Habilitation à Diriger des Recherches

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1 Habilitation à Diriger des Recherches
Vincent Rodin lundi 6 décembre 2004 Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie Centre Européen de Réalité Virtuelle LISyC – EA 3883 – UBO/ENIB

2 Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie
Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Systèmes multi-agents ENIB/LI2 1995 Traitement d’images endoscopiques [Rodin, 1993] Traitement d’images biologiques

3 systèmes multi-agents
Caractéristiques des systèmes multi-agents Agent : perception-décision-action Système multi-agents : auto-organisation émergence robustesse adaptabilité Autonomisation des modèles

4 Plan Contexte Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Traitement d’images biologiques Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

5 Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains
Histoire de rencontres interdisciplinaires 1997 : CHU de Brest, Immunologie Pr. Pierre Youinou 1998 : CHU de Brest, Hématologie Pr. Jean-François Abgrall 2001 : INSERM Nantes U 463, Cancérologie Pr. François-Régis Bataille 2002 : CHU de Brest, Allergologie/Dermatologie Pr. Laurent Misery

6 Expérimentation in virtuo
LI2/ENIB CERV Modèle in vivo in vitro in silico in virtuo 1997 … … Responsable du projet in virtuo (2002)

7 à l’approche systémique
De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction [Ballet, 2000] [Querrec, 2005] [Desmeulles, 2006] Agent-cellule

8 Modèles d’agents situés aux
Modèle d’agent-cellule Mitose Activation Internalisation Expression de récepteurs Apoptose Comportements de base Comportements Modèles d’agents situés aux comportements complexes

9 Exemple d’application du modèle d’agent-cellule
Simulation de la coagulation: Cellules Fibroblastes, endothéliales, plaquettes Facteurs procoagulants TF, I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, … Facteurs inhibiteurs TFPI, AT3, 2M, PC, PS, PZ, … Cascade de la coagulation

10 Exemple d’application du modèle d’agent-cellule
Eléments de validation du modèle multi-agents de la coagulation : Comparaison expérience biologique Courbe de génération de thrombine [Hemker, 1995] Cohérence vis à vis de pathologies

11 Exemple d’application du modèle d’agent-cellule
Simulation de la coagulation: patient sain, hémophile, hémophile avec traitement Génération de thrombine Coagulation normale Hémophile B + NovoSeven Temps Hémophile A en secondes

12 à l’approche systémique
De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction Agent-cellule agent situé

13 Modèle d’agent-réaction
au niveau « microscopique » : au niveau « macroscopique » : agent = cellule/molécule agent = réaction 1: lecture des concentrations en réactifs perception action décision 2: calcul de la vitesse de réaction puis de la quantité de réactifs à réagir réaction 3: modification des concentrations en réactifs et produits en conséquence

14 Modèle d’agent-réaction
Indiscernabilité spatiale r1 … r2 rm Agents non situés C1, C2, …, Cn Réacteur chimique

15 permutations aléatoires
Modèle d’agent-réaction temps tn+3 tn+2 tn+1 tn tn(2) tn(3) tn(4) tn(1) asynchronisme des SMA tn n+1 n+2 n+3 cycles n cycle de simulation r2 r3 r4 r5 r1 r1 r5 r3 r2 r4 r5 r2 r1 r4 r3 permutations aléatoires Approches classiques Itérations asynchrones et chaotiques

16 Modèle d’agent-réaction
d[S1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) – kcat3[E1][S1]/(Km3+[S1]) d[S2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) d[P1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) – kon3[P1][P2] + kcat3[E1][S1]/(Km3+[S1]) d[P2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) d[P1P2Complex]/dt = kon3[P1][P2] E1 + S1  E1 + P1 E2 + S2  E2 + P2 P1 + P2  P1P2Complex E1 + S1  E1 + P1 E2 + S2  E2 + P2 P1 + P2  P1P2Complex E3 + S1  E3 + P1 d[S1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) d[S2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) d[P1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) – kon3[P1][P2] d[P2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) d[P1P2Complex]/dt = kon3[P1][P2] new EnzimaticReaction(plasma, E1, S1, P1, kcat1, Km1); new EnzimaticReaction(plasma, E2, S2, P2, kcat2, Km2); new ComplexFormationReaction(plasma, P1, P2, P1 P2Complex, kon3); new EnzimaticReaction(plasma, E3, S1, P1, kcat3, Km3); new EnzimaticReaction(plasma, E1, S1, P1, kcat1, Km1); new EnzimaticReaction(plasma, E2, S2, P2, kcat2, Km2); new ComplexFormationReaction(plasma, P1, P2, P1 P2Complex, kon3);

17 Exemple d’application du modèle d’agent-réaction
VIIIa + IXa -> VIIIa-IXa VIIIa-IXa + X -> VIIIa-IXa + Xa Va-Xa + II -> Va-Xa + IIa AT3 + (IXa, Xa, XIa, IIa) -> 0 alpha2M + IIa -> 0 I + IIa -> Ia + IIa TM (endo cell) + IIa -> IIi AT3(endo cell) + (IXa, Xa, XIa, IIa) -> 0 ProC + IIi -> PCa + IIi PCa + Va -> 0 PCa + Va-Xa -> Xa PCa + PS -> PCa-S PCa + PCI -> 0 PCaS + Va -> 0 PCaS + V -> PCa-S-V PCa-S-V + VIIIa-IXa -> IXa PCa-S-V + VIIIa -> 0 Simulation de la coagulation: Fibroblaste + VIIa -> VII-TF VII + VIIa -> VIIa + VIIa VII + VII-TF -> VIIa + VII-TF IX + VII-TF -> IXa + VII-TF X + VII-TF -> Xa + VII-TF TFPI + Xa -> TFPI-Xa TFPI-Xa + VII-TF -> 0 VII + IXa -> VIIa + IXa IXa + X -> IXa + Xa II + Xa -> IIa + Xa XIa + IX -> XIa + IXa XIa + XI -> XIa + XIa IIa + XIa -> IIa + XIa IIa + VIII -> IIa + VIIIa IIa + V -> IIa + Va Xa + V -> Xa + Va Xa + VIII -> Xa + VIIIa Xa + Va -> Va-Xa patient sain, hémophile, hémophile avec traitement ½ secondes Génération de thrombine Coagulation normale Hémophile B + NovoSeven Temps en Hémophile A 42 réactions

18 à l’approche systémique
De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction agent non situé Agent-cellule agent situé

19 Modèle d’agent-interface
Phénomènes de transport Interface advection diffusion Réacteur chimique Réacteur chimique Milieu Interface Milieu Phénomènes de relaxation Réacteur chimique Milieu

20 Point de vue « classique » :
Modèle d’agent-interface Point de vue « classique » : transport interface /r réacteur chimique réacteur chimique milieu /t Variables = concentrations des réactifs dans chaque maille du milieu Tous les phénomènes sont supposés simultanés Résolution d’équations aux dérivées partielles

21 Point de vue « agent » : Modèle d’agent-interface Agents-interface
interaction entre les mailles du milieu Phénomènes asynchrones et ordre chaotique Pas d’équations aux dérivées partielles

22 Exemple d’application du modèle d’agent-interface
Coagulation : Flux Veine 3D Réacteur chimique de coagulation : 42 réactions

23 à l’approche systémique
De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface agent de transport Agent-réaction agent non situé agent de relaxation Agent-cellule agent situé

24 Modèle générique d’agent-interaction
Principe d’autonomie des modèles Interaction entre modèles de natures différentes Simulation multi-modèles Paradigme systémique Echange d’informatière entre organisations

25 Modèle générique d’agent-interaction
Simulateur * Asynchrone Chaotique Activité Phénomène (organisation) Composant Agent interaction * Agent cellule organe Agent interface réaction

26 Exemples de modèle générique
d’agent-interaction Milieu Cellule Noyau Cytoplasme Membrane

27 Exemple d’application du modèle d’agent-interaction
Kératinocyte Macrophage Mastocyte Vaisseau capillaire

28 à l’approche systémique
De l’agent-cellule à l’approche systémique Approche systémique Agent-interaction multi-modèles Agent-interface agent de transport Agent-réaction agent de relaxation Agent-cellule agent situé

29 Plan Contexte Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Traitement d’images biologiques Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

30 Traitement d’images biologiques
Collaboration : IFREMER Brest ENIB : RESO, LI2 Otolithe Statolithe [Benzinou, 2000] [Guillaud, 2000] Projet européen FAIR CT

31 Traitement d’images biologiques:
le cas des otolithes Approches « classiques » : Contours actifs Morphologie mathématique Pointage du nucleus Grande variabilité de l’information image Approche locale

32 Traitement d’images biologiques:
le cas des otolithes Approche « agent » : Etat enregistreur Etat marqueur Capteurs : perception locale des contours Déplacement : perception de la continuité

33 Traitement d’images biologiques:
le cas des otolithes Résultats Agents simples Agents de haut niveau Bonne estimation de l’âge

34 Plan Contexte Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Traitement d’images biologiques Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

35 systèmes multi-agents
Régulation de systèmes multi-agents La biologie : source d’inspiration pour la communauté SMA ? Système Multi-agents Phénomènes de régulation Biologie Régulation Métaphore biologique

36 régulation biologique
Exemple de régulation biologique Travaux en immunologie : réponse humorale M T4 act. B CPA Il2 Ag P Ac Il4 Il6 Il4, Il5 Temps Population de lymphocytes B Apoptose Prolifération

37 Exemple de métaphore biologique AIS de régulation
Lymphocyte B Agent Il4 Stimulant Ag Travail à effectuer Ac Travail effectué & r s Signal de prolifération d’activation Mitose Apoptose Age > maturité

38 Exemple de métaphore biologique
Intérêts de la régulation immunitaire : Auto-adaptation du système Temps de traitement quasi constant Meilleure stabilité des résultats

39 Plan Contexte Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Traitement d’images biologiques Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

40 Conclusions Systèmes multi-agents Modélisation et simulation
de phénomènes biologiques Modélisation individu-centrée  interactions Traitement d’images biologiques Programmation par essaim Régulation biologique Métaphore pour la régulation d’une population d’agents AIS de régulation

41 Activités liées à la recherche -- encadrements --
5 DEA : [Gaudillat, 1996], [Olier, 1998], [Gardie, 2001], [Desmeulles, 2003], [Bourhis, 2005] (Master recherche) 6 Thèses co-encadrées : [Ballet, 2000], [Benzinou, 2000], [Guillaud, 2000], [Raulet, 2003] [Querrec, 2005], [Desmeulles, 2006] en cours : soutenues :

42 Activités liées à la recherche -- responsabilités --
Depuis 1998, membre élu à commission de spécialistes de l’Ecole Nationale d’Ingénieurs de Brest Depuis 2002, responsable du projet in virtuo du CERV: 2 PU, 2 MCU, 5 thésards, 1 ingénieur GIS, 2004 : Biologie intégrée et modélisation des systèmes complexes en oncologie Laboratoire d’hémostase virtuelle, 2005

43 Perspectives Paradigme systémique :
Modélisation de systèmes biologiques complexes Interaction, organisation Itérations chaotiques et asynchrones Structuration de la modélisation [Raulet, 2003] Répartition : Interaction, organisation Computing on the Grid (agent based cluster)

44 Perspectives S M A Biologie Informatique

45 Habilitation à Diriger des Recherches
Vincent Rodin lundi 6 décembre 2004 Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie Centre Européen de Réalité Virtuelle LISyC – EA 3883 – UBO/ENIB

46 Habilitation à Diriger des Recherches
Vincent Rodin lundi 6 décembre 2004 Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie Centre Européen de Réalité Virtuelle LISyC – EA 3883 – UBO/ENIB

47 Merci … Claudine, David, Mickaël, Hélène
Habilitation à Diriger des Recherches Vincent Rodin lundi 6 décembre 2004 Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie Centre Européen de Réalité Virtuelle LISyC – EA 3883 – UBO/ENIB Merci … Claudine, David, Mickaël, Hélène Et les autres ! Et… Jacques + CERV/LI2 Jean + RESO Jean-François + CHU Laurent + CHU Pierre + CHU Régis + INSERM Nantes