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1 AVERMECTINESETMILBEMYCINES. 2 Introduction en thérapeutique vétérinaire en 1981 Révolution thérapeutique pour les traitements des parasites Création.

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1 1 AVERMECTINESETMILBEMYCINES

2 2 Introduction en thérapeutique vétérinaire en 1981 Révolution thérapeutique pour les traitements des parasites Création du concept nouveau d'endectocide Endocide : actif sur les parasites internes Ectocide : actif sur les parasites externes IVERMECTINE : historique

3 3 AVERMECTINES/MILBEMYCINES Actuellement cette classe est relativement homogène avec quelques avantages distinctifs à caractères : Pharmacodynamiques : meilleure atteinte d'un parasite Pharmacocinétiques : différence de rémanence et de distribution tissulaire.

4 4 AVERMECTINES ET MILBEMYCINES Structures chimiques comparées Lactones macrocycliques La différence la plus importante est un substituant disaccharide sur le C 13 du cycle macrolide Les milbemycines n'ont pas ce substituant en C 13 Les milbemycines sont des avermectines déglycosylés (aglycones des avermectines)

5 5 Avermectines AVERMECTINES ET MILBEMYCINES Milbemycines

6 6 LACTONES MACROCYCLIQUES LACTONES MACROCYCLIQUES MILBEMYCINS family AVERMECTIN family AVERMECTIN family Streptomyces Cyanogriseus Streptomyces Hygroscopicus StreptomycesAvermitilis NEMADECTIN (genetic mutation) AVERMECTIN MOXIDECTIN DORAMECTIN IVERMECTIN MILBEMYCIN OXIME EPRINOMECTIN SELAMECTIN

7 7 ENDECTOCIDES Propriétés physico-chimiques Poids moléculaire élevé Insolubles dans l'eau Solubles dans les solvants organiques

8 8 AVERMECTINE / MILBEMYCINE IVERMECTINE (Ivomec, Mérial) AVERMECTINE B 1 ou ABAMECTINE (Enzec, JANSSEN) DORAMECTINE (Dectomax, PFIZER) MOXIDECTINE (Cydectine, Equest CYANAMID) MILBEMYCINE (Interceptor, CIBA) EPRINOMECTINE (Eprinex, Merial) SELAMECTINE (Strongold, Pfizer) Spécialités vétérinaires (hors génériques)

9 9 IVERMECTINE Spécialités génériques De nombreuses formulations génériques sont arrivées sur le marché français depuis Les formulations génériques sont bioéquivalentes à la formulation de référence. Attention à la publicité et au marketing ( pas de bio supériorité)

10 10 AVERMECTINES ET MILBEMYCINES propriétés pharmacologiques

11 11 AVERMECTINES et MILBEMYCINES Propriétés pharmacologiques Généralités (1) même structure générale : lactone macrocyclique même source d'actinomyces : streptomyces même mode d'action même spectre d'activité : nématodes/acariens/insectes même mécanisme de toxicité (GABA)

12 12 Chaque membre de la série peut avoir un avantage distinctif sur tel ou tel parasite (DE 50 de 10 à 200 g/kg) Dose : 200 g/kg pour avoir un large spectre sur les nématodes forme larvaire de dirofilaria immitis : 2 g/kg hypoderma bovis : 0.2 g/kg AVERMECTINES ET MILBEMYCINES Propriétés pharmacologiques Généralités (2)

13 13 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES ENDECTOCIDES SPECTRE D'ACTIVITE MODE D'ACTION

14 14 SPECTRE D'ACTIVITE DES ENDECTOCIDES 1 - NEMATODES 2 - INSECTES 3 - ARACHNIDES Diapositives suivantes 15 à 22 pour information (voir cours parasitologie)

15 15 PARASITES SENSIBLES NEMATODES (1) Rhabditida Trichostrongyloïdea : Cooperia, Haemonchus, Hyostrongylus, nematodirus, Nematospiroïdes, Ostertagia, Trichostrongylus Strongyloïdea : Ancylostoma, Bunostomum, Chabertia, Cyathostomum, Cylicodontophorus, Cylicocyclus, Cylicostephanus, Gaigeria, Gyalocephalus, Oesophagodontus, Oesophagostomum, Poteriostomum, Stephanurus, Strongylus, Triodontophorus, Uncinaria. Metastrongyloïdea : Dictyocaulus, Metastrongylus Rhabditoidea : Strongyloïdes

16 16 NEMATODES (2) Ascaridida Ascaridoidea : Ascaridia, Ascaris, Heterakis, Parascaris, Toxascaris, Toxocara Oxyuroidea : Aspiculuris, Oxyuris, Syphacia Spirurida Spiruroidea : Draschia, Habronema Filaroidea : Brugia, Dipetalonema, Dirofilaria, Litomosoides, Onchocerca, Parafilaria, Setaria. Enoplida Trichuroidea : Capillaria, Trichinella, Trichuris PARASITES SENSIBLES

17 17 INSECTES Diptera Cyclorrapha : Chrysomyia, Cuterebra, Dermatobia, Gastrophilus, Hypoderma, Lucilia, Oestrus, Glossina. Phthiraptera Anoplura : Haematopinus, Linognathus, Solenoptes Mallophaga : Bovicola (Damalinia) Siphonaptera Pulicidae : Xenopsylla PARASITES SENSIBLES

18 18 Arachnida Acarina Mesostigmata : Ornithonyssus Trombidiformes : Psorergates Sarcoptiformes : Chorioptes, Octodectes, Psoroptes, Sarcoptes. Ixodoidea : Amblyomma, Boophilus, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ornithodorus, Rhipicephalus PARASITES SENSIBLES

19 19 SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LES BOVINS Nématodes gastro- intestinaux Haemonchus placei Ostertagia ostertagi Trichostrongylus axei Cooperia spp Nematodirus helvetianus Toxocara vitulorum Bunostomum phlebotomum Oesophagostomum radiatum 98 > >99 98 % réduction

20 20 Ectoparasites Psoroptes ovis Sarcoptes bovis délai d'action de plusieurs jours SPECTRE D'ACTIVITE

21 21 SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LE CHEVAL Grands strongles Strongylus vulgaris (adulte, larve artérielle) Strongylus edentatus (adulte, stade tissulaire) Strongylus equinus (adulte) triodontophorus spp (adulte) Petits strongles

22 22 SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LE CHEVAL Autres nématodes Parascaris equorum (adulte, L3, L4) Oxyuris equi (adulte, L4) Trichostrongylus axei (adulte) Habronema muscae (adulte, L3 cutanée) Gastrophiles gastrophilus spp (oral, stade gastrique)

23 23 SYNTHESE DES CONCEPTIONS ACTUELLES Interaction stéréosélective et avec une haute affinité pour les canaux chlore contrôlés par le glutamate Ces canaux sont différents de ceux contrôlés par le GABA Un flux entrant de chlore dans le neurone paralyse le nématode par hyperpolarisation des membranes. MODE D'ACTION

24 24 SYNTHESE DES CONCEPTIONS ACTUELLES L'action de l'Ivermectine est lente : 9 jours sur les galles psoroptiques 3 semaines pour tuer 100% des microfilaires 6 semaines pour éliminer les larves de strongylus vulgaris des artères du cheval MODE D'ACTION

25 25 MODE D'ACTION Paralysie des parasites en interférant au niveau de la transmission des signaux nerveux Interaction stéréosélective et avec une haute affinité pour les canaux chlore contrôlés par le glutamate (effets pharmacologiques). Augmentation de la perméabilité membranaire aux ions Cl par action sur le système GABA (effets toxiques) NB : chez les mammifères le système GABA est normalement protégé par la barrière hémato-encéphalique.

26 26 INDICATIONS THERAPEUTIQUES DES AVERMECTINES ET DES MILBEMYCINES

27 27 INDICATIONS DES ENDECTOCIDES Spécialités : solution injectable (bovin, ovin, porc) formulation orale (ovin), premix (porcin) TOPIQUE (pour-on) Dose : solution injectable : 200 g/kg (bovin, ovin) 300 g/kg (porc) pour-on : 500 g/kg mauvaise activité sur les psoroptes activité contre haematobiae

28 28 INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES NEMATODES (veau) Ascaridose du veau (due aux adultes de toxocara vitulorum) Strongylose gastro-intestinale, due aux stades adultes et larvaires des strongles (y compris dOstertagia en hypobiose) Dictyocaulose, due aux adultes et aux larves de dictyocaulus viviparus (y compris les larves inhibées)

29 29 INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES GALLES Parasites Psoroptes ovis Sarcoptes scabei var. bovis Action en 4-9 jours : les parasites sont devenus non-infestants Protection contre une réinfestation pendant 3 semaines Mauvaise action de la voie orale (biodisponibilité plus faible) Mauvaise action sur les galles chorioptiques

30 30 INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES TIQUES Ne tue pas les tiques Interfère avec le processus de reproduction suppression de la ponte chez les adultes suppression de la métamorphose chez les nymphes

31 31 Phtiriase (poux suceurs) Mauvaise action sur les poux broyeurs sauf en pour-on INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES POUX

32 32 INDICATION DE L'IVERMECTINE DANS LE TRAITEMENT DE L'HYPODERMOSE UTILISATION DE LA MICRODOSE Mise en évidence de l'action de l'Ivermectine à la dose de 2 g/kg (efficacité 100%) Enjeux économiques prix de la microdose Enjeux épidémiologiques les plans de prophylaxie réservoir représenté par la vache laitière Enjeux hygiéniques résidus (microdose, minidose...)

33 33 Strongyloses Grands strongles Petits strongles Autres nématodes Gastrophiles INDICATION DE L'IVERMECTINE Spécialité : EQVALAN pâte

34 34 INDICATION DE L'IVERMECTINE Traitement de l'onchocercose Les larves de Onchocerca volvulus provoquent des lésions cutanées et oculaires avec cécité L'Ivermectine prévient cette infestation 1 à 2 administrations annuelles systématiques Plusieurs millions d'hommes traités avec succès

35 35 INDICATION DE LA DORAMECTINE Similaire à celle de l'Ivermectine Action plus rémanente

36 36 INDICATION DE LEPRINOMECTINE Similaire à celle de l'Ivermectine Autorisée chez les animaux en lactation

37 37 Milbemycine produit par fermentation de Streptomyces cyaneogriseus Ses propriétés anthelmintiques sont supérieures à ses propriétés insecticides (ex.: à 200 g/kg, la moxidectine n'est pas active contre Dermatobia ruminis et Damalinia bovis (poux piqueurs)) Les nematodes limitants sont Cooperia oncophora et Nematodirus helvetianus LA MOXIDECTINE

38 38 MOXIDECTINE / IVERMECTINE La Moxidectine est-elle un composé avec une activité intrinsèque supérieure aux Ivermectines ? Dépend du spectre considéré Endectocide : NON Anthelmintique : OUI, car la Moxidectine est plus anthelmintique qu'insecticide

39 39 INDICATION DE LA MOXIDECTINE Strongyloses Grands strongles Petits strongles Autres nématodes Gastrophiles Spécialité : EQUEST gel

40 40 Produit issu de Streptomyces hygroscopicus Structure très peu modifiée par rapport à la moxidectine : augmentation des DE 50 et diminution considérable de la toxicité. MILBEMYCINE OXIME

41 41 ADMINISTRATION ORALE (repas) Indication Prévention de la dirofilariose par Dirofilaria immitis Traitement curatif des helminthoses provoquées par Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ankylostoma caninum et Trichuris vulpis Contre-indications Chiens porteurs de microfilaires circulantes Chiens de moins de 2 mois MILBEMYCINE OXIME

42 42 DETERMINATION DE LA DOSE La dose de 100 g/kg produit 100% d'efficacité pour la prévention de la dirofilariose en administration mensuelle La dose de 500 g/kg a été sélectionnée pour étendre le spectre aux nematodes intestinaux (Ancylostum caninum, Toxocara canis et Trichuris vulpis) MILBEMYCINE OXIME

43 43 AVERMECTINES ET MILBECMYCINES Toxicologie et Ecotoxiclogie

44 44 TOXICITE DE L'IVERMECTINE Toxicité aiguë par voie orale DL 50 (mg/kg) souris rat raton chien rhésus > 24 Dose thérapeutique 0.2 mg/kg Action sur le SNC en relation avec les effets sur le système GABA Symptomes : ataxie, tremblements, coma, mortalité

45 45 Large marge de sécurité pour les animaux domestiques Intégrité de la barrière hémato-encéphalique : chiens (bovins) Signes d'intoxication liés à la mort des parasites hypodermose chez les bovins microfilaire chez le chien TOXICITE DE L'IVERMECTINE

46 46 Barrière intestinale, sécrétions intestinale, biliaire et urinaire Protection du SNC La P-glycoprotéine : une pompe à efflux ATP-dépendante 46 TOXICITE DE L'IVERMECTINE

47 47 Chiens : concerne une sous- population (~35%) de la race Colley toxicité à la dose 100µg/kg vs 2000 µg/kg chez le Beagle Bovins : décrite dans des élevages de la race Murray Grey Autres races : White feet, dont treat Autres substances : loperamide, corticoïdes TOXICITE DE L'IVERMECTINE

48 48 FACTEURS INFLUENCANT : Type de formulation, dose, voie dadministration Bolus (pour-on) ORIGINE DU PROBLEME Excrétion importante du principe parental actif Détruit une faune sensible (insectes bousiers) non ciblée IVERMECTINE ET ENVIRONNEMENT

49 49 LES INSECTES BOUSIERS (RECYCLEURS) Existence d'une faune adaptée aux bouses (scarabées) Utilité des scarabées dans la dégradation des excréments, aération des sols, augmentation de la percolation de l'eau...

50 50 LES INSECTES BOUSIERS (exemple de leur importance) En Australie les scarabées indigènes sont spécialisés dans les excréments des marsupiaux La persistance des bouses de bovins non dégradées a entrainé la multiplication des mouches et perturbé le cycle de croissance de la prairie par non dégradation des bouses L'introduction dans les années 60 de scarabées spécialisés dans les excréments de bovidés a réglé ce problème

51 51 Moindre toxicité de la moxidectine vis-à-vis des insectes bousiers en raison de : * plus grande métabolisation, * toxicité plus faible du principe parental. ENDECTOCIDES ET ENVIRONNEMENT Retrait du marché du bolus intra-ruminal ( 2004)


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