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Efficacité et tolérance à long terme des anti-TNF α dans les MICI Mémoire DES Julien Volet, Reims Présenté le 14/10/2011 à Nancy.

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1 Efficacité et tolérance à long terme des anti-TNF α dans les MICI Mémoire DES Julien Volet, Reims Présenté le 14/10/2011 à Nancy

2 INTRODUCTION Anti-TNF α: développement clinique depuis 1995 dans les MICI: infliximab (IFX), adalimumab (ADA) et certolizumab pegol (CER) AMM: MC luminaleMC fistulisanteRCH IFXOui ADAOuiNon CERNon

3 INTRODUCTION Utilisation basée sur les résultats dessais prospectifs randomisés contrôlés comportant un suivi inférieur à 1 an Exposition au traitement croissante Quid de la tolérance et de lefficacité à long terme de ces molécules ? Les changements de molécule ont-ils un intérêt sur le long terme?

4 MC Efficacité à long terme Molécule Nombre de patients Durée médiane du suivi Efficacité initiale Efficacité date de point Poupardin et al 2006 IFX13714 mois85%32% Caviglia R et al, 2007 IFX4027 mois? 80% Rudolph SJ et al 2008 IFX19872 mois ?66,4% Schnitzler F et al 2009 IFX61455 mois89,1%63,4% Panaccione et al 2010 ADA46724 mois58%42%

5 RCH Efficacité à long terme Molécule Nombre de patients Durée médiane du suivi Efficacité initiale Efficacité date de point Jakobovitz et al 2007 IFX3013 mois? 17% Ferrante et al 2008 IFX12133 mois67%68% Teisner et al 2010 IFX5222 mois77%50%

6 molécule nombre de patients pathologie durée de suivi InfectionsCancersDécès Seiderer J et al, 2004 IFX100MC + RCH < 4 ans4%0% Ljungt et al, 2004IFX217MC + RCH2 ans8,2%1,5%2,8% Colombel JF et al, 2004 IFX500MC1,4 ans8,2%1,8%2% Lichtenstein et al, 2006 TREAT IFX controles MC1,9 ans1,37/ 100 PA?0,53/100 PA De Vries HS et al, 2008 IFX147MC+RCH< 9ans?6%5% Colombel JF et al, 2009 ADA contrôles MC1 an5,8/100 PA1,1/100 PA0,1/100 PA Fidder H et al, 2009 IFX controles MC + RCH4,9 ans 6 % 1,6/100 PA 0,4/100 PA 1,6% 0,3/100 PA Zabana Y et al, 2010 IFX152MC + RCH?13%1,3%2,6% Tolérance à long terme

7 Objectifs 1.Déterminer, parmi les patients répondeurs aux anti-TNF α, ceux qui gardaient un bénéfice clinique à la date de point 2.Déterminer les facteurs associés à la réponse primaire, au bénéfice clinique soutenu; obtenir les taux dincidence des réactions dhypersensibilité, des infections sévères, des cancers, des décès; déterminer les facteurs associés à lhypersensibilité et aux infections sévères

8 Patients et méthodes Patients inclus: tous les patients ayant eu au moins une administration danti-TNF α dans le service dHépato- gastroentérologie et Cancérologie Digestive du CHU de Reims, entre le 18/11/1999 et le 01/02/2010 Recueil rétrospectif Date de point: 01/05/2011 Etude de référence: Schnitzler et al, Gut 2009

9 Définitions: –Réponse primaire: amélioration clinique à S12 –Réponse globale: réponse primaire ou réponse à un 2 ème anti-TNF α de sauvetage –Bénéfice clinique soutenu: maintien dune réponse à la date de point (ou aux dernières nouvelles) –Intervention thérapeutique (IT): toute modification du ttt anti-TNF α effectuée dans le but de garder la maladie sous contrôle médicalement –Chirurgie abdominale majeure (CAM): résection, stricturoplastie, drainage abcès abdominal, stomie Patients et méthodes

10 –Réponse biologique: diminution de 50 % ou normalisation de la CRP entre le début du ttt et la semaine 6 à 16 chez les patients ayant une CRP élevée lors du 1 er anti-TNF α –Infection sévère: infection entraînant ou prolongeant une hospitalisation, entraînant le décès, ou responsable dune incapacité significative –Hypersensibilité immédiate: effet survenant pendant linjection dIFX ou dans lheure suivante –Hypersensibilité retardée: myalgie, fièvre, douleurs articulaires entre 1h et 14 j après lIFX –Lupus induit: symptômes + auto anticorps Patients et méthodes

11 Analyse statistique: –Facteurs associés à la réponse primaire: analyses univariée et multivariée maladie de Crohn –Facteurs associés avec le bénéfice clinique soutenu: analyses univariée et multivariée maladie de Crohn –Facteurs associés à lhypersensibilité, aux infections: analyses univariée population complète

12 Résultats 118 patients concernés et 117 retenus pour létude: 99 MC, 16 RCH et 2 CI Au total: –108 patients ont reçu de lIFX –52 patients ont reçu de lADA –5 patients ont reçu du CER

13 Caractéristiques des patients atteints de MC Hommes/Femmes, n (%)38/61 (38/62) Localisation de la MC, n (%) Iléale 7 (7) Colique 36 (36) Iléocolique 56 (57) TDH 9 (9) LAP 73 (74) Antécédent de chirurgie abdominale majeure, n (%)30 (30) Indication du traitement anti-TNF α, n (%) Maladie luminale51 (52) Maladie fistulisante48 (48) Age au diagnostic, années*21.6 (1.7-69) Age au 1er traitement anti-TNF α, années*29.1 (15-76) Ancienneté de la maladie avant le 1er traitement anti-TNF α, mois*71 (1-380) Suivi après la 1ère administration d'anti-TNFα, mois*62 (1-137) Traitement concomitant au 1er anti-TNF α, n (%) Aminosalicylés20 (20) Corticosteroïdes37 (37) 6MP/AZA52 (53) MTX16 (16) CRP élevée au 1er traitement anti-TNF α, n (%) 68 (81) Tabagisme actif au 1er traitement anti-TNF α, n (%) 27 (38) Première molécule anti-TNF α utilisée, n (%) IFX84 (85) ADA13 (13) CER2 (2) TDH: tube digestif haut; LAP: localisation ano périnéale; AZA: Azathioprine; 6MP: 6 Mercaptopurine; MTX: Methotrexate; CRP: C Reactive Protein; : donnée disponible pour 84 patients : donnée disponible pour 71 patients *: médiane (extrêmes)

14 Caractéristiques des patients atteints de RCH ou CI Hommes/Femmes, n (%)7/11 (39/61) Antécédent de chirurgie abdominale majeure, n (%)6 (33) Indication du traitement anti-TNF α, n (%) Maladie luminale17 (94) Pochite1 (6) Age au diagnostic, années*30.9 (12-68) Age au 1er traitement anti-TNF α, années*38 (18-76) Ancienneté de la maladie avant le 1er traitement anti-TNF α, mois*74.8 (11-179) Suivi après 1ère administration d'anti-TNF α, mois*53 (30-88) Traitement concomitant au 1er anti-TNF α, n (%) Aminosalicylés10 (56) Corticosteroïdes13 (72) 6MP/AZA7 (39) MTX5 (28) CRP élevée au 1er traitement anti-TNF α, n (%) 13 (81) Tabagisme actif au 1er traitement anti-TNF α, n (%) 1 (8) AZA: azathioprine; 6MP: 6 mercaptopurine; MTX: methotrexate; CRP: C reactive protein : donnée disponible pour 16 patients : donnée disponible pour 12 patients *: médiane (extrêmes)

15 Résultats – réponse globale MC = 86/99 patients avaient une réponse globale (87 %) dont 85/99 répondeurs primaires (86 %): 1/3 a répondu à une deuxième molécule (sauvetage) 46 patients en rémission (47 %): RCH ou CI = 16/18 patients avaient une réponse globale (89 %) dont 14/18 répondeurs primaires: 2/2 ont répondu à une deuxième molécule (ADA) 10 patients en rémission (56 %)

16 Eléments associés à la réponse primaire chez les 99 patients atteints de MC Analyse univariéeAnalyse multivariée pORIC 95 %p Sexe 0.40 Age au diagnostic Luminale vs fistulisante 0.30 Colite vs iléite et iléocolite 0.06> 0.20 Pas d'antécédent de CAM vs oui 0.35 Ancienneté de la maladie au 1er anti-TNFα 0.37 Tabagisme actif au 1er anti-TNFα vs non IFX vs ADA vs CER 1 Réponse biologique vs non Traitement épisodique vs traitement régulier 0.42 Corticothérapie concomitante vs non 0.80 Traitement concomitant par immunomodulateur vs non 0.76 MC: maladie de Crohn; OR: odds ratio; IC: intervalle de confiance; CAM: chirurgie abdominale majeure; IFX: infliximab; ADA: adalimumab; CER: certolizumab pegol

17 MC: 64/86 répondeurs avaient un bénéfice clinique soutenu à la date de point (74,4 %) dont 54,7 % avec la même molécule anti-TNF α RCH ou CI: 12/16 patients répondeurs avaient un bénéfice clinique soutenu à la date de point (75 %) dont 37,5 % avec la même molécule anti-TNF α Résultats – bénéfice clinique soutenu

18

19 Interventions thérapeutiques MC: –61/86 patients répondeurs ont nécessité au moins une IT (71 %) –26/32 patients traités par IFX à la demande (81 %) ont été basculés en traitement régulier RCH ou CI: –15/16 répondeurs ont nécessité au moins 1 IT (94 %) –5/6 patients traités par IFX à la demande (83 %) ont été basculés en traitement régulier

20 Eléments associés avec le bénéfice clinique soutenu chez les 99 patients atteints de MC Analyse univariée Analyse multivariée pHRIC 95 %p Sexe 0.17>0.20 Age au diagnostic0.76 Luminale vs fistulisante Colite vs iléite et iléocolite0.85 Pas d'antécédent de CAM vs oui0.72 Ancienneté de la maladie au 1er anti-TNF α 0.95 Tabagisme actif au 1er anti-TNF α vs non 0.72 IFX vs ADA vs CER0.60 Réponse biologique vs non Traitement épisodique vs traitement régulier0.89 Corticothérapie concomitante vs non0.58 Traitement concomitant par immunomodulateur vs non0.25 HR: hazard ratio; IC: intervalle de confiance; CAM: chirurgie abdominale majeure IFX: infliximab; ADA: adalimumab; CER: certolizumab pegol

21 Hospitalisations et chirurgie MC: Le taux dhospitalisation était de 29 % et significativement plus élevé chez les non répondeurs (57 % vs 24 %, p= 0,01) Le taux de CAM était significativement plus élevé chez les non répondeurs (64 % vs 11 %, p=0,01) RCH ou CI: 2 patients ont été hospitalisés durant le suivi 4/18 ont eu au moins 1 CAM (22 %)

22 Nbre d'évènementsTaux d'IncidenceArrêt anti-TNF α HI15 (14 %)9 (8,3 %) HR5 (5 %)4 (3,7 %) Lupus induit2 (1,9 %) Effets secondaires cutanés11 (9 %)2 (1,7 %) Infections sévères22 (16 patients, 13,7 %)3,7/100 PA Cancers3 (2,6 %)0,5/100 PA3 (2,6 %) Décès3 (2,6 %)0,5/100 PA3 (2,6 %) HI: hypersensibilité immédiate; HR: hypersensibilité retardée; PA: patients-années Tolérance

23 Pas de facteur prédictif dhypersensibilité Pas de facteur prédictif dinfection sévère

24 MC: –68/99 patients avaient un immunomodulateur à lintroduction du ttt anti-TNF α dont 53 depuis plus de 4 mois. –A la date de point, 45/68 (66 %) avaient pu larrêter après une durée médiane de 18 mois –Ttt depuis plus de 4 mois lors de lintroduction de lanti-TNF α: tendance à diminuer le risque dHI (8,6 % vs 20 %, p=0,09) Immunomodulateurs

25 RCH ou CI: –12/18 patients avaient un immunomodulateur à lintroduction du ttt anti-TNF α dont 10 depuis + 4 mois. –A la date de point, 9/12 (75 %) avaient pu larrêter après une durée médiane de 16,5 mois

26 Discussion Etude rétrospective monocentrique CDAI non fiables et/ou non disponibles Suivi médian de longue durée ( 62 mois pour les patients atteints de MC et 53 mois pour les patients atteints de RCH ou CI), supérieure à létude de Louvain 1 ère étude évaluant lefficacité et la tolérance à long terme des 3 anti-TNF α potentiellement utilisés de façon séquentielle chez un même patient

27 Discussion Efficacité initiale > essais randomisés contrôlés, mais similaires aux autres séries rétrospectives: critères defficacité moins strictes (CDAI non disponible ou non fiable ++) Suggère la possibilité dutiliser un 2 ème anti-TNF α « de sauvetage » en cas déchec à une 1 ère molécule: 3/5 ont répondu (littérature: 21 % à 85 % selon les critères utilisés !!) Facteur associé à la réponse primaire: âge élevé au diagnostic: MICI diagnostiquées jeunes = plus sévères Pigneur B. et al, IDB 2010

28 Discussion Bénéfice clinique soutenu avec 3 molécules disponibles supérieur bénéfice clinique soutenu avec 1 molécule (MC: 74,4 % vs 54,7 %; RCH/CI: 75 % vs 37,5 %) IT fréquemment nécessaires (MC: 71 %; RCH/CI: 94 %) Hospitalisations nécessaires chez 24 % des répondeurs Seul facteur prédictif de bénéfice clinique soutenu: réponse biologique : concordant avec la littérature Cicatrisation muqueuse endoscopique ?

29 Discussion Troubles dermatologiques : –9 % dans notre étude –20 % à 62 % dans la littérature –Cas daggravation de lésions pré existantes: non comptabilisé dans notre étude –probablement sous évalués par le caractère rétrospectif de létude

30 Discussion Infections sévères –3,7/100 patients années dans notre étude –1,6 à 6,6/100 patients années dans la littérature –Rôle favorisant dune corticothérapie concomitante retrouvé dans la littérature mais pas dans notre étude ( design rétrospectif ?) –Risque similaire au risque sous immunomodulateurs

31 Discussion Cancers –0,5/100 patients années –Similaire aux données de la littérature –Hémopathies et cancers cutanés fréquemment retrouvés mais rôle propre des anti-TNF α encore inconnu –Pas de cancer cutané dans notre étude: possible insuffisance liée au recueil rétrospectif et au suivi de ville CESAME, Beaugerie et al, Lancet 2009 Mariette X et al, Ann Rheum Dis 2011

32 Discussion Décès: –0,5/100 patients années dans notre étude –Similaire aux données hétérogènes de la littérature en particulier le registre TREAT –2 décès liés au traitement: 1 péritonite post opératoire et 1 LAM ( ttt associé par azathioprine)

33 Quelle attitude vis-à-vis du traitement immunomodulateur ? –Essai SONIC: IFX+AZA>IFX>AZA en terme defficacité –Méta-analyse ACCENT 1 et 2, ACT 1 et 2: pas de différence en terme defficacité Diminution du risque dhypersensibilité immédiate et retardée à lIFX Pas dassociation statistiquement significative dans notre étude mais une tendance: manque de puissance statistique ? Discussion

34 Conclusion Efficacité maintenue du traitement anti-TNF α dans 75 % des cas à 5 ans, au prix dinterventions thérapeutiques chez presque tous les patients Lutilisation de lensemble de larsenal thérapeutique améliore le taux de bénéfice clinique soutenu à 5 ans par rapport à lutilisation d1 seule molécule Morbi-mortalité: –acceptable –comparable aux données de la littérature –Non nulle cependant


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