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MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: Approches Technologiques et Applications Cliniques Professeur Eric RENARD Service des Maladies Endocriniennes, Hôpital.

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1 MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: Approches Technologiques et Applications Cliniques Professeur Eric RENARD Service des Maladies Endocriniennes, Hôpital Lapeyronie, Montpellier, France E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

2 RATIONNEL POUR UNE MESURE GLYCÉMIQUE CONTINUE Réduire les « zones dombre » hyperglycémiques de lACG Réduire les « zones dombre » hyperglycémiques de lACG Mieux connaître les périodes post-prandiales +++ Mieux connaître les périodes post-prandiales +++ Atteindre lHbA1c-cible Atteindre lHbA1c-cible Réduire lincidence des complications du diabète Réduire lincidence des complications du diabète Repérer les périodes à risque hypoglycémique Repérer les périodes à risque hypoglycémique Période nocturne et périodes à risque (/ex: conduite automobile) Période nocturne et périodes à risque (/ex: conduite automobile) Prévenir les hypoglycémies, surtout sévères Prévenir les hypoglycémies, surtout sévères Améliorer la sécurité et les performances de linsulinothérapie Améliorer la sécurité et les performances de linsulinothérapie Meilleur ajustement des doses dinsuline Meilleur ajustement des doses dinsuline Aboutir finalement à une insulinothérapie « gluco-régulée » en temps réel Aboutir finalement à une insulinothérapie « gluco-régulée » en temps réel Bénéficier dune meilleure qualité de vie Bénéficier dune meilleure qualité de vie Meilleure stabilité glycémique Meilleure stabilité glycémique Remplacer lACG Remplacer lACG E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

3 PRINCIPES GÉNÉRAUX DUN DÉTECTEUR DE GLUCOSE (1) Principe du Détecteur de Glucose (glucose sensor) SYSTEME GLUCOSENSIBLE GENERATEUR DU SIGNAL MILIEU BIOLOGIQUE Applications SANG, LIQUIDE INTERSTITIEL - DETECTEUR ENZYMATIQUE: GLUCOSE OXYDASE - DETECTEUR OPTIQUE - DETECTEUR FLUORESCENT -... MONITEUR SIGNAL CONFORME AU NIVEAU GLYCEMIQUE GLYCEMIE CALIBRATION(étalonnage) E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

4 Conditions nécessaires à lexactitude: Conditions nécessaires à lexactitude: Sensibilité au glucose Sensibilité au glucose Spécificité pour le glucose Spécificité pour le glucose Précision de mesure dans la gamme rencontrée Précision de mesure dans la gamme rencontrée Linéarité intensité du signal-niveau glycémique Linéarité intensité du signal-niveau glycémique Stabilité de mesure Stabilité de mesure Etalonnage (calibration) approprié Etalonnage (calibration) approprié Options selon lusage attendu: Options selon lusage attendu: Réactivité (temps de réponse) Réactivité (temps de réponse) Durée de stabilité (jours, semaines, mois, années) Durée de stabilité (jours, semaines, mois, années) Coût Coût PRINCIPES GÉNÉRAUX DUN DÉTECTEUR DE GLUCOSE (2) E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

5 Non invasif = pas deffraction corporelle Non invasif = pas deffraction corporelle Peu invasif = effraction corporelle minime Peu invasif = effraction corporelle minime Invasif Invasif Transcutané Transcutané Implanté Implanté PRINCIPES GÉNÉRAUX DUN DÉTECTEUR DE GLUCOSE (3) E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

6 PROCESSUS DEVALUATION DUN DÉTECTEUR DE GLUCOSE Evaluation technique: FAISABILITÉ DE LA MÉTHODE Evaluation technique: FAISABILITÉ DE LA MÉTHODE Sensibilité au glucose et spécificité pour le glucose Sensibilité au glucose et spécificité pour le glucose Linéarité du signal par rapport à la concentration de glucose Linéarité du signal par rapport à la concentration de glucose Stabilité de la production du signal liée au détecteur et à son environnement Stabilité de la production du signal liée au détecteur et à son environnement Evaluation clinique: TOLÉRANCE, FIABILITÉ & EXACTITUDE Evaluation clinique: TOLÉRANCE, FIABILITÉ & EXACTITUDE Méthodologie de mise en place et innocuité Méthodologie de mise en place et innocuité Stabilité de la mesure; conditions détalonnage Stabilité de la mesure; conditions détalonnage Exactitude de la mesure par rapport à une mesure de référence: Exactitude de la mesure par rapport à une mesure de référence: Ecart moyen (mg/dl) ou Erreur (déviation) moyenne absolue (%)Ecart moyen (mg/dl) ou Erreur (déviation) moyenne absolue (%) Erreur au sens de la décision thérapeutique (Grille derreur de Clarke)Erreur au sens de la décision thérapeutique (Grille derreur de Clarke) Evaluation globale: DOMAINE DAPPLICATION Evaluation globale: DOMAINE DAPPLICATION E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

7 EXEMPLE DÉVALUATION DUN DÉTECTEUR ENZYMATIQUE TRANSCUTANÉ CARACTERISTIQUES & CONSEQUENCES (1) SPECIFICITE LIEE A LENZYME SENSIBILITE & LINEARITE VALIDEES IN VITRO (si pO2 > 18 mmHg) SENSIBILITE IN VIVO VARIABLE < ENVIRONNEMENT SC < REPRODUCTIBILITE INTER-DISPOSITIFS REACTIVITE VARIABLE IN VIVO SELON LA SENSIBILITE ET LES CONDITIONS PHYSIOLOGIQUES, ET LIEE A LA MESURE DU GLUCOSE INTERSTITIEL E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

8 CARACTERISTIQUES & CONSEQUENCES (2) CONTRÔLE DE QUALITE A LA PRODUCTION +++ MISE EN PLACE PRECAUTIONNEUSE: pas de trauma DUREE DUTILISATION LIMITEE: quelques jours ETALONNAGE FREQUENT: plusieurs fois par jour DISPONIBILITE DOUTEUSE DES DONNEES « ON LINE » DONNEES = TENDANCES GLYCEMIQUES EXEMPLE DÉVALUATION DUN DÉTECTEUR ENZYMATIQUE TRANSCUTANÉ E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

9 EVALUATION CLINIQUE DUN DETECTEUR DE GLUCOSE SC: LE CGMS + - GLUCOSE H20H20H20H20 O2O2O2O2 SIGNAL e - Glucose Oxydase Détecteur de glucose implanté sous la peau Enregistrement du signal par le Moniteur pendant 2-4 jours Calibration du signal enregistré sur les glycémies par le PC VARIATIONS ESTIMÉES DE LA GLYCÉMIE DURANT LENREGISTREMENT Contrôle glycémique x 4/jour E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

10 EXTERIORISER LA MESURE ENZYMATIQUE IONTOPHORESE INVERSE IONTOPHORESE INVERSE Extraction du glucose interstitiel par application dun champ électrique transcutané Extraction du glucose interstitiel par application dun champ électrique transcutané Mesure enzymatique dans la chambre diontophorèse percutanée Mesure enzymatique dans la chambre diontophorèse percutanée MICRODIALYSE MICRODIALYSE Extraction du glucose interstitiel par dialyse passive trans- membranaire Extraction du glucose interstitiel par dialyse passive trans- membranaire Transport du glucose extrait par micro-pompe et sonde transcutanée perfusant une solution tampon Transport du glucose extrait par micro-pompe et sonde transcutanée perfusant une solution tampon Mesure enzymatique extracorporelle Mesure enzymatique extracorporelle E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

11 PERFORMANCES RESPECTIVES DES DETECTEURS ENZYMATIQUES

12 EVALUATION GLOBALE DES DETECTEURS DE GLUCOSE ENZYMATIQUES POINTS FORTS POINTS FORTS Technique sensible et spécifique Technique sensible et spécifique Précision et linéarité de mesure validées Précision et linéarité de mesure validées Exactitude acceptable pour définir des tendances glycémiques Exactitude acceptable pour définir des tendances glycémiques Marge damélioration de linterface tissulaire/vasculaire = progrès dans lexactitude et la durée Marge damélioration de linterface tissulaire/vasculaire = progrès dans lexactitude et la durée POINTS FAIBLES POINTS FAIBLES Invasifs Invasifs Exactitude insuffisante pour se passer de lASG Exactitude insuffisante pour se passer de lASG Problèmes de bio- compatibilité à résoudre pour améliorer la stabilité Problèmes de bio- compatibilité à résoudre pour améliorer la stabilité E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

13 METHODES DE MESURE NON ENZYMATIQUE NON INVASIVES SPECTROSCOPIE DABSORPTION DANS LE PROCHE INFRA-ROUGE SPECTROSCOPIE DABSORPTION DANS LE PROCHE INFRA-ROUGE Absorption de lumière proche de l IR par le glucose Absorption de lumière proche de l IR par le glucose Emission à travers le doigt Emission à travers le doigt MAD= 12,1 % ; % A+B= 99 % ; durée = 3-20 mois (Sensys Med, Monfre et al, EASD 2004) MAD= 12,1 % ; % A+B= 99 % ; durée = 3-20 mois (Sensys Med, Monfre et al, EASD 2004) Limites +++ Limites +++ Mesure du glucose tissulaire + sanguinMesure du glucose tissulaire + sanguin Influence de la températureInfluence de la température Interférences dabsorption: urée, Hb, eau …Interférences dabsorption: urée, Hb, eau … Système encombrant, lent et difficile à étalonnerSystème encombrant, lent et difficile à étalonner E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

14 METHODES DE MESURE NON ENZYMATIQUE NON INVASIVES DISPERSION DE LA LUMIERE DANS LE LIQUIDE INTERSTITIEL DISPERSION DE LA LUMIERE DANS LE LIQUIDE INTERSTITIEL IMPEDANCE-METRIE CUTANEE PAR ULTRA-SONS (Pendragon AG) IMPEDANCE-METRIE CUTANEE PAR ULTRA-SONS (Pendragon AG) TRANSFERT DE FLUORESCENCE TRANSFERT DE FLUORESCENCE E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

15 CONCEPT 2: MONITEUR GLYCÉMIQUE « EN TEMPS RÉEL » AVEC SEUILS DALERTE Objectifs cliniques : Objectifs cliniques : Prévention des hypoglycémies sévères Prévention des hypoglycémies sévères Repérage du risque hypoglycémique Repérage du risque hypoglycémique Correction rapide des déviations glycémiques dangereuses Correction rapide des déviations glycémiques dangereuses Conditions de faisabilité: Conditions de faisabilité: Exactitude de la mesure Exactitude de la mesure Temps de réponse du détecteur suffisamment court Temps de réponse du détecteur suffisamment court Prédiction fiable du seuil / de la tendance glycémique à risque Prédiction fiable du seuil / de la tendance glycémique à risque E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

16 ESSAI DE DEFINITION DUN SEUIL DALARME HYPOGLYCEMIQUE Difficulté de concilier sensibilité et spécificité Difficulté de concilier sensibilité et spécificité Les données de la GlucoWatch montrent: Les données de la GlucoWatch montrent: quun seuil fixé à 3,9 mmol/l ne détecte pas l hypoglycémie dans 3/4 des cas (peu sensible) quun seuil fixé à 3,9 mmol/l ne détecte pas l hypoglycémie dans 3/4 des cas (peu sensible) que la meilleure conciliation conduit à proposer un seuil à 5,6 mmol/l qui permet de repérer 3/4 des hypoglycémies mais donne une fausse alarme dans 10 % des cas. que la meilleure conciliation conduit à proposer un seuil à 5,6 mmol/l qui permet de repérer 3/4 des hypoglycémies mais donne une fausse alarme dans 10 % des cas. UTILITE DUNE ALARME DE TENDANCE GLYCEMIQUE À RISQUE E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

17 ETAT ACTUEL CONCERNANT UNE MESURE CONTINUE AVEC ALARME HYPOGLYCEMIQUE LA DEFINITION DUN SEUIL DALARME HYPOGLYCEMIQUE SE HEURTE A UNE NECESSAIRE CONCILIATION ENTRE SENSIBILITE ET SPECIFICITE. LA DEFINITION DUN SEUIL DALARME HYPOGLYCEMIQUE SE HEURTE A UNE NECESSAIRE CONCILIATION ENTRE SENSIBILITE ET SPECIFICITE. LEXACTITUDE INSUFFISANTE DE LA MESURE DES VALEURS GLYCEMIQUES BASSES ALTERE LE REPERAGE DUNE TENDANCE HYPOGLYCEMIQUE. LEXACTITUDE INSUFFISANTE DE LA MESURE DES VALEURS GLYCEMIQUES BASSES ALTERE LE REPERAGE DUNE TENDANCE HYPOGLYCEMIQUE. LES TEMPS DE LATENCE ENTRE LE NIVEAU GLYCEMIQUE REEL, LE NIVEAU MESURE ET SON AFFICHAGE RESTENT A EVALUER. LES TEMPS DE LATENCE ENTRE LE NIVEAU GLYCEMIQUE REEL, LE NIVEAU MESURE ET SON AFFICHAGE RESTENT A EVALUER. E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

18 COMPOSANTES DUN SYSTEME DE DELIVRANCE DINSULINE EN BOUCLE FERMEE GLUCOSE SENSOR SYSTEME DE CONTROLE DISPOSITIF DE PERFUSION DINSULINE GLYCEMIE CHAQUE COMPOSANTE DOIT AGIR DE MANIERE CONTINUE, EXACTE, REACTIVE

19 MODELES DE CELLULE BETA ATIFICIELLE : 2 APPROCHES ACTUELLES MODELE SC-SC MODELE SC-SC Perfusion continue SC dinsuline par pompe portable Perfusion continue SC dinsuline par pompe portable Détecteur de glucose enzymatique SC Détecteur de glucose enzymatique SC Algorithmes de type Proportional-Integral- Derivative (PID) ou Model Predictive Controller (MPC) Algorithmes de type Proportional-Integral- Derivative (PID) ou Model Predictive Controller (MPC) MODELE IV-IP MODELE IV-IP Perfusion continue IP dinsuline par pompe implantée Perfusion continue IP dinsuline par pompe implantée Détecteur de glucose enzymatique IV Détecteur de glucose enzymatique IV Algorithmes de type PD ou PID Algorithmes de type PD ou PID E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

20 CARACTERISTIQUES REQUISES POUR LE DETECTEUR DE GLUCOSE n DONNEES CONTINUES OU RAPPROCHEES n EXACTITUDE DURABLE ET STABLE n Fiabilité avec une marge derreur définie et étroite n Temps de réponse court n BIOCOMPATIBILITE n FACILITÉ ET FAIBLE FRÉQUENCE DE RECALIBRATION (sensibilité stable) n COUT LIMITE n MISE EN PLACE ET CHANGEMENT AISÉS DETECTEURS DE GLUCOSE ENZYMATIQUES INVASIFS (TRANSCUTANES, IMPLANTES SC ou IV) E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

21 CHOIX DE LALGORITHME DE CONTROLE Principe du rétro-contrôle Principe du rétro-contrôle Bien adapté pour les systèmes réactifs en boucle fermée Bien adapté pour les systèmes réactifs en boucle fermée La délivrance dinsuline est modulée selon: La délivrance dinsuline est modulée selon: La différence entre la glycémie actuelle et la glycémie-cibleLa différence entre la glycémie actuelle et la glycémie-cible Le temps durant lequel la glycémie actuelle est différente de la glycémie-cibleLe temps durant lequel la glycémie actuelle est différente de la glycémie-cible La variation de la glycémie à court termeLa variation de la glycémie à court terme Principe de prédiction modélisée Principe de prédiction modélisée Bien adapté pour les systèmes moins réactifs et en boucle ouverte Bien adapté pour les systèmes moins réactifs et en boucle ouverte La délivrance dinsuline est réglée selon des relations observées entre la quantité dinsuline délivrée et les variations glycémiques obtenues. La délivrance dinsuline est réglée selon des relations observées entre la quantité dinsuline délivrée et les variations glycémiques obtenues. E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

22 MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: CONCLUSIONS Elément indispensable pour atteindre lobjectif ultime de contrôle du diabète par linsulinothérapie : la restauration de la normoglycémie. Elément indispensable pour atteindre lobjectif ultime de contrôle du diabète par linsulinothérapie : la restauration de la normoglycémie. Disponibilité actuelle de systèmes fiables pour lanalyse rétrospective du profil glycémique en continu sur une courte durée. Disponibilité actuelle de systèmes fiables pour lanalyse rétrospective du profil glycémique en continu sur une courte durée. Précision et stabilité insuffisantes des systèmes actuels pour disposer dune mesure glycémique continue immédiate fiable. Précision et stabilité insuffisantes des systèmes actuels pour disposer dune mesure glycémique continue immédiate fiable. Linsulinothérapie en boucle fermée est réalisable mais ne pourra entrer dans la pratique courante quaprès la fiabilisation de la mesure glycémique continue et le raffinement des modèles algorithmiques. Linsulinothérapie en boucle fermée est réalisable mais ne pourra entrer dans la pratique courante quaprès la fiabilisation de la mesure glycémique continue et le raffinement des modèles algorithmiques. E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006

23 Amélioration de lexactitude = un signal mieux corrélé à la glycémie « en temps réel » => moins dinterférences, un temps de réponse plus court et une meilleure stabilité. Amélioration de lexactitude = un signal mieux corrélé à la glycémie « en temps réel » => moins dinterférences, un temps de réponse plus court et une meilleure stabilité. Une mesure « en ligne » = alarmes hyper- et hypoglycémiques sur la base destimations fiables de la tendance glycémique en cours. Une mesure « en ligne » = alarmes hyper- et hypoglycémiques sur la base destimations fiables de la tendance glycémique en cours. Une longévité accrue (semaines, mois) = meilleure biocompatibilité, bonne tolérance et utilisation facile (étalonnage espacé) Une longévité accrue (semaines, mois) = meilleure biocompatibilité, bonne tolérance et utilisation facile (étalonnage espacé) Finalement, un outil qui peut remplacer lASG capillaire, permettre des adaptations thérapeutiques rapides et efficaces … et régler automatiquement lapport dinsuline. Finalement, un outil qui peut remplacer lASG capillaire, permettre des adaptations thérapeutiques rapides et efficaces … et régler automatiquement lapport dinsuline. MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: PERSPECTIVES E Renard, Cours Intensif de lALFEDIAM 2006


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