? Dans diverses études, il a pu être démontré que dans le monde, 25 à 70% des patients qui prennent des IPP n’ont pas d’indication raisonnable pour ce traitement.1) Chez des patients hospitalisés en Australie, Irlande et Angleterre, respectivement 63%, 33% et 67% des patients ont reçu des IPP alors qu’ils ne remplissaient pas les critères de prescription des guidelines des pays correspondants.1) En Angleterre, la prescription des IPP représente > 90% du budget des médicaments du NHS (National Health System) pour la dyspepsie! 1) Une étude de la Nouvelle Zélande a montré que 40% des patients hospitalisés qui prenaient un IPP, le prenaient de manière inappropriée. 2/3 des patients prennent l’IPP à la sortie de l’hôpital et la plupart le prennent encore 6 mois après.1) BMJ 2008; 336: 2-3

26 Tégaserod (Zelmac®) (1/2)
Update 2008/03 93 Système gastro-intestinal – côlon irritable - pharmacothérapie Tégaserod (Zelmac®) (1/2) Le tégaserod, un agoniste 5-HT4 a été retiré du marché aux USA en mars 2007 à cause d’une augmentation des risques de maladies cardio-vasculaires.1) Une analyse rétrospective portant sur 29 études cliniques contrôlées par placebo, comprenant patients (âge moyen = 43 ans)4) a montré que des patients avec une maladie cardio-vasculaire existante ou avec facteurs de risques cardio-vasculaires ont fait des accidents ischémiques significativement plus fréquents sous tégaserod que sous placebo.2) Il est vrai qu’il s’agit d’événements rares, mais il faut tenir compte que l’âge moyen est de 43 ans et que 88% des patients étaient des femmes.2) En mai 2007, le tégaserod a également été retiré du marché suisse!3) FDA Public Health Advisory : Tegaserod maleate (marked as Zelnorm) pharma-kritik 2006; 28 (14): 54-55 Swissmedic Medienmitteilung Rev Prescrire 2007; 27 (290): 911

27 Tégaserod (Zelmac®) (2/2)
Update 2008/03 94 Système gastro-intestinal – côlon irritable - pharmacothérapie Tégaserod (Zelmac®) (2/2) En juillet 2007, la FDA a autorisé une remise sur le marché pour une utilisation réduite!1) Critères d’inclusion:2) femmes < 55 ans avec l’indication: côlon irritable avec constipation ou constipation idiopathique chronique femmes qui n’ont pas répondu à d’autres thérapies ou chez lesquelles le tégasérod avait amélioré les symptômes. Critères d’exclusion:2) maladies cardio-vasculaires ischémiques dans l’anamnèse ou actuelles symptômes qui évoquent une maladie cardio-vasculaire ischémique facteurs de risques cardio-vasculaires dépression décompensée ou états d’angoisse ou comportement suicidaire. FDA News : FDA permits restricted use of Zelnorm for qualifying patients [cited December 2007]

28 1 PNEUMOLOGIE (Update MARS 08)

29 Facteurs de risque environnementaux
Update 2008/03 19 Pneumologie – Asthme - généralités Facteurs de risque environnementaux Asthme lié à l’exposition sur le lieu de travail: Le rôle de l'exposition à des substances sur le lieu de travail dans le développement de nouveaux cas d'asthme a été évalué dans une vaste étude prospective internationale ECRHS-II (European Community Respiratory Health SurveyII) . L’évaluation a eu lieu auprès de participants sans asthme à l'inclusion (dans le premier volet de l'étude) 1) . Résultat: Le risque relatif de développer un asthme professionnel après exposition à des substances «à risque» a été multiplié par 1.6 (infirmières: 2.2) 1) . Estimation des auteurs: nouveaux cas d’asthme dus à une exposition professionnelle par million de personnes par année 1) => l’incidence de l’asthme lié à une exposition sur le lieu de travail a été sous-estimé et représente 10% de tous les nouveaux cas d’asthme chez l’adulte. 1) Lancet 2007; 370:

30 Les paliers de traitement selon Prescrire
Update 2008/03 44 Pneumologie – Asthme – Prise en charge de l’adulte Les paliers de traitement selon Prescrire Traitements Asthme intermittent SABA 1) Pas de traitement de fond 1) persistant léger Traitement de fond: CSI à faible dose (béclométasone 200 µg à 500 µg/j en 2 prises en général suffisent) 1) Dans certains cas, une cromone est suffisante et a moins d’EI. 1) modéré Traitement de fond pour réduire la fréquence des crises, des doses moyennes de CSI sont souvent nécessaires (béclométasone à µg/j en 2 prises) 1). Lorsque l'asthme nocturne n'est pas amélioré par le cortico., un LABA inhalé le soir est justifié 1); la théophylline à libération prolongée est une alternative (150 mg à augmenter progressivement jusqu'à environ 500 mg) 1) mais plus d’EI que les LABA 1) sévère Traitement de fond: fortes doses de CSI souvent nécessaires (béclométasone 1'000-2'000 µg/j en 2 prises) 1).Une corticothérapie orale (prednisolone 7,5 mg à 60 mg/j selon l'efficacité et la sévérité) pendant quelques jours ou au long cours a une meilleure balance bénéfice- risque que l'ajout d'autres médicaments en particulier LABA 1). En cas d'asthme seulement nocturne non amélioré par le CSI, un LABA semble procurer une amélioration clinique, ce qui peut justifier une prise le soir au coucher. Alternative: la théophylline à libération prolongée le soir 1) Rev Prescrire 2007; 27 (285):

31 Instruments de diagnostic
Update 2008/03 26 Pneumologie – Asthme - Diagnostic Instruments de diagnostic Valeurs approximatives du débit expiratoire de pointe théorique [l/min] Hommes 18 à 27 ans 28 à 33 ans > 33 ans Taille < 160 cm 460 + (5.6 x âge) 610 680 – (2.2 x âge) Taille > 160 cm Ajouter 10 l/min pour chaque 7 cm de taille supplémentaires Femmes 18 à 24 ans 25 à 40 ans > 40 ans Taille < 145 cm 440 450 530 – (2x âge) Taille > 145 cm Enfants et adolescents de 4 à 17 ans : (5.3 x taille (en cm)) - 430 Rev Prescrire 2007; 27 (284):

32 LABA – Traitement à la demande – la pub
Update 2008/03 94 Pneumologie – Asthme – Médicaments LABA – Traitement à la demande – la pub Les LABA n’ont pas de place dans le traitement de la crise d’asthme 1)-5): les crises sont en général de courte durée et les LABA sont susceptibles de s’accumuler dans l’organisme, contrairement aux SABA éliminés plus rapidement 3) Symbicort°: attention aux publicités qui encouragent le traitement à la demande: cela revient à utiliser en traitement des crises un CSI + un LABA3) ! Le chapitre « indication » du Compendium ne mentionne pas le traitement de la crise mais Swissmedic (et d’autres agences du médicament) a accepté cette mention au chapitre «posologie» 6). Ce qui a suffit à la firme pour lancer sa campagne publicitaire … Nuancer par rapport à la prise de position de la firme! Formoterol a un délais d’action rapide; cependant, le patient ingère également à chaque fois une dose de CSI GINA (Global Initiative for asthma) update 2007 – NIH – USA NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institut) “Guidelines for… Asthma” 2007 Rev Prescrire 2007; 27 (290): Rev Prescrire 2007; 27 (290): 884 Rev Prescrire 2008; 28 (292): – Compendium 2008

33 LABA – Traitement à la demande
Update 2008/03 95 Pneumologie – Asthme – Médicaments LABA – Traitement à la demande Rev Prescrire 2007; 27 (290): Rev Prescrire 2007; 27 (290): 884 Publicité tirée de Rev Med Suisse 2007; 3 (134)

34 LABA – Traitement à la demande – les études (1/7)
Update 2008/03 96 Pneumologie – Asthme – Médicaments LABA – Traitement à la demande – les études (1/7) Pour obtenir une autorisation d’utilisation de cette association en cas de crise, la firme a d’abord présenté un dossier avec 3 essais: comparaison budésonide + formotérol en traitement de fond et des crises versus budésonide associé ou non au formotérol en traitement de fond et terbutaline en cas de crise. 1) Cette demande a été rejetée en 2004 par l’EMEA. 1) La firme a présenté de nouvelles données pour finalement obtenir l’autorisation de mise sur le marché avec l’emploi souhaité «à la demande» fin 2006: 2 essais randomisés en doubles aveugle. 1) (voir détails ci-après) Budésonide = Pulmicort Formoterol = Foradil Terbutaline = Bricanyl (LABA) Rev Prescrire 2007; 27 (290):

35 LABA – Traitement à la demande – les études (2/7)
Update 2008/03 97 Pneumologie – Asthme – Médicaments LABA – Traitement à la demande – les études (2/7) Essai 1 Méthode1): Essai en double aveugle, multicentrique (289 centres, 20 pays !), conduit sur 1 an chez 3394 patients âgés de > 12 ans. Phase avant randomisation (phase appelée « run-in »): tous les patients ont reçu un traitement de fond budésonide + formotérol (160µg+4.5µg) matin et soir et la terbutaline (0.4mg) en cas de crise. Après cette phase «run-in» de 2 semaines, les patients ont poursuivi le traitement budésonide + formotérol et ont été répartis par randomisation en 3 groupes pour le traitement des crises: association budésonide + formotérol (160µg+4.5µg), formotérol (4.5µg) en monothérapie, terbutaline (0.4mg) Lancet 2006; 368:

36 LABA – Traitement à la demande – les études (3/7)
Update 2008/03 98 Pneumologie – Asthme – Médicaments LABA – Traitement à la demande – les études (3/7) Essai 1 (suite): Résultats: Le nombre de jours sans symptômes ni utilisation de traitement d’appoint (nbre de jours où l’asthme est contrôlé) a augmenté de façon similaire dans tous les groupes par rapport à la phase « run-in » (avant la randomisation) 1)2). La mortalité globale a été similaire dans les 3 groupes 1)2). Les crises motivant une consultation en service d’urgence ou une hospitalisation ont été moins nombreuses dans le groupe association: en moyenne 4 pour 100 patients/an, versus 7 avec la terbutaline et 5 pour le formotérol seul 1)2). Commentaires: En moyenne, par rapport au groupe terbutaline, pour chaque patient du groupe «association», la consommation quotidienne de budésonide a été supérieure de 163µg (=51%) 2) . Logiquement, en doublant la consommation de corticoïdes, les symptômes ont été moins fréquents mais les candidoses ont aussi doublé (2% vs 1%) 2) Fluticasone = Axotide Salmeterol = Serevent Lancet 2006; 368: Rev Prescrire 2008; 28 (292):

37 LABA – Traitement à la demande – les études (4/7)
Update 2008/03 99 Pneumologie – Asthme – Médicaments LABA – Traitement à la demande – les études (4/7) Essai 2 Méthode 1) : Essai multicentrique en double aveugle, randomisé conduit sur 6 mois chez 3335 patients ≥ 12 ans (235 centres, 16 pays !). Phase avant randomisation («run-in»): tous les patients recevaient un traitement de fond par leur CSI « habituel » et la terbutaline en cas de crise. Après cette phase «run-in» de 2 semaines, les patients ont été répartis en 3 groupes pour recevoir à la place de leur traitement: soit budésonide + formotérol (160µg+4.5µg) matin et soir et à la demande (traitement appelé «SMART» par les investigateurs) soit budésonide + formotérol (320µg+9µg) matin et soir et terbutaline à la demande; soit en traitement de fond fluticasone + salmétérol (250µg+50µg) matin et soir et terbutaline à la demande 1)2) Int J Clin Pract 2007; 61 (5):

38 LABA – Traitement à la demande – les études (5/7)
Update 2008/03 100 Pneumologie – Asthme – Médicaments LABA – Traitement à la demande – les études (5/7) Essai 2 Résultats: le nombre de jours sans symptômes ni utilisation de traitement d’appoint a été similaire dans tous les groupes 1) 2) . la mortalité globale a été similaire: 2 décès sur l’ensemble de l’étude (1 dans le groupe SMART par insuf. respiratoire et 1 dans le groupe fluticasone + salmétérol par insuf. cardiaque) 1) Les crises motivant une consultation en service d’urgence ou une hospitalisation ont été de fréquence voisine dans les groupes budésonide + formotérol (env. 5 pour 100 patients en 6 mois versus 8/100 patients en 6 mois sous fluticasone + salmétérol).1) Int J Clin Pract 2007; 61 (5): Rev Prescrire 2008; 28 (292):

39 LABA – Traitement à la demande – les études (6/7)
Update 2008/03 101 Pneumologie – Asthme – Médicaments LABA – Traitement à la demande – les études (6/7) Essai 2 Commentaires: Les investigateurs notent que la consommation de corticoïde a été moins importante dans le groupe SMART que dans les 2 autres groupes 1) ; cependant, c’est le protocole de l’étude qui imposait des doses plus élevées de CSI dans les autres groupes1) 2) (1000µg au minimum d’équivalent béclométasone2)). Les doses de budésonide et de formotérol employées dans ces études ne sont pas celles utilisées en Suisse: Symbicort° 100µg ou 200µg/6µg et 400µg/12µg; Oxis° (6 et 12µg) et Foradil° (12µg) 3) Selon la revue Prescrire, on ne sait pas précisément dans quelle mesure les patients ont été améliorés, ou non, par rapport à leur situation antérieure à l’étude. 2) Int J Clin Pract 2007; 61 (5): Rev Prescrire 2008; 28 (292): Compendium 2008

40 LABA – Traitement à la demande – les études (7/7)
Update 2008/03 102 Pneumologie – Asthme – Médicaments LABA – Traitement à la demande – les études (7/7) Conclusion Le recours au traitement à la demande était dans les 2 essais en moyenne de 1-2x/j 1)2)3); ce qui revient à renforcer le traitement de fond dans les groupes traités uniquement par budésonide + formotérol. Pas étonnant que les résultats sur certains critères du contrôle de l’asthme aient été meilleurs dans ces groupes. 3) Selon la revue Prescrire, aucun de ces 2 essais ne permet de savoir si utiliser l’association budésonide + formotérol à la fois au long cours et à la demande a ou non une balance bénéfice/risque supérieure que la recherche patiente et méthodique de la dose de corticoïde minimale suffisante 4) Int J Clin Pract 2007; 61 (5): Lancet 2006; 368: Rev Prescrire 2007; 27 (290): Rev Prescrire 2008; 28 (292):

41 Place des LABA en résumé
Update 2008/03 112 Pneumologie – Asthme – Médicaments – SABA et LABA Place des LABA en résumé Les diverses analyses des données ont abouti à des conclusions convergentes: un LABA augmente le risque d’hospitalisation et de crises d’asthme mettant en jeu le pronostic vital, surtout en l’absence de CSI mais aussi chez certains patients également traités par CSI 1) Les recommandations officielles précisent de ne pas employer au long cours un LABA en monothérapie (FDA, Swissmedic…) 2) 3) Pour patients soignés pendant 6 mois avec des LABA, il y aurait 7 décès supplémentaires par rapport au placebo (=0,7‰)4) Pour 143 patients sous LABA pendant 6 mois, il y aurait 1 hospitalisation supplémentaire pour exacerbation de l’asthme mettant en jeux le pronostic vital ou décès du à l’asthme par rapport au placebo (7‰) 2) Mécanisme d’action: Une méta-analyse a montré sur des critères fonctionnels que l’utilisation régulière d’un bêta-2 stimulant durant 1 à 6 semaines réduit la réponse à type de bronchodilatation aux bêta-2 stimulants et réduit la protection contre les stimuli bronchoconstricteurs. (Source 1) Note de SB : même problématique pour les SABA, mais en principe pas utilisés sur le long terme Rev Prescrire 2007; 27 (284): pharma-kritik 2007; 29 (6): 21-24 Compendium 2008 arznei-telegramm 2006; 37 (7): 65

42 Place des LABA en résumé
Ref 2008/03 113 Pneumologie – Asthme – Médicaments – SABA et LABA Place des LABA en résumé LABA: pas de place dans le traitement des crises d’asthme 1)2) Toujours avoir un SABA (salbutamol) pour traiter les symptômes aigus 1)-4) LABA jamais comme thérapie de fond initiale (CSI faible dose: ttt de 1er choix) 1)3)5)6) Augmenter les doses de CSI en premier lieu lorsque le contrôle par CSI à faible dose est insuffisant 2)6), éventuellement ajouter LABA 3)4) 4. Selon la revue Prescrire, l’utilisation des LABA devrait être restreinte à des cas particuliers (asthme seulement nocturne non amélioré par CSI) 6) Rev Prescrire 2007; 27 (290): pharma-kritik 2007; 29 (6): 21-24 GINA (Global Initiative for asthma) update 2007 – NIH – USA NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institut) “Guidelines for… Asthma” 2007 GSK USA Canada: « Important revisions to … Serevent »  2005 Rev Prescrire 2007; 27 (285):

43 Corticostéroïdes inhalés
Update 2008/03 118 Pneumologie – Asthme – Médicaments Corticostéroïdes inhalés Les CSI diffèrent en puissance et biodisponibilité mais peu d’études confirment l’intérêt de ces différences 1) Aux équivalences de doses, il n’existe pas de différence tangible d’efficacité entre les corticoïdes courants (béclométasone, budésonide et fluticasone) 2) Les trois CSI les mieux évalués sont la béclométasone (pour laquelle on dispose de plus de recul), le budésonide et la fluticasone (qui semble plus souvent en cause dans les insuffisances surrénaliennes dues aux corticoïdes inhalés) 3). Les doses de CSI sont à adapter selon la sévérité de l’asthme 3): asthme persistant léger: doses faibles asthme modéré: doses moyennes asthme sévère: fortes doses parfois avec corticoïde per os 3) Faible dose : béclométasone 200 µg à 500 µg/j en 2 prises Dose moyenne: béclométasone à µg/j en 2 prises Forte dose: béclométasone 1'000-2'000 µg/j en 2 prises Beclomethasone = Becodisk GINA (Global Initiative for asthma) update 2007 – NIH – USA Rev Prescrire 2007; 27 (284): Rev Prescrire 2007; 27 (290; suppl. interactions): 152

44 Effets indésirables locaux des CSI
Update 2008/03 122 Pneumologie – Asthme – Médicaments Effets indésirables locaux des CSI candidoses oro-pharyngées 1)2)3) maux de gorge (selon une synthèse de Cochrane, la fréquence est plus élevée avec la fluticasone (7%) qu’avec la béclométasone ou le budésonide (3,2%)) 2) 4) dysphonie 1) 3), raucité de la voix 2) parfois toux à cause d’irritation des voies aériennes supérieures => rincer la bouche avec de l’eau, se gargariser et recracher ou utiliser un spacer 3) GINA (Global Initiative for asthma) update 2007 – NIH – USA Rev Prescrire 2007; 27 (290; suppl. interactions): 152 NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institut) “Guidelines for… Asthma” 2007 Cochrane Library 2007, Issue 4: « Fluticasone versus beclomethasone… and children »

45 Effets indésirables à distance des CSI (1/2)
Update 2008/03 123 Pneumologie – Asthme – Médicaments Effets indésirables à distance des CSI (1/2) insuffisances surrénaliennes 1) 2). Le plus souvent de fortes doses étaient utilisées dans les cas observés (> 500µg d’équivalent béclométasone chez les enfants et 1000 µg d’équivalent béclométasone chez les adultes) 2) augmentation du risque de cataracte, d’hypertension oculaire et de glaucome à angle ouvert. Le risque dépend de la dose et de la durée du traitement sans qu’il soit possible de la chiffrer avec précision. 3) risque d’ostéoporose: données contradictoires 3). La signification clinique de la diminution de la densité osseuse parfois observée n’est pas claire 4) GINA (Global Initiative for asthma) update 2007 – NIH – USA Rev Prescrire 2007; 27 (289): 826 Rev Prescrire 2007; 27 (284): NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institut) “Guidelines for… Asthma” 2007

46 Effets indésirables à distance des CSI (2/2)
Update 2008/03 124 Pneumologie – Asthme – Médicaments Effets indésirables à distance des CSI (2/2) Des amincissements cutanés et ecchymoses sont rapportés avec de fortes doses de CSI. 1) Des myopathies ont aussi été observées sous fluticasone 2) Troubles neuropsychiques: EI connus des corticos per os sont parfois aussi observés sous CSI (dépressions, anxiété, insomnie…) 3) Rev Prescrire 2007; 27 (279) : 25 Rev Prescrire 2007; 27 (284): Rev Prescrire 2007; 27 (284): 749

47 Ciclésonide (Alvesco® 80/160)
Update 2008/03 128 Pneumologie – Asthme – Médicaments Ciclésonide (Alvesco® 80/160) Le ciclésonide a-t-il des avantages par rapport aux autres CSI ? Administration 1x/j lors d’asthme persistant léger: d’autres CSI peuvent être administré 1x/j (budésonide, mométasone) 1) Propriétés pharmacocinétiques: il n’est pas démontré que ces propriétés apportent un avantage clinique significatif 1)2) par rapport aux autres CSI 2). EI: il ne semble pas qu’il y ait moins d’EI au niveau de l’oro-pharynx par rapport aux autres CSI 2). En particulier, l'utilisation du ciclésonide ne met pas à l'abri de développer des candidoses 1) 2). Il est d’ailleurs conseillé de rincer la bouche après l’inhalation pour diminuer ce risque. 2) Manque d’information sur le relation dose-effet du ciclésonide 1) et pas de comparaison du ciclésonide aux doses autorisées vs béclométasone 2) => le ciclésonide n’a pas d’avantage par rapport aux autres CSI1)2) Mométasone = Asmanex pharma-kritik 2007; 29 (8): 31-32 Drug & Therapeutics Bulletin 2007;45 (11): 86-88

48 BPCO et LABA (étude TORCH)
Update 2008/03 261 Pneumologie – BPCO stable – Prise en charge BPCO et LABA (étude TORCH) Cette étude confirme que: La monothérapie par corticoïde seul n’est pas une option thérapeutique chez les patients souffrant de BPCO 1) La monothérapie par LABA seul apparaît comme sûre 1) L’association corticoïde-LABA n’apporte pas d’avantage significatif sur la mortalité 1) 2), son avantage sur le LABA seul n’est pas clair 4) et l’association expose à un risque accru de pneumopathie 3) L’association diminue le nombre d’exacerbations chez les patients atteints de BPCO sévère souffrant d’exacerbations fréquentes. Elle ne devrait pas être administrée à des patients BPCO à des stades moins avancés ou ne souffrant pas d’exacerbations fréquentes. 1) N Engl J Med 2007; 356 (8): N Engl J Med 2007; 356 (21): Rev Prescrire 2007; 27 (287): 692 arznei-telegramm 2007; 38 (4): 37-39