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Quelle actualité sur lhistoire naturelle de linfection HPV ? Dr. Karine Faure Lille MCU-PH Unité des Maladies Infectieuses Service de Gestion du Risque.

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1 Quelle actualité sur lhistoire naturelle de linfection HPV ? Dr. Karine Faure Lille MCU-PH Unité des Maladies Infectieuses Service de Gestion du Risque Infectieux et des Vigilances

2 INCIDENCE DES CANCERS LES PLUS FREQUENTS CHEZ LA FEMME EN EUROPE GLOBOCAN 2002, issu de la base de données dépidémiologie descriptive IARC PORTUGALESPAGNEALLEMAGNE 6,9 7,2 7,6 9,9 10,4 22,5 50, ,7 8,6 8,8 13,5 13, , , , ,1 79, Sein Côlon et rectum Corps de lutérus Ovaire etc. Col de lutérus Estomac Lymphome non-Hodg. Sein Côlon et rectum Estomac Col de lutérus Corps de lutérus Ovaire etc. Thyroïde Sein Côlon et rectum Corps de lutérus Poumon Ovaire etc. Col de lutérus Mélanome GRECEITALIEFRANCE 8,8 9,7 9,8 10,9 11,2 25, ,2 7,3 7,7 8,7 15, ,1 9,3 9,7 10,7 13,3 26,6 74, Sein Côlon et rectum Poumon Ovaire etc. Col de lutérus Cerveau/Syst. nerveux Corps de lutérus Sein Côlon et rectum Corps de lutérus Poumon Estomac Ovaire etc. Col de lutérus Sein Côlon et rectum Mélanome Corps de lutérus Col de lutérus Ovaire etc. Poumon 51, ,9

3 LE CANCER DU COL DE LUTERUS DANS LE MONDE 2 ème cancer le plus courant chez la femme 80% surviennent dans les pays en développement Incidence les plus élevées en Amérique du Sud, Caraïbes, Afrique Subsaharienne, Asie méridionale et du Sud-Est

4 FRANCE ESPAGNE ITALIEPORTUGAL 16,94 1,0 10,8 6, ,43 5,3 5, INCIDENCE MORTALITE 28,83 2,2 20,1 11,13 38,3 31,41 10,0 12, ,23 1,6 17,4 8,62 24,14 21,3 5,9 7, ,84 1,1 9,5 6,62 21,35 15,59 5,4 5, Nombre de cas pour 100,000 femmes par an Tranche d'âge Nombre de cas pour 100,000 femmes par an TAUX DINCIDENCE ET DE MORTALITE PAR CANCER DU COL EN FONCTION DE LAGE dans des populations sélectionnées GLOBOCAN 2002

5 TENDANCES CHRONOLOGIQUES EN FRANCE

6 ETIOLOGIE CENTRALE DU CANCER DU COL DE LUTERUS HUMAN PAPILLOMA VIRUS Plus de 100 types 40 infectant lappareil génital 15 à haut risque

7 HISTOIRE NATURELLE DU HPV ET DU CANCER DU COL RégressionTraitement INFECTION PAR LE HPV CANCER CIN II/IIICIN I/II LSIL Régression Types à faible risque Types à haut risque 6/11, autres16,18, autres verrues génitales transitoirepersistante

8 Histoire naturelle de linfection à HPV au cancer du col Lésion intra-épithéliale squameuse de bas grade (ASCUS/LSIL) Lésion intra-épithéliale squameuse de haut grade (HSIL) Carcinome invasif Dépistage Traitement Temps Années Mois Epithélium normal Infection à HPV; koïlocytose CIN I CIN II CIN III De linfection incidente à linfection persistante à HPV Régression spontanée

9 PREVALENCE DU HPV PAR AGE CHEZ LES FEMMES A CYTOLOGIE NORMALE Brute < >=55 FranceGrèceItaliePays-Bas Féd. de RussieEspagneR-U.Europe < >=55 < >=55 < >=55 Tranche d'âge Prévalence du HPV (%)

10 INFECTION A HPV LESSENTIEL Infection sexuellement transmissible la plus répandue dans le monde La persistance de linfection est le facteur de risque majeur du cancer du col Linfection à HPV est le souvent transitoire: le virus est indétectable dans 70% des cas à 1 an, 90% des cas à 2 ans

11 PREUVES ETIOLOGIQUES EPIDEMIOLOGIE DU VIRUS HPV ET DU CANCER DU COL LE VIRUS HPV EST UNE CAUSE NECESSAIRE Avec des systèmes de test adéquats, lADN du HPV est toujours retrouvé dans le cancer du col Jusquà 15 types de HPV sont impliqués, mais les HPV 16 et 18 représentent 70 à 75 % des cas Le risque relatif est élevé et concordant dans le monde, et inclut les deux types histologiques majeurs Les études de cohorte ont établi que les HPV 16 et 18 sont associés à des taux de progression plus élevés que les autres types à haut risque MONOGRAPHIE IARC : DEPISTAGE DU CANCER DU COL 2005

12 REPONSE IMMUNE ANTI HPV APRES INFECTION NATURELLE Importance de la séroconversion ? Les anticorps produits sont-ils protecteurs ?

13 Séroconversion anti-HPV après une infection persistante (Adapté de Carter et al., JID, 2000) Séroconversion (%) Mois après la première détection de lADN viral

14 Absence de protection des anticorps anti- VLP après une infection naturelle Détection de lADN des papillomavirus 5 à 7 ans après la détection des anticorps négatif Anticorps 92/5360 positif19/1492 Viscidi et al., % 1.3% Anti-HPV-16 négatif37/5384 positif16/ % 1.0% Anti-HPV-18 Type N pos./Nb total % 16 18

15 LA SINGULARITE DE LHISTOIRE NATURELLE DES HPV 16 ET 18 RISQUE ELEVE DUREE PLUS PROLONGEE DES INFECTIONS TAUX DE PROGRESSION PLUS ELEVES LA SINGULARITE DE LHISTOIRE NATURELLE DES HPV 16 ET 18 RISQUE ELEVE DUREE PLUS PROLONGEE DES INFECTIONS TAUX DE PROGRESSION PLUS ELEVES NOUVEAUX ASPECTS DE LHISTOIRE NATURELLE (1)

16 1 Europe + Amérique du Nord 2 Amérique Latine : Amérique Centrale et du Sud HPV 1660,3 Monde (N=8 785) HPV % Les infections multiples sont réparties proportionnellement au nombre de types présents HPV 1810,3 HPV 45 5,9 HPV 31 4,2 HPV 33 4,0 HPV 1644,8 HPV % HPV 1822,4 HPV 4510,3 HPV 35 5,2 HPV 51 4,0 Afrique (N=712) HPV 1665,2 HPV % HPV 18 9,1 HPV 58 4,5 HPV 33 4,4 HPV 45 3,1 Asie (N=1 207) HPV 1663,1 HPV % HPV 18 8,7 HPV 45 5,2 HPV 33 5,2 HPV 31 3,7 Europe 1 (N=3 000) HPV 1659,1 HPV % HPV 18 9,1 HPV 45 6,5 HPV 31 5,5 HPV 33 3,5 Am. Latine 2 (N=3 689) HPV 1658,0 HPV % HPV 1820,1 HPV 45 6,0 HPV 68/73 2,9 HPV 33 2,6 Océanie (N=177) Dernière mise à jour : 9 juillet 2007 LES 5 TYPES DE HPV LES PLUS FREQUENTS DANS LE CANCER DU COL PAR REGION

17 HPV X HPV HPV 68 HPV 11 HPV 6 HPV 73 HPV 59 HPV 35 HPV 56 HPV 51 HPV 33 HPV 58 HPV 52 HPV 31 HPV 45 HPV 18 HPV 16 0, OR 281,9 222,5 157,9 124,9 190,6 91,3 573,4 88,3 70, ,8 164,5 3,6 7,5 44,4 146,2 26,1 OR RISQUE DE CANCER DU COL PAR TYPE DE HPV : Toutes études IARC confondues

18 0% INCIDENCE CUMULEE DE CIN3+ CHEZ FEMMES SUR UNE PERIODE DE 10 ANS RESULTAT DU TEST HPV A LINCLUSION KHAN ET AL. J NATL CANCER INST % 10% 15% 20% 25% 0,04,515,027,039,051,063,075,087,099,0111,0119,5 DUREE DE SUIVI (MOIS) TAUX DINCIDENCE CUMULE DE CIN3 HPV16 + HPV18 +/HPV16 - HPV+ / HPV16/18 - HPV -

19 INTERET DE LA PERSISTANCE DU HPV POUR LA PREVISION DU RISQUE DE HSIL / CIN 3 / CANCER INTERET DE LA PERSISTANCE DU HPV POUR LA PREVISION DU RISQUE DE HSIL / CIN 3 / CANCER NOUVEAUX ASPECTS DE LHISTOIRE NATURELLE (2) Pertinence pour linterprétation des essais avec les vaccins anti-HPV

20 RISQUE ABSOLU DE CIN3 CHEZ FEMMES (20-29) A CYTOLOGIE NORMALE A LINCLUSION AVEC DEUX TESTS HPV A HAUT RISQUE HPV pos / pos HPV nég / pos HPV pos / nég HPV nég / nég ANNEES DE SUIVI RISQUE ABSOLU (%) KJAER S, et al. CANCER RES 2006

21 NOUVEAUX ASPECTS DE LHISTOIRE NATURELLE (3) Linterprétation de la présence de types multiples dans un échantillon clinique et de son lien de causalité avec la lésion diagnostiquée : un point crucial dans les essais de vaccination menés à grande échelle Les différents types viraux retrouvés sont-ils bien indépendants ?

22 Jeune âge Nombre de partenaires sexuels récents Antécédents de condylome génital Jeune âge au premier rapport PREDICTEURS DES CO-INFECTIONS PAR HPV ETUDE SUR UNE COHORTE DE 2075 FEMMES BRESIL Rousseau et al CEBP 2003

23 Sensibilité du test en présence de types multiples Co-existence de lésions (et de types) multiples au niveau du col Variabilité des échantillonnages. Cytologie, colposcopie et biopsie Manque de méthode validée pour décider de la causalité –ARNm ; expression de E4 ; charge virale; histoire naturelle PROBLEMES METHODOLOGIQUES DANS LINVESTIGATION DES INFECTIONS A TYPES MULTIPLES

24 Cytologie/ Histologie % HPV Prévalence des types multiples (4) Proportion de types multiples chez les HPV+ (4) Types 16 / 18 Normale 10% (1)3%17% HPV % des positifs. ASCUS 8-19% (3) 50 % (ALTS) 10%21% 16/18 : 6-27%, LSIL 15-32% (3) 80% (ALTS) 23% 30-40% (ALTS) 26% 16/18 : 16-32%. HSIL 41-57% (3)7% 12% 16/18 : 41-67%. Cancer 65-77% (3) % (2) < 5% (2) 16/18 : 70% Et 70% des types multiples PREVALENCE DU HPV et CO-INFECTIONS A HPV SELON LA SEVERITE DE LA LESION [de Sanjose et al 2007 (1), Walboomers et al 1999 (2), Clifford et al 2006 (3) Rousseau et al STD 2003 (4)]

25 Taux délimination du HPV + ASCUS/LSIL : 91% à deux ans Le meilleur déterminant de la persistance est lancienneté de linfection (probabilité de persistance à 6 mois = 37% pour une nouvelle infection, 65% si existante depuis 18 mois ou +) Aucune preuve dinteraction entre les types de HPV. Linfection par un type spécifique de HPV (incident) et le pronostic (persistant) semblent indépendants lun de lautre La monoclonalité reste la référence (remplacement de type peu probable) LETUDE DE LHISTOIRE NATURELLE DANS LETUDE ALTS : CONCLUSIONS (Plummer et al 2007)

26 CONCLUSIONS Le cancer du col utérin et ses précurseurs, demeurent un important problème de santé publique en Europe Les types 16 et 18 sont impliqués dans 70 à 75% des cancers et dans 55 à 65% des précurseurs La persistance de lADN du HPV est une condition nécessaire préalable à la progression et un critère potentiel pour les essais de vaccination anti-HPV Les types multiples de HPV sont fréquents chez les femmes jeunes et les LSIL, mais plus rares dans les HSIL et les cancers. La méthodologie est en développement pour assurer la relation de causalité. Les essais de dépistage et de vaccination sont devenus une source essentielle dinformations scientifiques nouvelles sur lhistoire naturelle de HPV et cancer


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