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Service de Biostatistiques Service de Pharmacologie Clinique - EA 643 www.spc.univ-lyon1.fr/user/mcu/polycops La méta-analyse des essais thérapeutiques.

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2 Service de Biostatistiques Service de Pharmacologie Clinique - EA 643 La méta-analyse des essais thérapeutiques Michel Cucherat

3 But et principes

4 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 3 Problématique : multiplicité de l'information Conclusion pour la pratique Essai 1 Essai 4 Essai 2 Essai 5 Essai 3 Synthèse

5 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 4 Problèmes liés à la synthèse de l'information Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des essais Sélection des essais Pollution par les études biaisées Conséquence de la non publication de certains travaux Sens d'un résultat global, agrégatif

6 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 5 Exemple introductif

7 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 6 Résultats concluants - non concluants Essais concluants –différence significative –en faveur de l'effet du traitement –mais risque alpha Essais non concluants –différence non significative –ne donnent pas d'argument en faveur de l'effet du traitement –deux origines absence deffet du traitement manque de puissance

8 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 7 Au total ? Résultats apparemment discordants –1 résultats significatifs –5 résultats non significatifs Il est possible de faire deux conclusions opposées –au total, ces résultats sont en faveur de l'efficacité du traitement –au total, ces résultats ne sont pas en faveur de l'efficacité du traitement

9 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 8 Conclusion en faveur de l'efficacité S'appuie sur les résultats significatifs –un seul, mais essai parmi les deux plus grands Les résultats non significatifs –sont expliqués par un manque de puissance

10 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 9 Conclusion en défaveur de l'efficacité La majorité des essais sont non significatifs Un seul essai est significatif –rejeté en argumentant le risque alpha –probabilité de 5% que le résultat soit dû au hasard Non prise en compte du manque de puissance des essais non significatifs

11 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 10 Solution - 1 Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des résultats des essai Calcul d'un effet traitement commun à partir des données de chaque essai

12 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 11 Problèmes liés à la synthèse de l'information Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des essais Sélection des essais Pollution par les études biaisées Conséquence de la non publication de certains travaux Sens d'un résultat global, agrégatif

13 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 12 Synthèse de résultats d'essais thérapeutiques Méta-analyse –méthodologie rigoureuse : reproductible –méthode statistique : quantification de l'effet traitement Revue de la littérature –pas de méthode, subjectif –correspond parfois à une simple opinion argumentée –discursif

14 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 13 Fréquence de citation en fonction des résultats Hypocholestérolémiants, Ravnskov, BMJ 1992 Nombre de citations par an –résultats favorable (n=14)40 –résultats non favorables (n=10)7.4 –résultats favorable dans une grande revue (n=8)61

15 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 14 Fréquence de citation en fonction des résultats (2) 2 essais publié dans le JAMA Fréquence de citation dans les années suivant la publication 1er2ème3éme4éme –LRC, favorable –Miettinen, non favorable653

16 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 15 Solution - 2 Sélection arbitraire des essais en fonction de leurs résultats Prise en compte de tous les essais quelle que soit la nature de leur résultat

17 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 16 Problèmes liés à la synthèse de l'information Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des essais Sélection des essais Pollution par les études biaisées Conséquence de la non publication de certains travaux Sens d'un résultat global, agrégatif

18 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 17 MA = GIGO Garbage in inGarbageout Méta-analyse essais biaisésméta-analyse biaisée

19 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 18 GIGO conséquence 1 La méta-analyse n'est pas une méthode magique –elle n'améliore pas la qualité des études qu'elle regroupe p.e. : La méta-analyse d'études d'observation a la valeur des études d'observation Études potentiellement biaisées MA potentiellement biaisée

20 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 19 GIGO conséquence 2 Une ou des études biaisées biaisent le résultat de la méta-analyse –Effet tampon de la MA: résultat de la MA moins biaisé que celui des essais biaisés –détection par les outils de recherche de l'hétérogénéité Décision prise en fonction de la MA est moins erronée que celle prise uniquement en fonction de/des essais biaisés

21 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 20 Solution - 3 La prise en compte d'essais biaisés qui faussent le résultat de la synthèse Sélection des essais dont la qualité méthodologique garantit suffisamment l'absence de biais

22 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 21 Problèmes liés à la synthèse de l'information Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des essais Sélection des essais Pollution par les études biaisées Conséquence de la non publication de certains travaux Sens d'un résultat global, agrégatif

23 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 22 Biais de publication Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs Différence significative Différence non-significative Publication

24 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 23 Biais de publication Méta-analyse négative Méta-analyse positive ! Un essai peut être positif à tort (risque alpha) Exemple d'un traitement sans efficacité Risque alpha = 5% Essais réalisés Essais publiés E. positifs55 E. négatifs950

25 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 24 Biais de publication (2) Influence de la significativité des résultats sur la publication Easterbrook et al., Lancet études soumises au comité d'éthique d'Oxford

26 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 25 Biais de publication évaluation Évaluation de l'influence de la signification des résultats sur l'acceptation d'un manuscrit

27 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 26 Solution - 4 Biais de publication lié à la non publication des résultats négatifs Recherche exhaustive des essais publiées et non publiés

28 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 27 Problèmes liés à la synthèse de l'information Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des essais Sélection des essais Pollution par les études biaisées Conséquence de la non publication de certains travaux Sens d'un résultat global, agrégatif

29 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 28 Difficultés Danger = regrouper des informations différentes –patients différents –traitements différents –des critères différents –des essais de qualité différente mélanger des pommes et des oranges La synthèse de linformation a-t-elle un sens ? Solution : question précise

30 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 29 Opposition pragmatique - explicatif PragmatiqueExplicatif Critères largesCritères précis Effet de la baisse du cholestérol Effet des statines

31 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 30 Solution - 5 Sens d'un résultat global Formulation d'une question

32 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 31 Solutions apportées par la MA Synthèse –répondant à une question précise Exhaustive –arguments en faveur et en défaveur de l'hypothèse Quantifiée –prise en compte des problèmes statistiques –meilleure estimation possible de la taille de l'effet étant donnée la totalité de linformation disponible Basée sur des résultats non biaisés Reproductible : méthodologie

33 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 32 Apports de la méta-analyse par rapport à un seul essai Synthèse de l'information –Réduction de la quantité d'information Clarification des situations contradictoires –Peser les arguments en faveur ou en défaveur de l'effet du traitement Meilleure précision dans l'estimation de la taille de l'effet Gain en puissance Représentativité accrue

34 Les mesures de l'effet traitement

35 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 34 Mesure de l'effet traitement Quantification de la taille de l'effet du traitement Quantité d'effet mesurée par des indices d'efficacité Indices (critères binaires / critères continus) –risque relatif –odds ratio –différence des risques –nombre de sujet nécessaire de traiter –"effect size"

36 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 35 Mesure de l'effet traitement : Critères binaires Les plus utilisés Fréquence de survenu (risque) d'un événement –dans de groupe contrôleR 0 –dans le groupe traité R 1

37 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 36 Données résumées (tabulées) –pour chaque essais, une table 2x2 par critère Données nécessaires Critère 1 Événement présent Événement présent Événement absent effectif Groupe traité Groupe traité -- Groupe contrôle Groupe contrôle --

38 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 37 Risque Relatif RR = R T / R C Ev.EffectifRisque Grp T / 180 = 0.25 Grp C / 176 = 0.32 RR = 0.25 / 0.32 = 0.79 Réduction Relative de Risque RRR = = 21%

39 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 38 Risque relatif, interprétation RR < 1(R T < R C ) –le traitement réduit la fréquence de l'événement –effet bénéfique RR > 1(R T > R C ) –le traitement augmente la fréquence de l'événement –effet délétère RR = 1(R T = R C ) –le traitement est sans effet

40 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 39 Odds ratio Ev.EffectifRisque Grp T / 180 = 0.25 Grp C / 176 = 0.32 OR = (0.25/(1-0.25) /( 0.32/(1-0.32)) = 0.71 L'odds ratio est une approximation du risque relatif

41 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 40 Relation entre RR et OR LOR nest proche du RR que si le risque de base est faible (<0.4) Risque de base dans le groupe contrôle Odds-ratio RR=0.8

42 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 41 Mesure de l'effet : Différence des risques DR = R T - R C Ev.EffectifRisque Grp T / 180 = 0.25 Grp C / 176 = 0.32 DR = = = -7% Absence deffet DR = 0

43 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 42 Mesure de leffet Nombre nécessaire de traiter NNT NNT = Nb de patients nécessaire de traiter pour éviter UN événement NNT = 1 / DR 1 / 0.07 = 14 Intérêts –signification «clinique» Limites –personnalise trop le bénéfice –calcul de lintervalle de confiance

44 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 43 NNT erreurs dinterprétation 14 sujets à traiter pour éviter 1 événements sur 14 patients un seul bénéficie du traitement NNT = Nombre moyen –tous les patients bénéficient un peu du traitement –en moyenne cela équivaut à un événement évité pour NNT patients traiter

45 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 44 Exercice d'application (1) 4S : statine, prévention secondaire –n = –11,5% vs 8,2% –4,9 ans WOSCOPS : statine, prévention primaire –n = –4,1% vs 3,2% –5,4 ans ISIS 2 : fibrinolyse, IDM –n = –12,0% vs 9,2% –5 sem.

46 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 45 Exercice d'application (2) RRDRNNT 4S %30 WOSCOPS %112 ISIS %36

47 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 46 Relation RR DR R 0 =50%R 1 =25%RR=0.5DR=25% R 0 =1%R 1 =0.5%RR=0.5DR=0.5% R 0 =10%R 1 =5%RR=0.5DR=5%

48 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 47 Bénéfice absolu - relative Bénéfice absolu –Différence de risque –Santé publique –Conséquence du traitement Bénéfice relatif –Risque relatif –Explication –Efficacité du médicament

49 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 48 Pertinence clinique pertinence clinique <> signification statistique dépends du risque de base (naturel) importance de lintervalle de confiance –RR = 0.70 [0.42; 0.98] –RR = 0.70 [0.65; 0.75]

50 Principe général

51 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 50 Hypothèse de base Effet observé dans un essai = part fixe commune à tous les essais + part spécifique à chaque essai But de la méta-analyse : – estimer la part fixe commune effet traitement commun, global intervalle de confiance – test statistique

52 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 51 Principe du regroupement Essain0Ev0n1Ev1 A B Total RR Paradoxe de Simpson

53 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 52 Simpson's paradox Essai 1 : risque de 30% avec les 2 traitements nev Trt Trt OR=1 Essai 2 : risque de 70% nev Trt Trt 26042OR=1 Total 1+2 nev Trt Trt OR=0.58

54 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 53 Principe fondamental de la méta- analyse Ne pas regrouper les patients – car les sujets ne sont pas comparables d'un essai à l'autre Regrouper les estimations de l'effet traitement –en faisant l'hypothèse que le traitement a le même effet dans tous les essais hypothèse d'homogénéité

55 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 54 Résultats statistiques Effet traitement commun –moyenne pondérée par l'inverse de la variance – plus un essai est précis, plus sa contribution est forte – si un essai est prépondérant il masque complément les autres essais –intervalle de confiance Test de l'existence de l'effet traitement –test dassociation Test de l'hypothèse d'homogénéité –test dhétérogénéité

56 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 55 Graphique de méta-analyse OR Essai 1 Essai 2 Essai 3 Essai 4 Essai 5 Global

57 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 56 Homogénéité - Hétérogénéité Homogénéité – il existe une partie fixe commune Hétérogénéité – au moins un essai n'a pas une partie fixe identique à celle des autres essais Test d'hétérogénéité peu puissant En cas d'hétérogénéité le regroupement n'est plus licite avec les techniques simples

58 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 57 Hétérogénéité - graphique Essai 1 Essai 2 Essai 3 Essai 4 Global

59 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 58 Homogénéité - graphique Essai 1 Essai 2 Essai 3 Essai 4 Global

60 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 59 Deux types dhétérogénéité Hétérogénéité des caractéristiques des essais –patients –traitements –etc.. hétérogénéité statistique des résultats –taille de leffet obtenu différente dun essai à lautre

61 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 60 Statut de l'hétérogénéité Nuisance –utilisation d'un modèle aléatoire –hypothèse forte sur l'hétérogénéité (gaussienne) Informative –recherche des sources de l'hétérogénéité –"explication" de l'hétérogénéité en fonction des caractéristiques des études –témoin de l'existence d'interactions –modèle d'effet, méta-régression

62 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 61 Méta-analyse non significative Problème identique à celui d'un essai non significatif Calcul de la puissance à posteriori Résultat non significatif Résultat non significatif Absence réelle d'effet Manque de puissance ?

63 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 62 Intervalles de confiance NS P<0.05 RR

64 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 63 Méta-analyse non significative (2) Analyse de lintervalle de confiance –pertinence clinique ? –RR = 0.98[0.96; 1.02] –RR = 0.98 [0.45; 1.60] Méta analyse sur léquivalence

65 Méthodologie

66 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 65 Erreur aléatoire – réduite par le nombre d'essais –"effet mécanique" Biais, erreur systématique – dépends de la qualité des essais regroupés – réduite par la rigueur méthodologique de la méta- analyse –effet des essais biaisés tamponné par les autres essais Estimation par la MA = Vrai effet traitement + Erreur aléatoire + Biais

67 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 66 Méthodologie But : Eviter les biais Moyen : Définition d'un protocole –défini a priori –éviter les choix arbitraires dépendants des résultats Deux axes : –Recherche exhaustive des essais éviter le biais de publication –Sélection rigoureuse des essais éviter la pollution de la MA

68 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 67 Recherche des essais Exhaustive –pour éviter le biais de publication Essais publiés et non publiés Les recherches informatiques ne sont pas exhaustives Combinaison de plusieurs sources d'informations

69 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 68 Bernstein, 1988 Maladies hépato- biliaires 155/195(80%) Poynard & Conn, 1985 Maladies hépato- biliaires 107/208(51%) SourceThèmeSensibilité Performances des recherches informatiques Dickersin et al Hyperbilirunémie néonatale 28/88(32%) Dickersin et al Hémorragie intracerebrale 19/29(88%)

70 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 69 Limites de MEDLINE MEDLINE ne couvre pas lensemble des revues biomédicales –3600 revues indéxées / 12 à –construite pour répondre aux besoins des USA Indexation des essais –mot clé Randomized Controlled Trials en 1990 –publication type Randomized controlled trial en 1992 Apport de la Collaboration Cochrane –reindexation retrospective au niveau du PT –les stratégies complexes peuvent être remplacées par PT = RCT ou CCT

71 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 70 Recherches des essais Bases bibliographiques informatisées –MEDLINE –EMBASE –BIOSIS, PASCAL, LILACS –spécialisées : PsyLit, CancerLit. Bibliographie des articles déjà trouvés, références des références (effet boule de neige) Registre d'essais de la Cochrane Abstracts des congrès (CD ROM) Recherche manuelle

72 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 71 Recherche des essais non publiés Contact direct – promoteurs potentiels –investigateurs potentiels –experts du domaine Registres prospectifs d'essais Registre littérature grise Registre "Amestie" : BMJ, Lancet, JAMA, N Engl J Med

73 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 72 Sélection des essais Critères fixés a priori –protocole –pour éviter de sélectionner les essais en fonction de leurs résultats But –Eliminer les essais qui ne permettent pas de répondre à la question posée –Eliminer les essais potentiellement biaisés

74 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 73 Sélection des essais (2) Qualité méthodologique –grilles de score –difficultés +++ plusieurs échelles fixation du seuil absence de validation Critères simples –allocation aléatoire des traitements –aveugle –taux de perdu de vue

75 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 74 Sélection des essais (3) 3 classes –Bonne qualité inclusion –Qualité moyenne analyse de sensibilité –Moyenne qualité exclusion Analyse de sensibilité –analyse : bonne qualité –analyse : bonne + moyenne qualité –comparaison des résultats

76 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 75 Réalisation d'une MA - étapes (1) Définir l'objectif –maladie, type de patients, type de traitement, critères de jugement Établir la liste des critères de sélection/exclusion –protocole Rechercher les essais publiés et non publiés Sélectionner les essais Recueillir et synthétiser les caractéristiques des essais –confirmation auprès des investigateurs

77 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 76 Réalisation d'une MA - étapes (2) Estimer l'effet du traitement commun Faire les analyses de sensibilité Réaliser les analyses en sous groupes prévues a priori Rechercher les causes de l'hétérogénéité Publication

78 Lecture critique

79 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 78 Utilisation Augmenter la puissance statistique Améliorer la précision de l'estimation de la taille de l'effet Lever le doute en cas de résultats discordants Tester et augmenter la généralisabilité d'un résultat Expliquer la variabilité des résultats Réaliser des analyses en sous groupes

80 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 79 Utilisation (2) Mettre en perspective un essai par rapport aux autres Constater un manque de données fiables Répondre à une question non initialement posée par les essais

81 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 80 Rapport de méta-analyse Une question clairement formulée –justification des essais inclus La stratégie de recherche –justification de lexhaustivité –succès dans la recherche des essais non publiés Les critères de sélection des essais –méthodologie –caractéristiques des essais : adéquation à la question posée Liste des essais exclus –et la raison de lexclusion Justification de la méthode statistique

82 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 81 Rapport méta-analyse (2) Résultats –pour chaque critère le nb dessais disponibles –analyses de sensibilité

83 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 82 Lecture critique 1) Les objectifs de la meta-analyse sont-ils clairement définis ? 2) Les critères utilisés pour sélectionner les essais sont- ils corrects ? 3) Est-il improbable que des études aient été oubliées ? 4) La qualité méthodologique des essais inclus a-t-elle été évaluée ? Est-il possible que des essais inclus soient potentiellement biaisés 5) Les résultats des essais inclus sont-ils homogènes ? 7) Est-ce que tous les critères de jugement importants ont été étudiés ?

84 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 83 Lecture critique - 2 6) L'analyse statistique a-t-elle été réalisée correctement ? La stabilité des résultats a-t-elle été éprouvée par des analyses de sensibilité ? 8) Les conclusions sont-elles en rapport avec les résultats ? 9) Les recommandations faites prennent-elles en compte le niveau de preuve atteinte par la méta-analyse ?

85 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 84 Représentativité Pertinence / représentativité des traitements étudiés : –ces traitements sont-ils toujours utilisés actuellement ? –ont-ils été utilisés correctement (dose et schéma dadministration corrects) ? Pertinence / représentativité des critères de jugement : –ces critères sont-ils des critères cliniques ou simplement des critères intermédiaires ? –La définition et/ou la méthode de recueil du critère est- elle satisfaisante ?

86 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 85 Représentativité - 2 Pertinence / représentativité des patients : –les patients inclus dans les essais sont-ils représentatifs des patients rencontrés dans la réalité ou sont-ils hyper sélectionnés et donc non représentatifs ? –Les critères diagnostiques sont-ils ceux utilisés actuellement

87 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon 86 Taille de l'effet L'adéquation de la mesure : –Parmi les différentes mesures possibles (risque relatif, différence des risques, nombre de sujets à traiter, etc.) celle utilisée est-elle la plus adaptée ? –Si un odds ratio est utilisé, le risque de base est-il suffisamment faible (<30%) ? La précision de l'estimation : –lintervalle de confiance est-il étroit ou large, –suffisamment éloigné de la valeur de non-effet pour garantir dans le pire des cas un bénéfice encore suffisamment important ? La valeur de la taille de l'effet est-elle pertinente cliniquement ?


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