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Définition La génomique est létude des génomes, de leur organisation, et de leur évolution, ainsi que de lexpression et de la fonction des gènes.

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1 Définition La génomique est létude des génomes, de leur organisation, et de leur évolution, ainsi que de lexpression et de la fonction des gènes.

2 Génome ancestralGénome Contemporain Evolution des gènes ancestraux temps Addition de nouveaux gènes Pertes de gènes Différences qualitatives : changement dans la nature des gènes Différences quantitatives : variations du nombre de gènes Evolution des Génomes Les génomes ne sont pas statiques

3 Mécanismes produisant des différences quantitatives : deux forces opposées Augmentation du nombre de gènes 1.Création interne de novo Duplication de gènes, de fragments chromosomiques ou de génomes complets (polyploidie) 2.Apport extérieur Transfert horizontal Pertes de gènes 1.Elimination des gènes « non nécessaires » Adaptation à un nouveau mode de vie Processus naturel de régulation des Génomes Evolution des Génomes

4 Deux grandes approches nécessaires et complémentaires Etude de lévolution de chacun des gènes dun génome Basé sur le concept dhomologie Analyse des évènements de duplication, Fusion et fission de gènes Structure/fonction des protéines Phylogénie moléculaire Etude de lévolution dun génome En tant que tel Gain et perte de gènes Synténie Contexte Génétique Mise en évidence des forces Motrices sous-jacentes aux Modes dévolution des génomes Lévolution moléculaire dans le contexte de la Génomique

5 Génomique comparative Dès que lon a disposé de plusieurs génomes entièrement séquencés, on a eu envie de les comparer : démarche classique en Recherche Fondamentale Les applications : aider à lannotation en identifiant les régions fonctionnelles identifier le jeu de gènes de chaque organisme Comprendre les mécanismes de lévolution moléculaire comprendre les solutions trouvées par des organismes différents pour une même fonction Caractériser les gènes de ladaptation Amélioration des espèces domestiquées Mesurer/appréhender la biodiversité Gestion, conservation des ecosystèmes Reconstruire lhistoire des espèces

6 AAAAA Exon Intron ARN pré- messager ARN messager Protéine Codon start Codon stop chromosome séquencestructurefonctions Quantification expression ADNc ESTs séquence gène position structure séquence Motifs régulateurs Que compare-t-on ?

7 Dynamique des génomes Biochimie des organismes Plasticité du génome Ilôts de pathogénicité Évolution moléculaire Arbre du vivant Dernier ancêtre commun universel transferts horizontaux Évolution des protéines Organisation des gènes synténie Voies métaboliques Systèmes dinformation Génomique comparative

8 Vue d'ensemble : comparaison des données issues du séquençage de génomes d'organismes variés peut se faire à différents niveaux : comparer les jeux de gènes (protéines) entre génomes informations sur la dynamique des génomes à courte et longue distance comparer les gènes (protéines) homologues entre eux au niveau de leur séquence notion de gènes paralogues et orthologues comparer la position des gènes et leur voisinage sur le chromosome notion de synténie notion de contexte génétique Incidence : informations sur les relations fonctionnelles, le métabolisme, la physiologie d'organismes peu ou pas étudiés mise en évidence de différents types de gènes : informationnel, opérationnel mise en évidence de phénomènes de transfert horizontal

9 1. Les différents types de gènes a.au niveau homologie b.au niveau fonctionnel 2. Acquisition et perte de gènes a.Duplication b.Dégradation en pseudogènes 3. Conservation de l'ordre des gènes a.Mécanisme de rupture de la synténie b.Contexte génétique : déduction fonctionnelle

10 Les différents types de gènes homologues AB AB1B2 AB1B2AB1B2 Les gènes A et A sont des Gènes Orthologues B1 et de B2 sont des Gènes Paralogues duplication interne du gène B et divergence des deux copies divergence par spéciation espèce 1 espèce 2 espèce ancestrale

11 Les différents types de gènes homologues Deux gènes sont homologues sils ont divergé à partir dune séquence ancêtre Commune Deux gènes sont orthologues si leur divergence est due à la spéciation Deux gènes sont paralogues si leur divergence est due à une duplication Donc 2 séquences sont ou ne sont pas homologues Dire que la protéine X a 80% dhomologie avec la protéine Y est donc incorrect : les deux protéines présentent 80% didentité (résidus identiques) les deux protéines présentent 80% de similitude (résidus similaires)

12 Recherche des relations de parentés entre les gènes appartenant à différents génomes Deux types de comparaison menés en parallèle pour constituer des familles de gènes homologues identifier les gènes uniques à chaque génome Les différents types de gènes homologues Comparaison interspécifique (orthologues) et intraspécifique (paralogues) Comparaison intragénomique familles de gènes paralogues Comparaison intergénomique familles de gènes orthologues Dénombrement des gènes issus d'une duplication ancestrale Dénombrement des gènes présents dans l'ancêtre commun aux espèces comparées 1 2 3

13 Résultat obtenu au cours de comparaisons intergénomiques Mode d'évolution différent selon les trois Domaines du Vivant Les différents types de gènes Comparaison au niveau fonctionnel Gènes opérationnels métabolisme transport actif grandes fonctions cellulaires secrétion Gènes informationnels réplication recombinaison transcription traduction

14 1. Les différents types de gènes a.au niveau homologie b.au niveau fonctionnel 2. Acquisition et perte de gènes a.Duplication b.Dégradation en pseudogènes 3. Conservation de l'ordre des gènes a.Mécanisme de rupture de la synténie b.Contexte génétique : déduction fonctionnelle

15 Acquisition et perte de gènes : les grands mécanismes internes et externes mécanismes internes d'acquisition de nouvelles fonctions : duplication de gènes et/ou fusion duplication dun gène puis divergence des copies par accumulation de mutations génome ancestral apparition de fonctions plus spécialisées par évolution progressive des copies de gènes dupliqués apparition de nouvelles fonctions par évolution progressive des produits de fusion de gènes voisins fusion de deux gènes voisins

16 Acquisition et perte de gènes : les grands mécanismes internes et externes 2.gène morcelé transcrit 3.gène morcelé non transcrit 4.gène très dégradé 5.disparition complète sous forme de région intergénique 1.gène (ORF) intact mécanismes moléculaires de la conversion des gènes en pseudogènes

17 AtRH ATPase ATPase AtRH acetyltransferase Région répétée ATPase AtRH acetyltransferase MDC16 Chr III F20D21 Chr I F28P22 Chr I Flavonol synthase Flavonol synthase AtRH25AtRH26 AtRH31 Pyruvate kinase Pyruvate kinase MBK5 ChrV MAH20 Chr V Exemple de régions dupliquées (I)

18 AtRH AtRH52 AtRH37 Protéine putative Protéine putative Protéine kinase Protéine kinase F14P22 Chr III F14N22 Chr II gènes10 gènes 1 gène F4P13 Chr III T15N1 Chr V AtRH14 AtRH46 Protéine inconnue Protéine inconnue Protéine inconnue Protéine inconnue Protéine inconnue Proteine C Protéine inconnue Protéine inconnue Protéine inconnue Protéine inconnue Beta-1,4 N acetyl glucosaminyl transferase Beta-1,4 N acetyl glucosaminyl transferase Exemple de régions dupliquées (II)

19 Turmel, M., et al. Plant Cell 2003;15: Comparaison du génome mitochondrial de différents végétaux

20 1. Les différents types de gènes a.au niveau homologie b.au niveau fonctionnel 2. Acquisition et perte de gènes a.Duplication b.Dégradation en pseudogènes 3. Conservation de l'ordre des gènes a.Mécanisme de rupture de la synténie b.Contexte génétique : déduction fonctionnelle

21 Synténie Une région observée chez deux organismes est dite synthénique lorsquelle na pas subi de réarrangement depuis lancêtre commun de ces deux organismes Espèce 1 Espèce 2

22 Rupture de la synténie Gène Duplications Translocations Insertions Délétions Inversions Fusions Reliques Chromosome Duplications Translocations Insertions Délétions Inversions Fusions Génome duplication Rupture de la synténie

23 Contexte génétique Problèmes de voisinage Conservation de l'ordre de certains gènes malgré la rupture de la synténie Maintien strict de relations de voisinage pour certaines associations de gènes Notion de contexte génétique Gènes ayant une régulation commune de leur expression Gènes codant des protéines ayant des relations fonctionnelles cruciales

24 If two genes (blue and yellow in the figure) are found to be neighbours in several different genomes, a functional linkage may be inferred between the proteins they encode. The method is most robust for microbial genomes but may work to some extent even for human genes where operon-like clusters are observed Modèle de travail Eisenberg et al, 2000, Nature 405:823 Contexte génétique Le voisinage peut indiquer un lien fonctionnel

25 plasticité des génomes Un équilibre résultant de la neutralisation réciproque de forces motrices antagonistes Fluidité rupture de synténie par mouvement incessant des gènes Rigidité certains gènes ne peuvent être séparés : contexte génétique Apport de gènes par duplication Perte programmée de gènes Apport de gènes et rupture de synténie

26 Chez les végétaux

27 Les génomes végétaux disponibles 45 génomes dont 5 complets

28 Les Angiospermes Plantes à fleurs Domestication - ~200 espèces - Principale source de nourriture et de fibre pour lhomme 2 sous-classes - dicotylédone (Fleurs) Génome modèle : Arabidopsis thaliana - monocotylédone (Herbes, céréales) Génome modèle : Oriza sativa Séparation : ~ Ma

29 Le génome dArabidopsis thaliana gènes - ~5,2 exons/gènes tRNA cytoplasmiques - 27 organelles - 13 pseudogènes snRNA (small nuclear) - constituent la machinerie dépissage - 10 à 16 copies snoRNA (small nucleolar) - modification des ARNr et ARNsn dans le nucléole - 36 gènes

30 Duplications segmentales : 6303 gènes Gènes dupliqués en tandem : 4140 gènes 17% des gènes 1528 groupes jusquà 23 membres Les familles de gènes

31 Les duplications segmentales 24 blocs dupliqués > 100 kb 65,6 Mb (58% du génome) + réarrangements locaux Ancêtre tétraploïde ? Evènement ayant eu lieu : 112 Ma

32 Exemple dune duplication

33 Les génomes du riz 2 sous-espèces japonica et indica 12 chromosomes à gènes Taille des exons et nombre similaires à ceux dA. thaliana Taille des introns 3,6 fois plus grand

34 Synténie Indica/Japonica (chromosome IV°

35 Comparaison des gènomes monocotylédone/dicotylédone

36 Répertoire des gènes Transcriptome (en 2004) - A. thaliana : gènes 80 à 85% des protéines homologues à celles du riz les gènes sans similarité sont notés comme putatifs - O. sativa : à gènes 43,7% à 63% de protéines homologues avec celles dArabidopsis problème dannotation, les éléments transposables sont annotés comme des gènes Identité ~49,5%

37 Organisation Génomique Pas de synténie monocot/dicot : chez les vertébrés, conservation de la synténie sur des 100aines de millions dannées Polyploidisation suivi de perte aléatoire et rapide des gènes en double exemplaire Taille des génomes varie dun facteur 1000 A. thaliana 125 Mb, Riz 400 Mb, maïs 2500 Mb, Orge 5000 Mb Blé (héxaploïde) Mb

38 Et les génomes non séquencés ?

39 Utilisation des génomes modèles Conservation de la synthénie chez les graminées

40 Hybridations in situ de chromosomes en métaphase et interphase de différentes espèces Heslop-Harrison,J. S. Plant Cell 2000;12:

41 Lorigine de la fleur A+ E sépale A+ B + E pétale A+ C + E étamine C + E carpel

42 Lorigine de la fleur

43

44 Génome " minimal " dépendant ne contient que les gènes contemporains codant les fonctions nécessaires perte programmée de gènes État homéostatique où gain et perte de gènes s'équilibrent gènes contemporains codant de nombreuses fonctions variées et sophistiquées Génome multipotent autosuffisant acquisition de gènes évolution des gènes ancestraux évolution des génomes Génome ancestral gènes ancestraux codant quelques fonctions primordiales

45 Notion de génome minimal Concept Rechercher le jeu de gènes minimal permettant une vie autonome permettrait de se représenter le contenu génétique des premiers organismes ancestraux Premières approches expérimentales génomique comparative des premiers petits génomes séquencés (H. influenzae et M. genitalium) biais car pathogènes nont pas de vie autonome 256 gènes prédits analyse expérimentale sur M. genitalium gènes indispensables analyse expérimentale sur H. influenzae 259 gènes indispensables cas récent de B. subtilis (4200 gènes), un organisme capable de mener une réelle vie autonome environ 300 gènes seulement seraient essentiels Donc, grande convergence !! Approches conceptuelle et expérimentale

46 Le riz – génome pivot


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