LA FONCTION OVARIENNE V. Gayrard ECOLE NATIONALE VETERINAIRE

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1 LA FONCTION OVARIENNE V. Gayrard ECOLE NATIONALE VETERINAIRE
T O U L O U S E LA FONCTION OVARIENNE V. Gayrard Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Unité Associée INRA de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 23, Chemin des Capelles 31076 Toulouse cedex

2 La fonction ovarienne Différenciation et libération d’un ovocyte fécondable Production de stéroïdes Caractères sexuels secondaires Contrôle endocrinien de l’activité cyclique ovarienne Equilibre hormonal de la gestation

3 La fonction ovarienne I. L ’OVOGENESE ET LA FOLLICULOGENESE
L ’ovogenèse Croissance et développement des follicules Régulation du nombre de follicules susceptibles d ’ovuler L ’ovulation II. LA FONCTION LUTEALE CYCLIQUE Caractéristiques du corps jaune Facteurs lutéotropes La lutéolyse III. LA FONCTION LUTEALE PENDANT LA GESTATION Rôle clé de la progestérone dans le maintien de la gestation Mise en évidence du rôle du conceptus dans le maintien de la fonction lutéale Reconnaissance maternelle gestation

4 Cellules germinales primordiales
Migration GONADES EMBRYONNAIRES Vie foetale Multiplication Ovogonies Follicule primordial OVOGENESE Ovocyte I Naissance FOLLICULOGENESE Follicule de De Graaf Puberté Ovocyte I Méiose GP Ovocyte II Ovulation Fécondation GP Ovule

5 Production de gamètes femelles
Ovogenèse Ensemble des processus qui président à la formation et au développement des ovocytes fécondables Folliculogenèse Ensemble des phénomènes qui assurent la croissance et la maturation des follicules

6 Nombre d ’ovocytes FEMME VIE FOETALE 6-7 106 (6ème mois) NAISSANCE
400 ovulent FOLLICULOGENESE PUBERTE MENOPAUSE Epuisement du stock

7 Nombre d ’ovocytes VIE FOETALE 2 106 (5ème mois) NAISSANCE 4 ans
FOLLICULOGENESE 14 ans 2500

8

9 La folliculogenèse

10 Follicule préovulatoire
15-55 mm pour les grandes espèces (Femme, jument, vache). 5-8 mm pour les espèces moyennes (brebis, chèvre, truie). 2-3 mm chez les carnivores 0,1-1 mm chez la lapine et les rongeurs (ratte, souris, hamster)

11 Développement folliculaire au cours de la vie fœtale et néonatale
Méiose Femme Follicules primordiaux semaines Années 12 24 36 1 2 12 Vache naissance Méiose Follicules primaires Follicules secondaires Follicules antraux Follicules primordiaux Jours 40 20 30 naissance

12 Cinétique de la croissance folliculaire
Diamètre (mm) 0.03 0.06 5 10 brebis 3/j ovulation adulte 130 jours 45 jours 0.12 0.2 0.4 0.8 femme 2 5 10 16 20 15/j 20 ans ? 25 j 20 j 15 j 10 j 5 j 5 j 5 j ovulation Entrée en phase de croissance)

13 Développement folliculaire
Taux de sortie 3 follicules/jour Taux d ’ovulation 1 ovulation/17 jours Atrésie: 99.9 % des follicules qui entrent en croissance

14 ATRESIE Devenir de la majorité des follicules
Régression du follicule jusqu ’à sa disparition Morphologie: Diminution de la taille Accumulation de pycnose Fonction: Diminution de l ’activité aromatase

15 Régulation de l’entrée en croissance: rôle des hormones gonadotropes
Etapes indépendantes des hormones gonadotropes Etapes dépendantes des hormones gonadotropes Ovulation Atrésie Atrésie - Hypophysectomie - Désensibilisation hypophysaire par traitement long avec un agoniste du GnRH - Invalidation du gène codant la chaîne β de la FSH ou son récepteur

16 Diamètre des follicules
0.05mm 0.2 mm 3-4mm 9 mm 10-20 mm

17 Régulation du développement folliculaire basal
Follicule secondaire Follicule primordial Follicule primaire AMH BMP4 Testostérone AMH KITLG - KITLG KITLG + + + BMP15 GDF9 BMP15 GDF9 + Démarrage de la croissance + + GDF9 (growth diffrenciation factor 9) BMP15 (bone morphogenetic protein 15) KILG: kit ligand AMH: Hormone anti-müllerienne

18 Régulation de l’entrée en croissance initiale
Dépend des interactions cellules somatiques- ovocyte - BMP15 et GDF9 d’origine ovocytaire stimulent la prolifération des cellules de la granulosa - Production de KITLG (kit-ligand) par les celles de la granulosa modulée par BMP15 et GDF9 (+ croissance ovocytaire) - Stimulation de la prolifération cellules granulosa par les androgènes et des facteurs de croissance thécaux

19 Régulation de l’entrée en croissance initiale
Dépend des régulations endocrines - AMH sécrétée par les cellules de granulosa des follicules en croissance joue un rôle déterminant de «gardien» de la réserve ovarienne - FSH et LH sont capables de stimuler le développement folliculaire basal - L’insuline et l’IGF1 stimulent la transition vers le développement folliculaire terminal en augmentant la sensibilité folliculaire à FSH

20 AMH Inhibe l’entrée en croissance des follicules primordiaux
Gardien de la réserve ovarienne Applications Niveau sérique de AMH: prédictif de la réponse à un traitement de superovulation

21 Régulation de l’entrée en croissance
Folliculogenèse terminale Folliculogenèse basale Taille<1-2mm: truie Taille<2-3mm: brebis, vache Taille<3-4mm: vache Taille<10mm: jument Ovulation Atrésie Atrésie Facteurs de croissance intraovariens Gonadotropines hypophysaires Facteurs de croissance intraovariens

22 Folliculogenèse terminale
Développement sous la forme de vagues folliculaires Recrutement: Entrée en croissance terminale de la cohorte de follicules gonadodépendants Sélection: Emergence du ou des follicules ovulatoires parmi les follicules recrutés Dominance: Régression des follicules non sélectionnés

23 Croissance terminale Recrutement Sélection Ovulation 15 2-3 jours
Taille des follicules (mm) Recrutement Sélection Ovulation 15 2-3 jours Dominance 9 3 8-41 follicules 6-10 jours

24 Sélection Recrutement Dominance - - - - - FSH FSH LH E2: oestradiol E2
Inhibine FSH E2 Inhibine LH E2 Inhibine - FSH LH - - FSH E2 Inhibine E2 Inhibine LH Recrutement Dominance

25

26 Régulation de la folliculogenèse terminale
Recrutement FSH induit le recrutement: effet seuil des concentrations de FSH Effets FSH Prolifération des cellules de la granulosa + activité aromatase + production inhibine

27 Régulation de la folliculogenèse terminale
Sélection Se produit lors de la diminution des concentrations plasmatiques en FSH (effet seuil) résultant du rétrocontrôle négatif de l’inhibine et de l’oestradiol Follicule sélectionné: biodisponibilité locale supérieure en FSH (hypothèse: vascularisation plus développée) Contrôle strict nombre OV

28 Régulation de la folliculogenèse terminale
Follicule dominant Besoins en FSH réduits Acquisition de récepteurs à LH Augmentation de la biodisponibilité en IGF-I (facteur paracrine stimulant) diminution des IGF-BP (protéines de liaison des IGF) (effet des protéases)

29 Effets de l’insuline « Flushing » Espèce poly-ovulante
croissance des follicules dépendante de l’insuline et des facteurs de croissance Taux d’ovulation « Flushing »

30 Vagues de croissance folliculaire
Lutéolyse Ovulation Lutéogenèse Lutéotrophie Œstrus Metœstrus Diœstrus Proœstrus CJ F CJ 21 1 2 3 18 19 20 jours

31 Vagues croissance folliculaire
Diamètre (mm) Stéroïdes et protéines OV Plus gros follicule 16 16 Oestradiol 12 12 2° plus gros follicule Inhibine 8 8 4 4 J cycle J cycle 2 6 10 14 18 2 6 10 14 18 LH (ng/ml) FSH (ng/ml) 16 16 12 12 8 8 4 4 J cycle J cycle 2 6 10 14 18 2 6 10 14 18

32 Croissance folliculaire
Nombre vagues follic/cycle Diamètre follicules préovulatoires (mm) Espèce Nombre follic 2 ou 3 2-4 3 ou 4 1 ou 2 - 1 10-20mm 5-8 6-9 35-55 7-10 7-11 3-4 Vache Brebis Chèvre Jument Truie Chienne Chatte 3-10>4mm 3-6>2mm 5-10>3mm 5-12>10mm 30-50>2-7mm (ph lut) 4mm (J4 post oestrus) 5-8>2mm (J1 oestrus)

33 OVULATION Augmentation du volume de l ’antrum
Dissociation des faisceaux de collagène de la thèque externe (apex) Détachement des cellules de la granulosa Rupture de la lame basale Désintégration de l ’apex du follicule Contraction du follicule Expulsion de l ’ovocyte

34 OVULATION Remaniements morphologiques et vasculaires:
Augmentation du flux sanguin ovarien Augmentation perméabilité vasculaire Activités enzymatiques Plasmine (activateur plasminogène), collagénase Réaction inflammatoire Cytokines, PGF2a, Bradykinine, Leucotriènes, Histamine

35 Régulation du nombre d'ovulations lors de chaque cycle
Nombre moyen d'ovulation(s) : Vache 1 (rarement 2) Jument 1-2 Brebis 2 ou 3 Chèvre 2 ou 3 Chatte 3 à 5 Chienne 4 à 8 Truie à 15

36 La fonction ovarienne I. L ’OVOGENESE ET LA FOLLICULOGENESE
L ’ovogenèse Croissance et développement des follicules Régulation du nombre de follicules susceptibles d ’ovuler L ’ovulation II. LA FONCTION LUTEALE CYCLIQUE Caractéristiques du corps jaune Facteurs lutéotropes La lutéolyse III. LA FONCTION LUTEALE PENDANT LA GESTATION Rôle clé de la progestérone dans le maintien de la gestation Mise en évidence du rôle du conceptus dans le maintien de la fonction lutéale Reconnaissance maternelle gestation

37 Le corps jaune cyclique
Follicule préovulatoire Corps jaune Diamètre 15 mm 20 mm 200 mg Poids 4 g Cellules de la thèque 70% masse CJ Petites cellules lutéales Cellules de la granulosa Grandes cellules lutéales

38 Le corps jaune cyclique
Cellules de la thèque (petites, sombres);+ cellules de la Granulosa (larges et plus nombreuses)

39 Le corps jaune cyclique
PRG (ng/mL) STADE Poids CJ (g) I (J1-J4) 1.5 0.8 II (J5-J10) 3.4 6.9 III (J11-J17) 3.6 7.8 IV (J18-J20) 1.3 1.2

40 Le corps jaune cyclique
Lutéolyse Ovulation Lutéogenèse Lutéotrophie Œstrus Metœstrus Diœstrus Proœstrus PRG 21 1 2 3 18 19 20 jours

41 Facteurs lutéotropes Plupart espèces: LH Ratte, souris, chienne: PRL
Hamster: PRL+FSH Lapine: E2

42 La lutéolyse Rôle de l’utérus
Maintien du C.J. chez une brebis congénitalement affectée par l’absence d’une corne utérine 1923 Loeb: l ’hystérectomie prolonge la durée de vie CJ chez cochon d ’Inde

43 Effet de l’hystérectomie sur la sécrétion de PRG
Cobaye Brebis 6 4 4 2 2 20 60 100 jours 20 60 100 140 jours Femme Lapine 15 10 10 6 5 2 jours 3 15 27 2 6 10 14 jours

44 Action locale de l’utérus
Hystérectomie unilatérale Anastomose

45 Implication des Prostaglandines F2a
[PRG] PGF2a Hystérectomie LH 2 8 14 18 140 Jours

46 Implication des PGF2a endogènes
(1) Augmentation des [PGF2a] veine utérine au moment de la lutéolyse (2) L ’administration d ’indométhacine (AINS) empêche régression CJ (3) L ’immunisation passive contre PGF2a bloque la lutéolyse

47 Transfert à contre-courant des PGF2α de la veine utérine vers l’artère ovarique (vache, chèvre, brebis, truie) Veine utérine Artère ovarique PGF2α PGF2α PGF2α Corne utérine Ovaire

48 Régression CJ: action des PGF2
Action sur les fibres musculaires lisses des V.S. irriguant l’ovaire : vasoconstriction ↓ flux sanguin irriguant le corps jaune Ischémie des cellules lutéales ↓ production PRG Arrêt de la production d’AMPc LH-dépendante au niveau des petites cellules lutéales ↓ stéroïdogenèse Dégénérescence et mort cellules

49 Facteurs lutéolytiques
PGF2 E2, ocytocine (CJ) chez ruminants Action de type autocrine ou paracrine chez femme

50 Mécanismes de la lutéolyse
CJ, post-hypophyse Ocytocine PGF2 PRG + Cellule endométriale -

51 Mécanismes de la lutéolyse
OV Lutéolyse œstrus Metœstrus Diœstrus RPRG PRG 1 2 3 18 19

52 Mécanismes de la lutéolyse
CJ, post-hypophyse E2 Ocytocine PGF2 + PRG + + Cellule endométriale + - - -

53 « Lutéolyse » + LH FSH + + + + E2 - + PGF2a + Ocytocine + PRG -

54 Sensibilité CJ aux PGF2a
Fonction du stade du cycle oestral CJ réfractaire à l’action des PGF2a au début du cycle Administration de PGF2a exogènes induit la lutéolyse à partir de J5-7 chez la vache et la brebis (présence de récepteurs aux PGF2a). CJ truie réfractaire aux PGF2a jusqu’à J12

55 DIOESTRUS Retard régression CJ E2 Ocytocine Pas d ’effet

56 Gestation Spécialisation organe pour Développement embryonnaire: utérus (variations anatomiques) Adaptations physiologiques organisme: équilibre hormonal adéquat

57 La fonction ovarienne I. L ’OVOGENESE ET LA FOLLICULOGENESE
L ’ovogenèse Croissance et développement des follicules Régulation du nombre de follicules susceptibles d ’ovuler L ’ovulation II. LA FONCTION LUTEALE CYCLIQUE Caractéristiques du corps jaune Facteurs lutéotropes La lutéolyse III. LA FONCTION LUTEALE PENDANT LA GESTATION Rôle clé de la progestérone dans le maintien de la gestation Mise en évidence du rôle du conceptus dans le maintien de la fonction lutéale Reconnaissance maternelle gestation

58 Equilibre hormonal gestation: rôle clé de la progestérone
(1) Gestation: Concentrations élevées en progestérone Parturition: Diminution des concentrations en progestérone (2) Induction avortement par ovariectomie. (3) Gestation maintenue par l'administration de PRG après ovariectomie

59 Sécrétion de progestérone au cours de la gestation
10 6 2 20 60 100 140 160 jours OV

60 Rôle clé de la progestérone
Espèce Durée Jour avant lequel gestation OVX induit un (Jours) avortement Brebis Chatte Vache Truie Terme Jument Espèces « CJ dépendant » Espèces « placenta dépendant »

61 Rôle clé de la progestérone
PRG Maintien gestation (2) ng/mL Ovariectomie (2) ? 8 Ovariectomie (1) 4 Maintien gestation (1) P 1 A v o r t e m n ( 1 ) 5 1 1 5 j Ovulation GESTATION

62 Equilibre hormonal de la gestation
Observations épidémiologiques: pertes embryonnaires Production progestérone pendant gestation (1) Production progestérone par le conceptus (2) Maintien de la fonction lutéale par le conceptus

63 Rôle du conceptus dans le maintien de la fonction lutéale
Le conceptus produit une substance anti-lutéolytique

64 Rôle du conceptus dans le maintien de la fonction lutéale
Conceptus jours Conceptus jours 4 PRG (ng/mL) 3 2 1 10 20 30 40 50 60 Jours

65 "Période critique" J12-J13 pour l ’action anti-lutéolytique
PRG Cycle oestral Gestation Action antilutéolytique 12 16 20 22 24 26 Ov Jours Lavage utérin PHASE LUTEALE

66 Mécanismes de maintien de la fonction lutéale par le conceptus
(1) Inhibition de la sécrétion de PGF2 par le conceptus. (2)Diminution de la sensibilité CJ à l'action lutéolytique des PGF2 

67 Brebis gestante PRG (ng/mL) PGFM (pg/mL) Brebis non gestante 500 4 400 2 200 100 10 12 14 16 18 Jour du cycle ou de la gestation

68 Maintien de la fonction lutéale par le conceptus
Conceptus J11-J21 Trophoblastine oTP = Interféron tau - PGF2 Propriétés anti-virales anti-prolifératives « Action anti-lutéolytique » immunomodulatrices

69 Mécanismes de contrôle de la fonction lutéale par le conceptus
CJ, post-hypophyse oTP Conceptus E2 Ocytocine PGF2 PRG + - + + Cellule endométriale + - - -

70 Reconnaissance maternelle de la gestation: stratégies spécifiques
Durée phase lutéale = durée gestation Ruminants: Facteur antilutéolytique = interféron tau Période critique: J12-J13 J16-J17 Mécanisme Allongement blastocyste Diminution des récepteurs aux oestrogènes Diminution des récepteurs à l'ocytocine

71 Reconnaissance maternelle de la gestation: stratégies spécifiques
Facteur antilutéolytique =oestrogènes Période critique : J11-15 Mécanisme: Sécrétion PG2 dans lumière utérine Séquestration PG2a Période critique : J15-J16 (CJ primaire) Mécanisme: ? Déplacement blastocyste sphérique (4-5 aller-retours/24 h)

72 Reconnaissance maternelle de la gestation: stratégies spécifiques
CG: Gonagotropine Chorionique eCG ou PMSG (Pregnant Mare Serum Gonadotropin), hCG Sécrétion de hCG J8-J12 gestation Action lutéotrope hCG "Reconnaissance maternelle de la gestation » eCG J35 Lutéotrope: CJ secondaires femme

73 Conclusion La fonction ovarienne
Production d’ovocytes: survie de l’espèce Production de stéroïdes Cinétique au cours de la vie, cycle oestral Régulation par l’axe hypothalamo-hypophysaire Le corps jaune: une structure ovarienne avec des instincts maternels et une tendance suicidaire!