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Tolérance des antirétroviraux en Afrique Subsaharienne SP Eholié

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Présentation au sujet: "Tolérance des antirétroviraux en Afrique Subsaharienne SP Eholié"— Transcription de la présentation:

1 Tolérance des antirétroviraux en Afrique Subsaharienne SP Eholié

2 Introduction * HIV maladie chronique traitement à vie * Passage à léchelle, du nombre de patients sous ART * Problèmes tolérance - ES précoces - ES au long cours tolérance observance monitoring allégé * Importance de diagnostiquer, documenter, PEC ES * Pharmacovigilance et programmes de PEC?? besoins, souhait, réalité

3 Lessons learned from use of highly active antiretroviral therapy in Africa Akileswaran c, CID 2006 (28 articles consultés) Variables -données cliniques (mortalité, IOs, poids ) -observance -données immunologiques -données virologiques (CV, résistance) - Effets secondaires ? (17 études)

4 Lessons learned from use of highly active antiretroviral therapy in Africa Akileswaran c, CID 2006 (28 articles consultés) Effets secondaires [8 études sur 17 (14,3-80,2%) -vertiges -anémie -rash -neutropénie -neuropathies périphériques

5 Effets secondaires précoces

6 Drug discontinuation : second-line regimen, by first-line regimen Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report First-line regimen AZT 3TC EFV d4T 3TC EFV d4T 3TC NVP Number of patients* At least one drug discontinuation183 (12%)260 (16%)332 (10%) Second-line regimen AZT 3TC EFV-10%4% d4T 3TC EFV5%- d4T 3TC NVP4% - 2 NRTIs + 1 NNRTI, others3%2%1% Median time between HAART start and regimen modification (months) * All patients who started the given first line regimen > 1 month before July 31st 2006

7 Drug discontinuation: Reasons Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report First line regimen AZT 3TC EFV d4T 3TC EFV d4T 3TC NVP Number of patients * At least one drug discontinuation Reason for changing drug Drug intolerance49%59%64% Morbidity event **2%1%26% Pregnancy33%13%- Treatment failure1% 2% Out of stock13%24%8% Other2% - * All patients who started the first line regimen > 1 month before July 31st 2006 ** Mainly tuberculosis

8 Evénements indésirables graves survenus dans une cohorte de patients VIH-1 suivis depuis 8 ans ANRS 1215/1290 Allé Baba DIENG

9 Résultats * Médiane temps de participation: 56 mois [N=404] * Occurrence de 418 EIG –6 EIG en moyenne / mois –26.79% (n=112) 6 premiers mois –42.34% (n=177) 12 premiers mois * 218 patients (54%): au moins un EIG –Moyenne: 1.03 / patient [0-12] –6 mois: 88 (21.78%) –12 mois: 126 (31.18%)

10 EIG attribuables aux ARV TroublesEffectifPourcentage Digestifs5823 Neurologiques2610 Dermatologiques125 psychiatriques83 Cardiovasculaires31 Hématologiques9638 Hépatiques239 Hyperglycémie166

11 Incidence et facteurs prédictifs de lanémie sévère dans un régime ARV contenant de la ZDV Essai DART (N=3314) AZT + 3TC + TDF (74%) ou ABC (9%) ou NVP (17%) Incidence de lanémie à S48 (épisodes) - Grade 4 (< 6.5 g/dl) 219 (6.6%) - Grade 3 (6.5-<7.0 g/dl) 259 (7.8%) - Grade 2 (7.0-<8.0 g/dl) 393 (11.8%) - Grade 1 (8.0-<9.5 g/dl) 789 (23.8%) Facteurs de risque: Sexe F, Hb, CD4, BMI bas à linitiation ART Ssali F, Antiviral Therapy 2006

12 Tolérance traitement de première ligne (AZT + 3TC + EFV), Afrique du Sud N=67 AZT + 3TC +EFV (n=65/67) ( ES à 2 semaines) -vertiges (58%) -troubles du sommeil (37%) -somnolence(24%) -rash 1 cas -pas d transaminases > 5 VN -3 cas darrêt dEFV à S2 Whetman J XV AIDS Conference, Toronto 2006

13 Tolérance traitement de première ligne (AZT + 3TC + EFV), Côte dIvoire N=740 AZT 28 ES * 25 anémie sévère * 2 neutropénies * 1 cardiomyopathie non obstructive Arrêt 0,6/100 pers/ mois EFAVIRENZ (9) * 4 vertiges sévères * 1 délire aigu * 3 ES cutanés - 2 rash fébriles - 1 prurit féroce * cytolyse hépatique (G3) Arrêt 0,1/100 pers/mois 37 ES grade 3-4 arrêt TTT, 0,9/100 personnes/mois Source: Danel JAIDS 2006

14 Symptomes déclarés par les patients sous AZT- 3TC-EFV, par mois de traitement (essai Trivacan ANRS 1269, Abidjan) Source: Danel JAIDS 2006

15 All patients PI group EFV group P CES-D Score Mean CES-D 20 score* % depressive CES-D 20 scores18%19%17%0.7 % memory disorders29%21%37%0.01 % irritability24%29%19%0.01 % sleeping difficulties24.5%21%28%0.25 Quality of life % not bothered by adverse effects94%96%92%0.2 % not restricted by subjective global health status in past 4 weeks 58.5%55%62%0.3 Source: Poupard M, HIV Medecine, sous presse Tolérance neuropsychique de lefavirenz Étude sur la qualité de vie et la dépression N=200 (Sénégal)

16 D4T + 3TC + NVP = Triomune® MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois 30 (5%) arrêts TTT grades 3-4 Drug N =30 Reasons (N) Nevirapine 23 Skin toxicity, 12 (40%) Liver toxicity, 11 (36.7%) Stavudine 7 Neuropathy, 5 (16.7%) Lipodystrophy, 2 (6.7%) Source, Calmy A, AIDS 2006

17 Tolérance traitement de première ligne (D4T + 3TC + NVP, Triomune®), Cameroun N=60 5 ES grade 3 (8.3%), 17.8/100 pers/année * 1 cas durticaire généralisé * 4 cas de cytolyse hépatique > 5N * 1 switcth NVP indinavir (urticaire + cytolyse) Source, Laurent C, Lancet 2006

18 PROJET LipoAfri Incidence du syndrome lipodystrophique et autres anomalies clinico-biologiques liées aux traitements antirétroviraux

19 Lipoafri Effets indésirables N=170 EFFETS INDESIRABLES PRECOCES N= 28 (16,5 %) EFFET INDESIRABLES Régimes N % Neuropathie PériphTriomune*1224% Rash CutanéTriomune*612% Hypertransa > 5 NTriomune**816% VertigesAZT+ 3TC + EFV23% Incidence dans la population des malades 2.4 % patient année * Effets survenus entre J1 et J14 ** ES > J14 après NVP à 400 mg

20 Autres régimes de 1 ère ligne

21 Evènements indésirables (EI) de grade 4 * ABC, 78 (26% )chez 64 patients vs NVP, 109 (36.4%) chez 91 patients * Incidence (pour 100 années-patient) : - ABC, n = 59 vs NVP, n = 88, p = 0,008 * majorité ES hématologiques : Neutropénie : ABC, n = 46, NVP, n = 71, Anémie: ABC, n = 17, NVP, n = 16, * Elevation grade 4 transa chez 8 patients (2,7%), tous sous NVP Munderi P., CROI 2006; Abs. 109LB CBV + ABC vs CBV + NVP en traitement de 1 ère ligne chez des patients africains : essai NORA

22 Effets secondaires DART STI: N (rate/100 PY) CT: N (rate/100 PY) HRp 8(2.1)11(2.9) (5.8)21(5.6) (22.8)79(23.3) (0.5)10(2.6) ART- modifying AE 2 :Grade 3/4 AE Grade 4 AE 1 :SAE HR (STI versus CT) STI better CT better

23 Tolérance ZDV + 3TC + TDF Essai DART (N=300) 38 arrêts de traitement (13%) à S 48 - toxicité 57% (anémie, neutropénie) - raisons personnelles 20% - incapacité de se rendre à lhôpital 16% - autres/grossesse 7% DART Virology Group and Trial, AIDS 2006

24 Tolérance ARV de seconde ligne (RCI) AZT + 3TC + IDV/RTV (800/100 mg) N=70, F 68 (97%) * 21 patients (31%) 23 modifications de traitement * 22 modifications pour intolérance digestive - Vomissements (100%), 2 cas de sub-ictère associé, 1 transa, aucun cas dhépatite sévère grade reduction IDV/r 400/100mg bid: n=10; - switch par EFV: n=10; - reduction to 400/100mg bid suivi dun switch par efavirenz: n=1 * Aucun cas de lithiase, ni de modification de la fonction rénale* Source: Danel C, AIDS Research Human retroviruses, sous presse Mali, absence de lithiase, expérience SOLTHIS

25 EFFETS SECONDAIRES CLINIQUES IDV/RTV vs LPV/RTV, thèse SMIT, Abidjan ParamètresIDV/RTV n=45 LPV/RT n=39 Diarrhée23 (51.1%)21 (53.8%) Neuropathie périphérique 01- hyperpigmentation02-

26 Effets secondaires tardifs

27 D4T + 3TC + NVP = Triomune® MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois 30 (5%) arrêts TTT grades 3-4 Drug N =30 Reasons (N) Nevirapine 23 Skin toxicity, 12 (40%) Liver toxicity, 11 (36.7%) Stavudine 7 Neuropathy, 5 (16.7%) Lipodystrophy, 2 (6.7%) Calmy A, AIDS 2006

28 LiNuVIH / LiNuMet NUTRITION / VIH S. Mercier, post-doctorante IRD UR024 / UMR Dakar, Jeudi 23 novembre 2006 Lipodystrophies – Nutrition - VIH Lipides - Nutrition - Métabolisme

29 LiNuVIH : Premiers résultats (I) * Etat nutritionnel général : 10% obèses (+ de femmes), 14% surpoids (+ de femmes), 18,5% malnutris (hommes) * Prévalence lipodystrophies : 51%, * 15% LIPOATROPHIE (h/f) * 31% LIPOHYPERTROPHIE (h/f) * 5% MIXTE (femmes)

30 Lipoafri Effets indésirables Effets Indésirables au long cours N= 23 (13.5%) EFFET INDESIRABLESrégimesN Obesité abdominaleTriomune15 (65.2%) GynecomastieTriomune8 (34.8%) Syndrome mixteD4T + 3TC + IDV/RTV1 (4.3%)

31 Retentissement osseux

32 Ostéonécrose avasculaire tête fémorale Expérience SMIT, Abidjan 3/5500 patients suivis (5,7/10000) * VIH-1 (1), VIH-2 (2), VIH-Dual (1) * Diagnostic: Rx, TDM * Durée de traitement > 4 ans, 2 nde ou 3 ème ligne * Co-facteurs: tabac (2), alcool (2), drépanocytose AS (3/3) * Chirurgie:1/3 coût de la prothèse (1.5-2 M CFA, euros)

33 Effets secondaires chez les femmes enceintes

34 En Afrique : Peu de données disponibles Cohorte MTCT-Plus à Abidjan avec 104 sous HAART : (AZT+3TC+NVP)(Tonwe CROI 2005) : 7,8 % des femmes enceintes ES grade 3 et 4 ayant nécessité un changement de traitement pendant la grossesse 51 jours en moyenne après le début du traitement 2 cas de toxicité hépatique de grade 4 1 cas danémie sévère et 5 cas de toxicité cutanée de grade 3

35 Malawi (Bramson B, Toronto 2005) Femmes ayant des CD4>200/mm3 39 femmes sous AZT+3TC+NVP Durée moyenne sous traitement de 2,6 mois 4 cytolyses hépatiques sévères (10,2%) 1 cas avec sd de Stevens-Johnson + 1 cas manif cliniques

36 Leçons apprises schémas première ligne 2 NUC + 1 NNUC * Toxicité à long terme de la molécule d4T –Acidose lactique –Neuropathie périphérique –Lipodystrophie = stigmatisation * Toxicité hématologique AZT * Nécessité dinclure nouvelles molécules (FTC, ABC, TDF) = nouvelles combinaisons ARV

37 Schémas Première Ligne: nouvelles recommandations OMS Toronto Août TC ou FTC ZDV or d4T* TDF or ABC NVP EFZ

38 Utilisation Schémas 1ére Ligne 66.8% 36.1% 47.2% 33 pays enquétés schéma première ligne 52.8% 36.1% 24 pays (~67%) d4T+3TC+NVP = schéma préférentiel

39 Challenges * Application, financements nouveaux schémas OMS (TDF++, FTC) * Absence ou sous notifications des ES * Diagnostic ES, problème dimputabilité * Insuffisance de formation des acteurs de soins au diagnostic et à la PEC des ES * Alternative thérapeutique insuffisante clé de répartition (D4T+ 3TC + NVP +++) limites financières * Suivi biologique minimal ES métaboliques * Co-morbidités (VHB, TB), interactions mdcteuses, * Thérapeutiques traditionnelles

40 Perspectives * Prévalence et profil des ES dans les cohortes * Gestion des effets secondaires, schémas alternatifs * Tolérance des nouvelles molécules, nouveaux schémas - ténofovir (fonction rénale) - emtricitabine, FDC (Truvada®, Atripla®) * ES chez les enfants, sujets agés, grossesse * ES, co-morbidité: hépatites, drépanocytose * Tolérance cardio-vasculaire * Syndrome de restauration immunitaire

41 Conclusion * Effets secondaires, pb de santé publique, passage à léchelle, cause de morbi-mortalité * Importance de la formation des acteurs de soins * Importance de limplication des décideurs * Importance du monitorage et de la gestion des ES

42 Merci pour votre aimable attention


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