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Master 2009. 1 Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique Les facteurs de risque de lantibiorésistance Le schéma posologique P.L. TOUTAIN.

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1 master Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique Les facteurs de risque de lantibiorésistance Le schéma posologique P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Février 2009

2 master Usages des antibiotiques Treatment & prophylaxis Human medicine Community Veterinary medicine Animal feed additives Environment Hospital Agriculture Plant protection Industry

3 master "One can think of the middle of the 20 th century as the end of one of the most important social events in history: the virtual elimination of the infectious diseases as a significant factor in social life" Sir Mac Farland Burnett, Natural History of Infectious Disease, 1962 "The war against infectious diseases has been won" U.S. Surgeon General, 1969

4 master Aujourd'hui de nombreuses maladies infectieuses qui étaient jugulées resurgissent Émergence de résistances

5 master Causes de mortalité (2001)

6 master Causes de mortalité (WHO, 2004) Cause % mortalité Cardiovascular diseases29.4 Infectious and parasitic diseases19.12 Malignant neoplasms (cancers)12.49 Respiratory diseases6.49 Unintentional injuries6.23 Digestive diseases3.45 Intentional injuries (suicide, murder, war, etc.)2.84 Neuropsychiatric disorders1.95

7 master Causes de mortalité infectieuse (WHO 2004) CodeGroupe% mortalité BInfectious and parasitic diseases19.12 B.1Respiratory infections6.95 B.1.1Lower respiratory tract infections6.81 B.1.2Upper respiratory infections0.13 B.2HIV/AIDS4.87 B.3Diarrheal diseases3.15 B.4Tuberculosis2.75 B.5Malaria2.23 B.6Childhood diseases1.97 B.6.1Measles (rougeole)1.07 B.6.2Pertussis (coqueluche)0.52 B.6.3Tetanus0.38 B.7Sexually transmitted diseases0.32 B.7.1Syphilis0.28 B.8Meningitis0.3 B.9Tropical diseases0.23 B.10Hepatitis B0.18 B.9.1Leishmaniasis0.09 B.9.2Trypanosomiasis0.08 B.11Hepatitis C0.09

8 master Leading infectious killers ARI: acute resp inf Measle: rougeole

9 master Les conséquences de l'antibiorésistance Individuelles échec du traitement Collectives perte d'activité de l'antibiotique ou d'une famille d'antibiotiques

10 master Facteurs médicaux et non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance

11 master Facteurs non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance Mondialisation de l'agriculture (échanges, transports) Intensification de l'agriculture (usage vétérinaire) Usages industriels dantibiotiques Usages phytosanitaires dantibiotiques Surpopulation, urbanisation Fréquence et nature des contacts interindividuels Mobilité des populations Pauvreté Facteurs climatiques (température, humidité )

12 master Facteurs médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance Accès libre aux produits de santé, automédication Les génériques ( augmentation de la consommation de vieux antibiotiques : ex: ciprofloxacine ) Techniques médicales (service d'urgence, réanimation, Schémas posologiques inadéquats Valeurs critiques des antibiogrammes à réviser Population immunodéprimée en expansion (greffés, sujets âgés, SIDA)

13 In: Clinical infectious deseases

14

15 Correlation between community use and the number of trade names for oral-use agents for 6 antibacterial classes in EU High consumption countries Low consumption countries Nb of trade names

16 Generic competition for drugs availability: Is it a good medical practice to encourage the use of old antibiotics rather new ones?

17 Is it a good practice to encourage the use of old antibiotics rather new ones? Traditionally, from a public health perspective, doctor are encouraged not to employ newer drugs, but rather to use the older antibiotics. The recommendation whether to choose older rather than newer antibiotics was recently challenged on an epidemiological basis (Amyes et al., 2007) and shown to be flawed for quinolones, cephalosporins and carbapenems.

18 . For three antibiotic classes (quinolones, cephalosporins and carbapenems), it was observed that the less active drugs could be worse at hastening the spread of resistance than more active drugs in the same class. This led the authors to qualify the (WHO) stratagem of recommending the use of old antibiotics as part of microbiological folklore.

19 master Résistance en médecine humaine Quelle est la situation?

20 master Micro-organismes pathogènes résistants majeurs en médecine humaine Micro-organismesOrigine animale ? S. Aureus Methicilline-resistant oui Mycobacterium tuberculosisNon (interdiction de traiter la tub en véto) Streptococcus pneumoniaeNon Streptococcus pyogenesNon Neisseria meningitidisNon Neisseria gonorrhoeaNon Campylobacter sppPossible (peu d'évidence d'échec thérap.) Salmonella sppPossible (peu d'évidence d'échec thérap.) E coli (urogen 0157)Possible (taux de résistants très faible) Vancomycin-resistant enterococciPeut-être Pseudomonas aeruginosaNon Klebsiella spp Acinetobacter sppNon Enterobacter sppNon Pneumocoque Non FEDESA

21 master Bywater and Casewell JAC 2000 Evolution rapide

22 master Origine des résistances en médecine humaine La plupart des résistance en médecine humaine ne sont pas liées aux usages vétérinaires des antibiotiques On a estimé à environ « 4% » les résistances humaines dorigine animale et cela concerne en général des pathogènes peu dangereux Le cas actuel des MRSA Néanmoins, il convient de minimiser les sources animales dantibiorésistance

23 master Antibiorésistance en médecine humaine et usage vétérinaire des antibiotiques

24 master Consommation mondiale dantibiotiques pour les animaux tonnes q 99% : animaux de rente u 60% u 15-20% u 1% q 1% animaux de compagnie Barber and associates 1997

25 master Consommation d'antibiotiques en Europe L'Europe consomme 100 mg d'antibiotique par kg de viande produite

26 Production danimaux sains pour fournir des denrées animales ou dorigine animale saines, abondante et bon marché Alimentation Santé

27 master MaladieSanté ThérapeutiqueMétaphylaxie prophylaxie prévention Facteur de croissance Animaux malades Présence de signes cliniques sur un % donné danimaux Certitude de lextension de la maladie à tout le groupe Animaux non malades mais présence dun facteur de risque comme le sevrage du porcelet Animaux sains & usages zootechniques (interdit en UE) Les différents types dusage des antibiotiques en médecine collective (porc, volaille, veau…)

28 master Consommation mondiale annuelle dantibiotiques chez lanimal ( tonnes) Oxytétracycline5 300 Chlortétracycline3 900 Monensine3 500 Bacitracine3 200 Tylosine2 300 Salinomycine2 100 Lasalocide1 800 Penicilline G 900 Narasine 700 Virginiamycine 600 Il ny a pas de comparabilité dans la nature des principes actifs utilisés en MV et MH

29 master Part des utilisations vétérinaire et humaine des principaux antibiotiques usage vétérinaire Uusage humain

30 master Usages vétérinaires des antibiotiques et implications pour lhomme Treatment & prophylaxis Human medicine Community Veterinary medicine Animal feed additives Environment Hospital Agriculture Plant protection

31 master Les problèmes liés à lusage des antibiotiques en médecine vétérinaire 1.Rejet dantibiotique dans lenvironnement 2.Résidus dantibiotique dans les aliments 3.Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de lanimal à lhomme soit directement soit via la chaîne alimentaire 4.Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à lhomme

32 master Problème liés à l excrétion des antibiotiques par lanimal dans l'environnement

33 master Problème de la présence des antibiotiques dans l'environnement Certains antibiotiques sont excrétés sous leur forme active par lanimal ( fèces, urine) et persister dans les lisiers et dans lenvironnement Grande stabilité de certains antibiotiques Ex:Tétracyclines : plusieurs mois dans les sols La Tiamuline reste stable dans un lisier de porc pendant plus de180 jours Le temps de demi-vie de lérythromycine dans le lisier de porc est de 41 jours Les antibiotiques ainsi excrétés peuvent agir sur les flores environnementales (lisiers…) doù lanalyse éco-tox réalisée lors des demandes dAMM vétérinaires

34 master Résidus dantibiotiques dans les aliments Issus de lanimal Non respect des délais dattente Plan de surveillance de la DGAL Contamination Glace aux antibiotiques pour les poissons

35 master Les problèmes liés à lusage des antibiotiques en médecine vétérinaire 1.Rejet dantibiotique dans lenvironnement 2.Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de lanimal à lhomme soit directement soit via la chaîne alimentaire 3.Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à lhomme

36 Quels sont les germes de lanimal susceptibles de faire de la résistance et de poser des problèmes à lhomme via lalimentation

37 Les germes susceptibles de faire de la résistance en MV Pathogènes animauxZoonotiquesFlore commensale Efficacité des traitements vétérinaires Efficacité homme Problème écologique global Surconsommation d'antibiotiques Eradication naturelle Risque de colonisation définitive Enjeux individuelsEnjeux collectifs

38 Germes zoonotiques

39 master Antibiorésistance : passage directe de lanimal à lhomme (risque non professionnel) immunodéprimé Rare mais en progression Le cas de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

40 master Overview of SA & MRSA in human 1.Staphylococcus aureus (SA) is part of normal human bacterial flora, and is found primarily in the nares 2.SA can causes serious invasive infections including endocarditis, osteomyelitis, bacteriema, pneumonia and toxic shock syndrome.

41 MRSA (SARM) Before penicillin mortality rate from invasive Staph aureus was 90% Penicillin has a dramatic effect However resistance developed –Introduction of Methicillin in 1959 to the treatment of SA resistant to penicillin –MRSA identified in 1961

42 MRSA as a leading cause of nosocomial infections

43 MRSA in human: nosocomial infections Major cause of morbidity and mortality in human Intensive Care Units (ICU) –Up to 50% staphylococcal infections in human ICUs are now due to MRSA –Transmission via transiently colonised hands of health care workers Hospital acquired strains commonly resistant to multiple classes of antibiotics

44 S. aureus : nosocomial infections in humans Superficial infections Wound infections Catheter infections Endocarditis Bacteraemia with sepsis –Mortality of around 50%

45 MRSA: transmission Hand-to hand transmission From infected patients From environment –Floor (27% of surface in room of MRSA positive patient) –Door handles –Computer –etc

46 MRSA: treatment MRSA are sensitive to vancomycin, teicoplatin, nitrofurantoin, rifampicin, linezolid and quinopristin-dalfopristin;vancomycin teicoplatinnitrofurantoinrifampicin linezolidquinopristin-dalfopristin

47 MRSA: epidemiology

48 Overview of SA & MRSA in human epidemiological facts (US 2005) The standardized incidence rate of invasive MRSA was 31.8 per persons year The standardized mortality rate was 6.3 per and extrapolation to a national level predicted about deaths annually associated to MRSA i.e more deaths than attributed to AIDS in that year! A meta-analysis studies found that the risk of mortality due to invasive MRSA infections was approximately twofold that seen with invasive methicillin sensitive SA

49 MRSA in animals

50 SA in animals –A ubiquitous commensal with a host range that span to all vertebrates –In domestic animals, SA is primarily an opportunistic pathogen associated with sporadic infections, – but it is a major etiological agent of bovine mastitisbut it is a major etiological agent of bovine mastitis –An Update on Staphylococcus aureus MastitisAn Update on Staphylococcus aureus Mastitis

51 MRSA in animals Davies P; Methicillin resistant Staphylococcus aureus: people, pigs and pets In: Am Assoc Swine Vet 2008 P15-20

52 La transmission dhomme à homme des germes zoonotiques

53 –Rare mais semble prendre de limportance avec les MRSA –Cela peut survenir chez les immunodéprimés –Quand la flore bactérienne a été perturbée par un usage excessif dantibiotique Risk assessment model (www.fda.gov/cvm/antimicrobialrisk-asses.h)

54 MRSA: transmission between animals to man –Until recently, it was accepted that epidemiology of transmission and antimicrobial resistance of MRSA were essentially confined to the human arena, and that animals reservoir were of negligible importance –Animal can act as reservoir of MRSA ( cat, dogs, horse, chicken, rabbit, pig, guinea pigs, turtle, parrot, etc.) –Currently we have evidences of MRSA animal-to-human transmission (e.g from horse to human)

55 MRSA in horse (Ontario Vet College 2002) Asymptomatic nasal carriage of MRSA in 26 hospitalized horses and 16 vet personnel To read the full article

56 MRSA: An Irish survey 2005 sampling Recovery of MRSA in animals with respiratory, urinary tract or wound infection and animal subjected to surgery following treatment in 1 vet hospital and 16 private vet clinics MRSA was recovered from 25 animals ( 14 dogs, 8 horses, 1 cat, 1 rabbit & 1 seal) and also 10 attendant vet personnel (healthy carriers)

57 sondage BVA auprès d'un échantillon de personnes et publié dans le numéro de février 2002 du mensuel Trente Millions d'amis Près de la moitié (45 %) des propriétaires de chats dorment avec leur animal.

58 master passage directe de lanimal à lhomme (risque professionnel) Également manipulation sans précaution des AB (porc)

59 master A French studies has documented antimicrobial resistance of commensals in pigs and pig farmers, In that study, 5 MRSA isolates were found in pigs, including one strain (ST 398 on multilocus sequence typing) that has since been associated with pigs in other countries. A small number of pig associated strains were found in farmers across a wide geographic range in France, leading the authors to conclude that pig farming could be a risk factor of staphylococcal infection of farmers. To read the full article

60 master MRSA in swine A national Dutch survey of 540 pigs slaughtered in nine slaughterhouses, found 39% of the pigs (and 44 out of 54 groups of pigs) to be positive for MRSA in their nares. 39 All the isolates belonged to a single clonal group, MLST 398, Dutch studies estimate the prevalence of the ST398 clone in people with occupational exposure to pigs to be 760 times higher than that of the general population. investigations in other European countries (Belgium, Germany, Denmark) indicate that the occurrence of MRSA in swine is not a problem limited to the Netherlands

61 master MRSA: foodborne route of transmission S aureus can frequently be isolated from pig carcasses, though generally resistant isolates have not been predominant However concerns about foodborne risk have been reinforced by the first report of a life threatening infection with the pig ST 398 MRSA-strain in a 63-year-old Dutch woman who was not exposed to pigs, suggesting indirect (possibly foodborne) routes of transmission.

62 master MRSA in vets In: Clin Microbiol Infect. 2008;14 (1): To read the full article

63 master MRSA colonization is an occupational risk for veterinary professionals To read the full article MRSA was isolated from nares of 27/417 (6.5%) attendees at an international veterinary conference: 23/345 (7.0%) veterinarians, 4/34 (12.0%) technicians, and 0/38 others.

64 master Resistance among coliforms isolated from fecal samples from veterinarians of different specialities resistancePig vetCattle vetPoultry vetPet vetNon pract.vet Tetracyclin Ampicillin Personal AB consumption

65 master Écosystème et antibiothérapie vétérinaire : passage indirecte de lanimal à lhomme via lalimentation

66 master Antibiorésistance : passage indirecte de lanimal à lhomme via lalimentation Flore digestive Flore environnement Bactéries zoonotiques Gène de résistance (flore commensale) Oui mais gérable Oui difficile à gérer

67 Les deux dangers de santé publique liés à lantibiorésistance 1.La transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB –Salmonella –Campylobacter –E. coli 2.La transmission de matériel génétique support de résistance et capable de coloniser la flore commensale digestive humaine –enterococci –autres enterobacteriaciae G. Morris

68 master Diffusion de la résistance de lanimal à lhomme Bactéries zoonotiques Bactéries commensales

69 Comment des bactéries rendues résistantes à cause de traitements vétérinaires ou encore des gènes de résistance dorigine vétérinaire passent-ils à lhomme?

70 Transmission à partir de lanimal des germes zoonotiques Le traitement d'animaux porteurs de germes zoonotiques va transférer à l'homme directement ou via l'alimentation des germes zoonotiques résistants –environ 100 morts aux USA imputés à cette cause

71 master How people get antibiotic-resistant bacteria from chickens 1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli (which is lethal to chickens) and Campylobacter (which is not) 5- Chickens with fluoroquinolone- resistant Campylobacter enter human food supply 6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resistant Campylobacter 2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water 3- Fluoroquinolone kills E.coli 4- Resistant Campylobacter survive fluoroquinolone treatment and multiply 8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone- resistance Campylobacter 7- People infected with fluoroquinolone- resistant Campylobacter are treated with fluoroquinolone

72 master Retrait dune AMM aux USA en 2005 pour une fluoroquinolone destinée aux volailles

73 master Bactéries zoonotiques impliquées dans l'antibiorésistance Salmonella spp 95% des cas humains (USA) soit 1.4x10 6 cas par an sont d'origine alimentaire Campylobacter jejuni 80% des cas humains (USA) soit 2x10 6 cas par an sont d'origine alimentaire

74 master Prévalence des dangers microbiologiques (%) dans différentes viandes Espèces bactériennes PorcBovinVolaille Salmonella spp Campylobacter jejuni/coli Listeria E.coli 0157:

75 master TIAC: germes identifiés

76 Rapport InVS/AFSSA Causes de mortalité dorigine alimentaire

77 master Emergence of quinolone resistance in Salmonella typhimurium DT104 in UK following licensing of fluoroquinolones for use in food animals Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:

78 master Diffusion de la résistance de lanimal à lhomme Bactéries zoonotiques Bactéries commensales

79 master Quels sont les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à lantibiothérapie vétérinaire

80 Les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à lantibiothérapie vétérinaire Systèmes ouverts et large réservoir –Tube digestif –Peau Système ouvert et faible réservoir –Arbre respiratoire Système fermé et faible réservoir –La mamelle

81 Le tube digestif comme réservoir de bactéries commensales Le plus large des réservoirs Exposé aux antibiotiques administrés par voie orale et à biodisponibilité réduite comme les tétracyclines chez le porc Exposé aux antibiotiques administrés par voie générale et excrétés dans le tube digestif via la bile ou par sécrétion intestinale (fluoroquinolones) Limpact des antibiotiques sur la flore digestive est systématiquement évalué pour les nouveaux antibiotiques lors de la demande dAMM

82 Biophases & antibiorésistance G.I.T Proximal Distal 1-F% Résistance = lack of efficacy Résistance = public health concern Target biophase Bug of vet interest Blood Food chain Environmental exposure Man Gut flora Zoonotic (salmonella, campylobacter commensal ( enterococcus) F% AB: oral route

83 Biophases & antibiorésistance G.I.T Proximal Distal Intestinal secretion Bile Résistance = lack of efficacy Résistance = public health concern Biophase Bug of vet interest Blood Food chain Environmental exposure Man Gut flora Zoonotic (salmonella, campylobacter commensal ( enterococcus) Systemic administration Quinolones Macrolides Tétracyclines

84 master Germes commensaux et traitements antibiotiques Hôte 1 : animal (ou homme) Mutation Antibiotique Sélection des mutants généralement non pathogènes mais pérennes (ex: coliformes) et parfois pathogènes (ex: entérocoques chez les personnes immunodéprimées) Hôte 2 : homme Colonisation pérenne - réserve de gènes de résistance avec possibilité de passage à des pathogènes - parfois germes deviennent pathogènes ex: enterococci résistant à vancomycine et relation avec avoparcine Environnement Passage à l'homme Autre homme (+++)chaîne alimentaire (+++)

85 Les flores commensales chez lhomme Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème Les échanges interhumains sont fréquents (ce qui nest pas le cas pour les zoonotiques) Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé –Ici le risque est associé à la prévalence de lantibiorésistance dans les flores humaines

86 Enteroccocus spp: chevaux de Troie pour lantibiorésistance Sont un réservoir de gènes de résistance aux AB Acquisition aisée de gène de résistance et de leur trasfert à dautres espèces (Staphylococcus aureus, listeria monocytogene, bacillus spp).

87 master Commensal bacteria A low level of resistance in the intestinal flora of food animals should be considered as a safety and quality mark for these animals Van den Bogard, 1997

88 master Les différentes bactéries surveillées Bactéries zoonotiques Salmonella spp, u Isolées dans différents écosystèmes (environnement, animaux, alimentation…) campylobacter coli and jejuni u Isolés à labattoir pour les filières aviaire, porcine et bovine Bactéries sentinelles (Indicator bacteria) E.coli, Enterococcus faecium and faecalis u Isolés à labattoir pour les filières aviaire, porcine et bovine Pathogènes propres aux animaux u Isolés danimaux malades (bovins, porcins, volailles)

89 master Réseau salmonella Réseau de 150 labo piloté par lAFSSA 4 secteurs : environnement, animaux, alimentation humaine et animale Plus de 3000 antibiogrammes/an Antibiogramme centralisé

90 Les bactéries commensales indicatrices Lévaluation du niveau de sensibilité aux antibiotiques dans la flore fécale permet dapprécier la pression de sélection des AB –E. coli & enterococci (Enterococcus faecium) Utilisé comme bactérie indicatrice des Gram positif –Enterococcus faecalis) Utilisé comme bactérie indicatrices des Gram moins

91 Résultats de la surveillance Farm Rapport du programme français de surveillance de lantibiorésistance des bactéries dorigine anilale (Afssa Août 2006) –Pour connaître les résultats cliquer sur: programme français de surveillance

92 master L'interdiction de l'avoparcine : un exemple de gestion des risques au niveau communautaire

93 master La problématique L'avoparcine (additif alimentaire utilisé chez le porc et le poulet en tant qu'additif depuis 1976) et la vancomycine appartiennent à la même famille des glycopeptides La vancomycine est utilisée en médecine humaine contre les entérocoques et les staphylocoques résistants à la methicilline (antibiotique dit de dernier "recours")

94 master Découverte de la résistance à la vancomycine 1986 : découverte des premières souches d'origine humaine dEnterococcus faecium résistantes aux glycopeptides (ERG) Le transfert de résistance aux entérocoques est obtenu in vitro et in vivo chez l'animal Étude danoise : association entre la prévalence de la résistance à la vancomycine dans des isolats de porcs et de volaille et l'usage de l'avoparcine (rien chez les bovins) avec des prévalences de : 15% : technique d'enrichissement 2% : technique classique

95 Question sociétale posée: Avoparcine et vancomycine appartenant à la même famille, la supplémentation en avoparcine de l'alimentation animale contribue-t-elle à la présence de souches ERG chez l'homme ? La réponse na pas été univoque mais les additifs ont été interdits au nom du principe de précaution (gestion du danger et non du risque)

96 master Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3: Trend in antibacterial usage and resistance in Enterococcus faecium in Denmark : Avoparcin Swine broilers Avoparcin % resistant isolates Kg active compound used

97 master Les facteurs et pratiques à risque en médecine humaine

98 master Facteurs de risques en médecine humaine: Surconsommation dantibiotiques

99 master European Surveillance of Antimicrobial Consumption Outpatient antibiotic use in Europe Antimicrob Chemother 2006;doi: /jac/dkl188 Ferech M, Coenen S, Malhotra-Kumar S, Dvorakova K, Hendrickx E, Suetens C, on behalf of the ESAC Project Group.

100 master Outpatient antibiotic in 25 European countries in 2003* * For Iceland total data are use; for Poland 2002 data are used.

101 master Outpatient use of cephalosporins in 27 European countries in 2004* dark green dark green = lowest to DID; light green light green = to DID; yellow yellow = to DID; red red = DID to highest; grey grey = ESAC participant for which no data are available. * expressed in DDD per thousand inhabitants per day (DID); for Iceland total data are used, for Poland 2002, and for Estonia and Italy 2003 data;

102 master Outpatient Antibiotic Use in Europe and Association with Resistance. Herman Goossens, M.D., Ph.D., Matus Ferech, Pharm.D., Robert Vander Stichele, M.D.,, Monique Elseviers, Ph.D, and the ESAC Project Group. From the ESAC Management Team, Department of Microbiology, University of Antwerp, Universiteitsplein 1, B-2610 Antwerp, Belgium The LANCET Volume 365, Number February 2005

103 master Usage de l'érythromycine et conséquence sur le pourcentage de résistance sur les streptocoques de type A Erythromycin consumption (doses/1000/day) Resistance to erythromycin (%)

104 master Year G. Kahimeter Two consecutive contingents of refugees (sept 92-oct93) Tetracycline resistance (%) Facteurs de risques en médecine humaine: mouvements de population et résistance à Streptococcus pyogenes en suède Kronoberg county, Sweden 1989 (>400 strains / year)

105 master Usure des antibiotiques et le non renouvellement des antibiotiques

106 master Introductions of new antibiotic classes Sulfas 1936 Penicillins 1940 Tetracyclines 1949 Chloramphenicol 1949 Aminoglycosides 1950 Macrolides 1952 Glycopeptides 1958 Streptogramins 1962 Quinolones 1962 Oxazolidinones 2000 TMP 1970

107 master Economie du développement d'un antibiotique Coût : 400 à Euros Rentabilité ? Si très efficace, sera réservé aux hôpitaux

108 master Facteurs de risques en médecine humaine Areas associated with inadequate antimicrobial resistance intensive care units oncology bone marrow transplantation wards dialysis Kollef, Clin.Inf. Dis., 2000,4:131

109 master Facteurs de risques en médecine humaine 1.Previous use of antibiotic is an important risk factor for nosocomial infections 2.Prolonged stay in hospital patients become colonized by resistant bacteria 3.Presence of invasive device endotracheal tubes, IV catheters, urinary catheters

110 master Facteurs de risques en médecine humaine: les schémas posologiques

111 master Dosage regimen and prevention of resistance the most important risk factor is repeated exposure to suboptimal antibiotic concentrations dosage regimen should minimize the likelihood of exposing pathogens to sublethal drug levels

112 master Effect on Penicillin resistance in pneumococcus isolates (n=465) of duration of -lactam use, 6 months before swab collection Nb of days of - lactam use >14 Odd ratios % CI Nasrin et al. BMJ, 2002

113 master Schéma posologique et antibiorésistance Odds ratio confidence interval Oral lactams in past 30 days Dose lower than clinically recommended Treatment >5 days children carrying penicillin-resistant pneumococcal

114 master Dosage regimen and antibioresistance To design appropriate dosage regimen may be the single most important contribution of clinical pharmacology to the resistance problem over the next years which we are certain to be without significant advance for new antibiotics

115 master Comment les antibiotiques favorisent-ils lantibiorésistance

116 master Resistance: mécanismes Emergence spontanée Selection Transfer between patient Transfer from one country to another one Antibiotique

117 master Schéma posologiques et prévention des résistances: le cas des quinolones

118 plt Selective Pressure MIC Time Concentration Traditional explanation for enrichment of mutants

119 master Notion de concentration préventive de mutants (CMP) : le cas des quinolones

120 plt Without antibiotics Blocking Growth of Single Mutants Forces Cells to Have a Double Mutation to Overcome Drug With antibiotics Wild population éradication sensible single mutantDouble mutant Wild pop single mutant population

121 master Quinolone resistance: Spontaneous mutations Chromosomal mutation affecting drug permeation (alteration of efflux pump) Probability: Point mutation: (gyrase, totpoisomerase) Probability: 10 -8

122 Fréquence de mutation et CMI pour la ciprofloxacine 5*MIC10*MIC P. aeruginosa S. aureus

123 plt The selection window hypothesis Mutant prevention concentration (MPC) (to inhibit growth of the least susceptible, single step mutant) MIC Selective concentration (SC) to block wild-type bacteria Plasma concentrations All bacteria inhibited Growth of only the most resistant subpopulation Growth of all bacteria Mutant Selection window

124 plt Mutants are not selected at concentrations below MIC or above the MPC

125 Emergence of mutational resistance Resistance is a function of the product of original inoculum, rate of reproduction and the mutation rate, divided by the negative growth rate (reduction in susceptibles) If high inoculum size resistance If no starting mutants, best S killer resistance If starting R mutants, best S killer resistance Lipsitite and Levin ARC 1997

126 plt Strategies for Restricting the Development of Resistance

127 plt Strategies for Restricting the Development of Resistance Three possible strategies for restricting the development of antimicrobial resistance. 1.To keep concentrations above the MPC 2. To narrow the selection window. 3. To use combination therapy in which pharmacokinetic mismatch is avoided.

128 master What is the concentration needed to prevent mutation and/or selection of bacteria with reduced susceptibility? Beta-lactams: we do not know but most likely stay always above the MIC… Aminoglycosides: achieve a peak of 8x the MIC at least Fluoroquinolones: AUC/MIC > 100 h and peak/MIC > 8

129 master The role of antibiotics is to eradicate the causative organisms from the site of infection Jacobs. Istambul, 2001

130 master EMEA "Points to consider" July 2000 Inadequate dosing of antibiotics is probably an important reason for misuse and subsequent risk of resistance A recommendation on proper dosing regimens for different infections would be an important part of comprehensive strategy The possibility to produce such a dose recommendation based on pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations will be further investigated in one of the CPMP working parties...

131 master Comment déterminer un schéma posologique pour un antibiotique êEssais cliniques êDose titration êPK/PD

132 master Clinical trials

133 master Spontaneous cure vs. antibiotic treatment Spontaneous clinical cure Cure with antibiotic treatment % patients Time

134 master Clinical trials Poor diagnostic tools Poor endpoint in clinical trials Poor knowledge about which patients really benefit from antibiotic treatment

135 master Les essais cliniques Clinical trials of efficacy are presently almost entirely funded by the pharmaceutical industry and have objectives confined to satisfying regulatory authorities thus, trials which seek to optimize the dose, dose interval and duration of treatment are rarely done Opinion of the Scientific Steering Committee on Antimicrobial Resistance, 28 may 1999

136 master Bacteriological vs. clinical success: the Pollyanna phenomenon

137 master The Pollyanna phenomenon The clinical efficacy does not always indicate bacteriological efficacy making it difficult to distinguish between antimicrobials on clinical outcomes only or why are statistical differences between 2 antibiotics in clinical outcome rarely seen.

138 master L'effet Pollyanna Otite moyenne Discordance des résultats bactériologiques et cliniques Efficacité (%)

139 master The Pollyanna phenomenon Otitis media bacteriological cure high (100%) u clinical success = 89% u other cases = non bacterial aetiology Bacteriological cure low (27%) u clinical success = 74% Conclusion : discrimination between "good" and "bad" antimicrobial on clinical outcomes alone would require extremely large clinical trials Merchant et al. J. Pediatrics, 1992,

140 master The Pollyanna phenomenon If efficacy is measured by symptomatic response, drugs with excellent antibacterial activity will appear less efficacious than they really are and drugs with poor antibacterial activity will appear more efficacious than they really are.

141 master Essais cliniques Ne sont pas des outils appropriés pour définir un schéma posologique Doivent vérifier (valider) que le schéma posologique sélectionné par d'autres approches est efficace (essai de confirmation)

142 master Les indicateurs PK/PD d'efficacité Inaptitude des critères cliniques à trouver les bons schémas posologiques PK/PD

143 master Les indicateurs PK/PD d'efficacité Principe contrôle l'exposition à l'antibiotique car la "forme" de l'exposition contrôle leffet (in vitro) et l'efficacité (in vivo)

144 master La vitesse de bactericidie

145 master Evalue la décroissance de l'inoculum bactérien en fonction du temps et des concentrations en antibiotique Log C.F.U. / ml latence phase de bactéricidie phase de recroissance 026temps (h) La bactéricidie

146 master Bactéries survivantes Concentration dépendant Bactéries survivantes Temps dépendant Temps 6 h Temps 6 h La bactéricidie Pente dose- dépendantePente indépendante de la dose

147 master Propriétés des antibiotiques " Dose et temps dépendants " " Dose dépendants " - Effet bactéricide rapide - Effet fonction de la dose, effet "pic" - Peu d'importance des concentrations minimales - Peu d'importance de la durée d'exposition - Effet post-antibiotique dose dépendant " Temps dépendants " - Effet bactéricide lent - Effet indépendant de la dose et de C max - Importance des concentrations minimales

148 master La bactéricidie La reconnaissance de deux grands types d'antibiotiques a conduit à explorer des indicateurs in vivo de l'efficacité des antibiotiques prenant en compte la concentration et le temps.

149 master D'où viennent les indices PK/PD Modèles animaux validations cliniques (analyses rétrospectives)

150 master In vivo model Murine thigh infection (neutropenic) Pneumoniae in rat

151 master Correlation of pharmacodynamic parameters with efficacy Use neutropenic murine thigh-and lung-infection models Evaluate different dosing regimens (5 different total doses given at 4-6 different dosing intervals) Measure efficacy from change in Log10 CFU per thigh or lung at the end of 24 h of therapy Correlate efficacy with various pharmacodynamic parameters (time above MIC, peak/MIC, 24h AUC/MIC)

152 master Relationship between PK/PD parameters and efficacy for cefotaxime against Klebsiella pneumoniae in a pneumonia model h AUC/MIC ratio Time above MIC (%) R² = 94% Peak MIC ratio Log 10 CFU per lung at 24 h Craig CID,

153 master Relationship between 24h AUC/MIC and mortality for Fluoroquinolones against gram negative bacilli in immunocompromised animal models % Mortality 24 h AUC/MIC

154 plt Relationship Between T>MIC and Efficacy for Carbapenems (Red), Penicillins (Aqua) and Cephalosporins (Yellow)

155 master PK/PD indices as indicator of antibiotic efficacy

156 master Quantitative indices of antimicrobial PK/PD Should be mixed (hybrid) indices considering microbiological (MIC) and PK criteria together Able to predict outcome of therapy Able to allow dual individualization (PK and PD) of the dosage regimen

157 master Les critères PK/PD AUIC (ou AUC/CMI) : quinolones, tétracyclines Cmax/CMI : aminoglycosides T>CMI : pénicillines, cephalosporines, macrolides T>CMI CMI Cmax Concentrations 24h Temps

158 master AUIC : definition AUIC = AUC (t1-t2) / MIC Unit = time (h) Established on a 24 h period (in steady state conditions) MIC t1 t2 Concentrations Time (h) Time considered for computing 24 AUC (t1-t2)

159 master Pourquoi ces indices sont- ils dits PK et PD AUIC # = AUC CMI Dose / Clearance CMI 50(90) PK PD adaptation posologique mixte PK et PD (dual)

160 master Cmax / MIC The inhibitory ratio IR = good predictor of clinical outcome for concentration dependent antibiotic a high Cmax/MIC avoids resistance the "best" index for aminoglycoside Cmax MIC 90 PK at steady state PD Bioavailability (%) clearance rate constant of absorption rate constant of elimination (clearance, VD) accumulation factor for multiple dosing (half-life)

161 master T > MIC Time for which drug concentration exceeds MIC T>MIC between t2 - t1 PK determinant : complex clearance, half-life Usually given as a percentage of the dosage interval at steady state Application: Betalactam MIC Half-life concentrations Time (h) 24 t1t2

162 master The validation of efficacy index clinical data

163 master Validation of efficacy index : which is the optimum one in terms of accuracy, reproducibility, clinical relevance in silico simulation in vitro dynamic model animal model clinical trial

164 master PK/PD and clinical trials Retrospective analysis clinical PK/PD Prospective validation PK/PD clinical trials

165 master Efficacy index: clinical validation Free serum concentration need to exceed the MIC of the pathogen for 40-50% of the dosing interval to obtain bacteriological cure in 80% of patients Bacteriological cure versus time above MIC in otitis media (from Craig and Andes 1996) S. pneumoniae Penicillin cephalosporins H. influenzae Penicillin cephalosporins Time above MIC (%) Bacteriologic cure (%)

166 master Efficacy index: clinical validation Relationship between the maximal peak plasma level to MIC ratio and the rate of clinical response in 236 patients with Gram- negative bacterial infections treated with aminoglycosides (gentamicin, tobramycin, amikacin) Moor et al J. Infect. Dis. Maximum peak/MIC ratio Response rate (%)

167 master AUIC and bacterial eradication Nosocomial pneumonia treated with IV ciprofloxacin AUIC was highly predictive of time to bacterial eradication If AUIC >250 h/day : eradication of organism on day 1 of therapy good target for nosocomial pneumonia and compromised host defense Days after start of therapy % patients remaining culture positive Schentag Symposium, 1999 AUIC < 125 AUIC AUIC > 250

168 master AUIC and bacterial resistance Ciprofloxacin AUIC predicts bacterial resistance in nosocomial pneumoniae simulation AUIC < 100 = suboptimal Resistance for AUIC < 100 day% Schentag-Symposium 1999 No.Days after start of therapy Probability of remaining susceptible AUC/MIC > 101 AUC/MIC<

169 master PK/PD vs. dose-titration trial PK/PDDose titration Subjectshealthyinfectious model volunteerspatient Endpointssurrogateclinical or correlatedbacteriological to clinical curecure

170 master Valeurs à atteindre pour les indices PK/PD AUIC : 125 h (5 x CMI) Cmax / CMI : T>CMI : 50 à 100%

171 master Calcul de la dose (PK/PD) Approche populationnelle PK/PD Dose = x x Clairance (24h) AUIC 24h CMI fu x F% Fraction libre biodisponibilité Pop PK PD (mesuré) Objectif thérapeutique

172 master Les indices PK/PD sont basés sur des concentrations plasmatiques libres et non tissulaires pourquoi?

173 master Where are located the bacteria ECF Most bacteria of clinical interest - respiratory infection - wound infection - digestive tract inf. Cell (in phagocytic cell most often) Legionnella spp mycoplasma (some) chlamydiae Brucella Cryptosporidiosis Listeria monocytogene Salmonella Mycobacteria Meningococci

174 plt PlasmaInterstitial fluid Cell Surrogate marker (T>MIC, AUIC, Cmax/MIC) Biophase for most bacteria of veterinary therapeutical interest Biophase for facultative and obligatory intracellular pathogens Total concentration Mannhemia, Pasteurella Haemophilus, Streptococcus, Staphylococcus, Coli, Klebsiella Bound F Bound F Cytosol (Listeria, Shigella) Phagosome (Chlamydiae) Phagolysosome (S. aureus, Brucella, Salmonella) Obligatory or facultative bacteria B Brain, retina, prostate Efflux pump B Cell membrane Tissular barrier B B Barrier, efflux pump F Bound F Porous capillaries lipophilicity Bound B B F

175 master Le site d'infection La plupart des germes pathogènes sont des parasites extracellulaires Ils se multiplient en dehors des cellules c'est à dire dans les espaces intercellulaires (substances fondamentales) en contact avec l'eau extracellulaire Ces germes peuvent être phagocytés par les PNN et détruits la phagocytose est la clé de la guérison elle est inhibée par les facteurs de virulence Germes extracellulaires

176 master Le site d'infection (2) Les trois types de bactéries Extracellulaires S. pneumoniae E. coli Klebsiella Mannhemia pasteurella Actinobacillius pleuropneumoniae Mycoplasma hyopneumoniae Bordetala bronchoseptia Intracellulaires facultatives S. aureus S. typhi Listeria Mycobacterium tubercolosis Streptococcus suis Intracellulaires obligées Chlamydiae Rickettsia Brucella Lawsonia intracellularis (enterite proliferative du porc) Rhodococcus equi

177 master Intracellular location of bacteria Phagosome Lysosome Chlamydiae Listeria No fusion with lysosome Phagolysosome S.aureaus Brucella Salmonella Coxiella burneti pH= Fusion pH=7.4 B B B B B B B B

178 master Tissue concentrations According to EMEA "unreliable information is generated from assays of drug concentrations in whole tissues (e.g. homogenates)" EMEA 2000

179 179 TRUST Food Risk Communication and Consumers' Trust in the Food Supply Chain En France : la qualité est privilégiée En général, quel type de poulet achetez-vous ? Source : TRUST Les 61 ans et plus, cadres, ménages à haut revenu et les couples privilégient le Label Rouge Dans 75% des cas, les français achètent le poulet en grande surface

180 180 TRUST Food Risk Communication and Consumers' Trust in the Food Supply Chain Habitudes dachats : le poulet surgelé est très peu diffusé en France contrairement à lAllemagne Source : TRUST Achetez-vous du poulet frais, … du poulet surgelé ?

181 181 TRUST Food Risk Communication and Consumers' Trust in the Food Supply Chain Les crises alimentaires Fièvre aphteuse2001 Crise du poulet1999 Présence de verre dans les bouteilles de Coca-Cola1999 Vache folle1996 Listériose (brie de Meaux)1995 Salmonelle dans du jambon Marks & Spencer1994 Présence de verre dans les bières Bavaria/Heineken1993 Épidémie de listériose (langue de porc en gelée, rillettes, fromage et charcuterie à la coupe) Benzène dans leau Perrier1990 Éclats de verre dans les petits pots pour bébés1989 Veau aux hormones1988 Listéria dans le vacherin suisse1987 Colorants et additifs1980 Huiles de colza1978 ÉvènementsDates Des risques réels qui naugmentent pas Une mortalité liée à lalimentation qui a fortement diminuée depuis le début du XXème siècle ( à / 100 par an de nos jours) Un taux de mortalité qui est stable depuis 1980 Des risques réels qui naugmentent pas Une mortalité liée à lalimentation qui a fortement diminuée depuis le début du XXème siècle ( à / 100 par an de nos jours) Un taux de mortalité qui est stable depuis 1980 Des risques réels qui naugmentent pas accompagnés de nombreux évènements médiatisés …

182 182 TRUST Food Risk Communication and Consumers' Trust in the Food Supply Chain Évolution des dépenses en viandes de volailles en millions de francs courants Source : CREDOC à partir de lINSEE Viande de bœuf Viande de volaille 1996 Crise de la vache folle 1999 Crise de la dioxine … conduisant à de fortes retombées sur la consommation

183 183 TRUST Food Risk Communication and Consumers' Trust in the Food Supply Chain Pour les français, le premier critère d achat reste le goût Pour vos achats alimentaires, quelle importance accordez-vous aux critères suivants ? (Items 7 et 6) Source : TRUST %

184 184 TRUST Food Risk Communication and Consumers' Trust in the Food Supply Chain Les OGM et les plats préparés : deux produits les plus risqués Que pensez-vous du risque pour la santé des aliments suivants ? (France) Source : TRUST


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