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Les Lymphomes associés au VIH en 2006 François Boué Hôpital Antoine Béclère CLAMART.

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1 Les Lymphomes associés au VIH en 2006 François Boué Hôpital Antoine Béclère CLAMART

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3 Evolution de lincidence des lymphomes non hodgkiniens systémiques entre et

4 Epidémiologie Lincidence des lymphomes semble liée au niveau dimmunosuppression A CD4 égaux: –Sont associés: Pas dévènement SIDA Charge virale HAART dans les six derniers mois Drogues IV OR 0,47(0,2-1,06) Bonnet CID fev 2006

5 Epidémiologie Lincidence des lymphomes semble liée au niveau dimmunosuppression A CD4 égaux: –Ne sont pas associés: HBV HCV Antiherpétiques Infection herpétiques NS Bonnet CID fev 2006

6 Epidémiologie Les lymphomes restent la principale cause de mortalité des patients infectés par le VIH:

7 Lewden C, Salmon D, Morlat P, Bevilacqua S, Jougla E, Bonnet F, Heripret L, Costagliola D, May T, Chene G. Causes of death among human immunodeficiency virus (HIV)-infected adults in the era of potent antiretroviral therapy: emerging role of hepatitis and cancers, persistent role of AIDS. Int J Epidemiol Nov 23

8 Pronostic La survie des patients atteints de lymphome sest améliorée

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10 Pronostic Pourquoi? –Les patients se présentent avec des CD4 plus élevés

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12 Pronostic Pourquoi? –Les patients se présentent avec des CD4 plus élevés –Le mode de présentation ne semble pas se modifier significativement Envahissement médulaire Formes extranodales

13 Pronostic Pourquoi? –Les patients se présentent avec des CD4 plus élevés –Le mode de présentation ne semble pas se modifier significativement –Les types histologiques nont que peu changé: Mais moins d immunoblastiques

14 Pronostic Pourquoi? –Le traitement?

15 Pronostic Pourquoi? –Le traitement? Les anti rétroviraux? –Lutilisation des ARV pendant linduction: »Discutée par le NCI »Pratiquée par tous les autres

16 Sparano, J. A. et al. J Clin Oncol; 22: Fig 2. Overall survival

17 Pronostic Pourquoi? –Le traitement? La chimiothérapie? –CDE –EPOCH –CHOP –ACBVP

18 Pronostic Pourquoi? –Le traitement? La chimiothérapie: CDE J1-J28 »Doxo 12,5 mg/m2/j X 4j »Cyclo 200mg/m2/j X4j »Etoposide 60mg/m2/j X4J –CR 44% (30-58) –OS 2ans 45% ( 20-58)

19 Pronostic Pourquoi? –Le traitement? La chimiothérapie: –EPOCH dose adjustedNCI »Doxo 10mg/m2/j X4j »Etoposide 50mg/m2/J X4j »Vincristine 0,4mg/m2/J X4j »Cyclo bolus J5 en fonction CD4 >100 => 374mg/m2 » CD4 187 mg/m2 »Ajuste en fonction nadir PNN > mg » PNN < mg »PDN 60mg/m2 X5 »GCSF

20 Pronostic Pourquoi? –Le traitement? La chimiothérapie: –EPOCH dose adjustedNCI »CR = 74% ( 58-87) »OS à 53 mois 60%

21 Pronostic Pourquoi? –Le traitement? La chimiothérapie: –CHOP avec Doxo liposomale –24 patients CR = 75% Liposome-Encapsulated Doxorubicin in Combination With Standard Agents (cyclophosphamide, vincristine, prednisone) in Patients With Newly Diagnosed AIDS-Related Non-Hodgkin's Lymphoma: Results of Therapy and Correlates of Response Alexandra M. Levine, Anil Tulpule, Byron Espina, Andy Sherrod, William D. Boswell, Robert D. Lieberman, Bharat N. Nathwani, Lauri Welles Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 13 (July 1), 2004: pp © 2004 American Society of Clinical Oncology

22 Levine, A. M. et al. J Clin Oncol; 22: Fig 1. Overall survival of all patients (N = 24) treated with combination therapy with liposomal doxorubicin (Myocet; Medeus Pharma Ltd, Herts, UK), cyclophosphamide, vincristine, and prednisone

23 Pronostic Pourquoi? –Le traitement? La chimiothérapie? Lintensification?

24 Pronostic Intensification: Intensive sequential chemotherapy with hematopoietic growth factor support for non-Hodgkin lymphoma in patients infected with the human immunodeficiency virus Régis T. Costello, Hacène Zerazhi, Aude Charbonnier, Jean-Marc Schiano de Colella, Claude Alzieu, Isabelle Poizot-Martin, Rolande Cohen, Valérie-Jeanne Bardou, Luc Xerri, Daniel Olive, Meyer Nezri, Gérard Lepeu, Jean-Albert Gastaut Cancer Volume 100, Issue 4, Pages first course of cyclophosphamide (Cy), vincristine, and prednisone; followed by 3 courses of high-dose Cy (2000 mg/m2), doxorubicin (Doxo; 50 mg/m2), vincristine, and prednisone (modified high-dose CHOP); 1 course of high-dose methotrexate (MTX; 8000 mg/m2); and 1 course of high-dose cytarabine (8000 mg/m2). –38 patients CR = 60% OS à 40 mois = 43%

25 Pronostic Intensification: High-dose therapy plus autologous hematopoietic stem cell transplantation for human immunodeficiency virus (HIV)-related lymphoma: results and impact on HIV disease Jean Gabarre, Anne-Geneviève Marcelin, Nabih Azar, Sylvain Choquet, Vincent Lévy, Yves Lévy, Roland Tubiana, Frédéric Charlotte, Françoise Norol, Vincent Calvez, Michele Spina, Jean- Paul Vernant, Brigitte Autran, Véronique Leblond [haematologica] 2004;89: Patients en rechute

26 Pronostic Rituximab: –Trois Essais Deux essais non comparatifs –R-CDE (Tirelli - Sparano) – R-CHOP ( ANRS) Un Essai comparatif –R-CHOP vs CHOP ( AMC - Kaplan)

27 Pronostic Rituximab: –Trois Essais Deux essais non comparatifs –R-CDE Rituximab plus infusional cyclophosphamide, doxorubicin and etoposide (R-CDE) in HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma: pooled results from three phase II trials. Spina M, Jaeger U, Sparano JA, Talamini R, Simonelli C, Michieli M, Rossi G, Nigra E, Berretta M, Cattaneo C, Rieger AC, Vaccher E, Tirelli U. Blood Nov patients CR = 70% ( 59-81) OS à deux ans 64%

28 Pronostic Rituximab: –Trois Essais Deux essais non comparatifs –R-CDE (Tirelli - Sparano) – R-CHOP ( ANRS) Un Essai comparatif –R-CHOP vs CHOP ( AMC - Kaplan)

29 Pronostic Rituximab: –Trois Essais Un Essai comparatif –R-CHOP vs CHOP –Kaplan LD, Lee JY, Ambinder RF, et al. –Rituximab does not improve clinical outcome in a randomized phase 3 trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: AIDS-Malignancies Consortium Trial 010.Blood. Sep 1;106(5):

30 Pronostic Rituximab: Un Essai comparatif –R-CHOP A vs CHOP B –R j1 CHOP j3 + 3 R entretien –95 vs 47 patients –Complete response (CR+CRu )was achieved in 55/95(58%) and 23/47(50%) patients in arms A and B respectively (p=.371) –Death due to infection occurred in 7/95 (7%) group A (including sepsis in 6) and only 1/47 (2%) group B patients. –Documented infection in the setting of neutropenia occurred in 10 and 0 patients in groups A and B respectively (p=0.031) En fait essentiellement chez des patients ayant moins de 50 CD4 / µl à linclusion

31 Pronostic Rituximab: – R-CHOP ( ANRS): Rituximab 375 mg/m 2.La veille CHOP: doxorubicine 50 mg/m 2 J1 cyclophosphamide 750 mg/m 2 J1 vincristine 1,4 mg/m 2 J1 prednisone 40 mg/m 2 J1 à J4 6 Cures

32 Characteristics of patients at inclusion All patients Evaluable patients n = 61 n=52 Age (year, med) Gender M/F M=55 F=6 M=49 F= 3 HIV DISEASE CD4 cell count at inclusion 172/ µl 180/µl Prior AIDS disease 13 9 Length from HIV diagnosis (months, med, min-max) HIV viral load (med.) 7895 cp/ml 9236 cp/ml Prior antiretroviral therapy never treated or < 3 months prior ARV therapy LYMPHOMA IPI score Bone marrow involment 6 6 LDH > 2 N Extra-nodal localization Histology - Burkitt 6 6 -DLBCL Burkitt like Immunoblastic Other 1 0

33 RESULTS Response rate Complete Response: CR 35 ( 67% ) Unconfirmed CR : CRU 5 ( 10% ) CR+CRU40 ( 77 % ) I.C 95%= [63 % ; 88%] Partial Response 5 ( 10% ) Stable Disease 0 Progression 7 ( 13% )

34 Safety AIDS-related Serious Adverse Events : 1 HIV encephalitis and 1 CMV disease

35 RESULTS Deaths Deaths, all18 - Before end of treatment 5 - After end of treatment 13 Causes of Deaths -Lymphoma14 -AIDS event1 -Lymphoma & AIDS event1 -Lymphoma & Treatment1 -Cardiogenic Shock1

36 Survie sans rechute n=52n=31n=22n=7 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Relapse-free survival Time (months)

37 Survie Globale 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Overall survival Time (months) n=61n=40n=27n=8

38 RESULTATS Durée du suivi :médiane 33 mois Q25% 27 mois Q75% 48 mois 43 patients survivants sur patients en vie sans rechute sur 52 évaluables Survie à 1 an : 0,77 IC 95%=[0,66 ; 0,88] Survie à 2 ans : 0,75 IC95%=[0,64 ; 0,86] Survie sans rechute à 1 an : 0,71 IC 95%=[0,58 ; 0,84] Survie sans rechute à 2 ans : 0,69 IC95%=[0,56 ; 0,82]

39 Facteurs Pronostiques

40 Overall survival according to IPI Score Logrank test: p= ,2 0,4 0,6 0,8 1 Overall survival Time (months) IPI=2, 3 (n=28) IPI=0,1 (n=31)

41 Overall survival according to CD4 cells at inclusion Logrank test: p= ,2 0,4 0,6 0,8 1 Overall survival Time (months) CD4<100 (n=12) CD4>=100 (n=47)

42 Overall survival according to Lymphoma Classification

43 ANRS 085 vs 93-94/97-98 (Besson &al Blood) ANRS 085 OVERALL SURVIVAL

44 Conclusion Ce sont les résultats dun essai Certes multicentrique ( 20 centres) Mais…et la vraie vie??

45 Fréquence des différents cancers dans Oncovih 2006 et dans Mortalité 2005

46 Conclusion Le traitement des lymphomes associés au VIH rejoint celui des VIH- Avec un pronostic qui sen rapproche ??? –Oui pour certains –Non pour les autres…. Les facteurs pronostics sont principalement –CD4 et IPI

47 Conclusion Le R CHOP est le standard pour les IPI 0-1 –Et CD4 > 100 Pour les IPI 2-3 il faut trouver mieux –Intensifier ? R - ACVBP? ABMT? Pour les CD4 < 50 ou 100 –Place du Rituximab ? –Intensité??? Le Burkitt grave???

48 Conclusion Il reste de la place pour des essais

49 Hodgkin HIV Jusqua présent ne fait pas partie des affections liées au VIH Associé à EBV

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51 CANCERS CHEZ LES HOMMES Période 1=92/95Période 2=96/99 CasA*SIRIC95%CasA*SIRIC95% Hodgkin582,622,7517,27-29,401013,231,6625,79-38,47 SNC144,72,971,62-4,9887,61,050,54-2,24 Sphère Orale 4415,62,822,05-3,782729,00,930,61-1,36 Estomac183,74,812,85-7,6186,71,190,51-2,35 CRA $ 2514,11,771,14-2,613025,91,160,78-1,65 Poumon2219,41,130,71-1,727736,32,121,67-2,65 Rein33,20,950,19-2,77136,02,181,16-3,74 *nombre de cas attendus ; : lèvre, bouche, pharynx ; $ Colon-rectum-anus

52 CANCERS CHEZ LES HOMOSEXUELS Période 1= 92/95Période 2= 96/99 CasA*SIRIC95%CasA*SIRIC95% Ensemble12948,12,682,24-3, ,71,871,60-2,18 Hodgkin301,224,59 16,59-35,11 581,537,4228,41-48,37 CRA $ 186,92,591,54-4,102313,21,741,10-2,61 Poumon99,80,920,42-1,753318,61,781,22-2,49 *nombre de cas attendus ; $ Colon-rectum-anus

53 CANCERS CHEZ LES TOXICOMANES Période 1= 92/95Période 2= 96/99 CasA*SIRIC95%CasA*SIRIC95% Ensemble3611,23,212,24-4,446720,33,302,56-4,20 Hodgkin150,818,9910,62-31,32230,829,4918,69-44,25 CRA $ 11,60,630,01-3,5232, 91,030,21-3,00 Poumon61,93,161,15-6,87194,04,702,83-7,34 *nombre de cas attendus ; $ Colon-rectum-anus

54 CANCERS CHEZ LES HETEROSEXUELS Période 1= 92/95Période 2= 96/99 CasA*SIRIC95%CasA*SIRIC95% Ensemble4119,72,081,49-2,826244,91,381,06-1,77 Hodgkin100,328,5713,68-52,5590,615,256,96-28,96 CRA $ 42,91,380,37-3,5326, 70,300,03-1,08 Poumon44,00,990,27-2,53189,41,921,14-3,03 *nombre de cas attendus ; $ Colon-rectum-anus

55 CANCERS CHEZ LES FEMMES Période 1= 92/95Période 2= 96/99 CasA*SIRIC95%CasA*SIRIC95% Hodgkin50,59,623,19-22,44100,714,296,84-26,27 Estomac40,411,433,07-29,2610,71,490,02-8,30 SNC41,03,921,06-10,0431,81,710,34-5,01 Poumon10,91,080,01-5,98121,86,593,40-11,52 Sein415,80,250,07-0,651432,20,430,24-0,73 *nombre de cas attendus

56 Hodgkin et VIH CONCLUSION: –?

57 PET Scan - LNH - et HIV Fluorodeoxyglucose imaging in healthy subjects with HIVinfection: impact of disease stage and therapy on pattern of nodal activation. – Douglas Brust, Michael Polis, Richard Davey, Barbara Hahn, Stephen Bacharach,Millie Whatley,Anthony S.Fauci and JorgeA.Carrasquillo AIDS2006, 20:985–993

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60 PET-HIV et Lymphomes Interprétation délicate Mériterait detre étudié dans un essai.

61 EBV et Lymphomes HIV Rappel: –EBV infecte les B –EBV les transforme in vitro en lignées lymphoblastoides immortelles –Il exprime des protéines oncogènes LMP1 = récepteur de type CD40 activé => NfKb => augm Prolifération et inh apoptose

62 EBV et Lymphomes HIV Rappel: –EBV est présent dans les B tumoraux dans 30 à 70% des LNH –Il est clonal => a précédé la transformation

63 EBV et Lymphomes HIV Valeur de la Charge virale EBV:

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65 CHARGE VIRALE EBV ET EVOLUTION DES LNH HIV

66 EBV et LNH-HIV Utilisation en routine non validée Doit etre évalué dans les essais


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