GA101 : un anticorps anti CD20 spécifiquement conçu pour augmenter l’ADCC et la mort cellulaire directe Anticorps anti- CD20 de type II (1) Modification.

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1 GA101 : un anticorps anti CD20 spécifiquement conçu pour augmenter l’ADCC et la mort cellulaire directe Anticorps anti- CD20 de type II (1) Modification de la glycolysation de la région Fc (2) Augmentation de la mort cellulaire directe (2) Augmentation de l’ADCC (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity) [2] References: Niederfellner G, et al. Epitope characterization and crystal structure of GA101 provide insights into the molecular basis for type I/II distinction of CD20 antibodies. Blood 2011; 118:358–367. Alduaij W, et al. Novel type II anti-CD20 monoclonal antibody (GA101) evokes homotypic adhesion and actin-dependent, lysosome-mediated cell death in B-cell malignancies. Blood 2011; 117:4519–4529. Mössner E, et al. Increasing the efficacy of CD20 antibody therapy through the engineering of a new type II anti-CD20 antibody with enhanced direct and immune effector cell-mediated B-cell cytotoxicity. Blood 2010; 115:4393‒4402. Herter S, et al. Blood 2010; 116:Abstract B-cell malignancies have demonstrated promising clinical activity. EHA 2013 – D’après 1. Niederfellner G. et al. Blood 2011; 118:  ; 2. Mössner E. et al. Blood 2010; 115: , actualisés.

2 Étude de phase III CLL11 : schéma
191 patients (pour finaliser l’étape II) Stage I (n = 590) R A N D O M I S T 1:2:2 Rituximab + chlorambucil x 6 cycles GA101 + chlorambucil x 6 cycles Chlorambucil x 6 cycles LLC non antérieurement traitée avec comorbidités Score CIRS score > 6 et/ou clairance créatinine < 70 ml/mn Âge ≥ 18 ans (n = 781)* Étape Ia G-Clb versus Clb Étape Ib R-Clb versus Clb Étape II G-Clb versus R-Clb * Plus six patients dans le bras G-Clb dans la phase de run-in (1). CIRS = Cumulative Illness Rating Scale; DFS = disease-free survival; EORTC = European Organisation for Research and Treatment of Cancer; G-Clb = GA101 + Clb; IRC = independent review committee; MRD = minimal residual disease; PFS = progression-free survival; PR = partial response; R-Clb = rituximab + Clb. Critère principal Survie sans progression évaluée par l’investigateur Critères secondaires RO, RC, RP, SSP (IRC), durée de la réponse, survie globale,MRD, tolérance, PK du G-Clb, qualité de vie du patient (questionnaire EORTC) GA101 : 1 000 mg J1, J8 et J15 au cycle 1 ; J1 aux cycles 2-6. C1-C2 : 28 jours. Rituximab: 375 mg/m2 J1 au cycle 1 ; 500 mg/m2 J1 aux cycles 2-6. C1-C2 : 28 jours. Clb: 0,5 mg/kg J1 et J15 aux cycles 1-6. C1-C2 : 28 jours. Patients en progression dans le bras Clb arm autorisés à changer de groupe (cross over) EHA 2013 – 1. Goede V, et al. Leukemia (31 August 2012): doi: /leu , actualisé.

3 CLL11 étape Ia : réponse objective évaluée par les investigateurs
Taux de RO plus que doublée avec 22,2 % RC dans le bras G-Clb RO à la fin du traitement : 1re évaluation > 56 jours après la fin du traitement Délai non encore atteint pour 12 patients dans le bras Clb et 26 patients dans le bras G-Clb (patients non analysables) RC qui inclut les RCi (Clb 0 %, G-Clb 5,2 %) ; RP qui inclut les RPn (Clb 1,9 %, G-Clb 10,8 %) Patients, n (%) Clb (n = 106) G-Clb (n = 212) RO à la fin du traitement 32 (30.2) 160 (75,5) RC 0 (0) 47 (22,2) RP 32 (30,2) 113 (53,3) Stabilité 23 (21,7) 10 (4,7) Progression 27 (25,5) 8 (3,8) Données manquantes 24 (22,6) 34 (16,0) CR/CRi 22.2% RO 75,5 % RC 22,2 % Patients (%) RO 30,2 % RP 53,3 % RP 30,2 % Clb G-Clb Réponses évaluées selon les critères iwCLL. EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

4 Survie sans progression
CLL11 étape Ia : survie sans progression (revue indépendante centralisée) Résultats de la revue indépendante centralisée comparables à ceux décrits par les investigateurs Suivi médian : 14,2 mois 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Survie sans progression G-Clb Médiane : 23,0 mois SSP à 1 an : 83 % Clb Médiane : 11,1 mois SSP à 1 an : 36 % HR après stratification : 0,16 IC95 : 0,11-0,24 p < 0,0001 (log-rank) Temps (mois) 3 6 9 12 15 18 21 27 24 Clb 118 91 76 46 21 6 2 G-Clb 238 208 201 146 111 69 39 16 EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

5 CLL11 étape stage Ia : MRD à la fin du traitement
Rémission moléculaire dans 31 % des cas (sang) et 17 % des cas (moëlle) dans le groupe G-Clb Évaluation centralisée de la MRD (ASO-RQ-PCR) : prélèvements de sang et de moëlle réalisés à l’inclusion et 3 mois après la fin du traitement MRD négative si < 1 cellules LLC/ (iwCLL guidelines) Patients en progression ou décédés avant l’évaluation de la MRD considérés comme MRD positif G-Clb 31 % (41/132) Clb 0 % (0/80) Sang 100 75 50 25 MRD-negative à la fin du trraitement (%) Moëlle G-Clb 17 % (15/88) Clb 0 % (0/30) 100 75 50 25 EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

6 CLL11 stage Ia : EI les plus fréquents (tous grades)
L’augmentation d’incidence des neutropénies n’était pas associée à une augmentation de l’incidence des infections EI Patients, n (%) Clb (n = 116) G-Clb (n = 240)* Tous EI 91 (78) 223 (93) Réaction à la perfusion n/a 165 (69) Nausées 29 (25) 32 (13) Neutropénie 20 (17) 96 (40) Diarrhée 12 (10) 23 (10) Thrombocytopénie 8 (7) 36 (15) Constipation 16 (7) Anémie 28 (12) Vomissements 13 (11) 13 (5) Leucopénie 0 (0) 15 (6) Douleurs abdominales 6 (5) 9 (4) Infections 43 (37) 80 (33) Toux 22 (9) Fièvre 25 (10) Dyspnée 4 (2) Fatigue 10 (9) 17 (7) Céphalées 18 (8) Asthénie Diminution de l’appétit 9 (8) 7 (3) EI survenant au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant la fin du traitement chez ≥ 5 % des patients. EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

7 CLL11 stage Ib : Réponse à la fin de traitement évaluée par l’investigateur
Taux de RO plus que doublé dans le bras R-Clb RO à la fin du traitement : 1re évaluation > 56 jours après la fin du traitement Délai non encore atteint pour 8 patients dans le bras Clb et 16 patients dans le bras G-Clb arm (patients non analysables) RC qui inclut les Rci CR (Clb 0 %, G-Clb 2,8 %) ; RP qui inclut les nRP (Clb 2,7 %, G-Clb 4,6 %) Patients, n (%) Clb (n = 110) R-Clb (n = 217) RO à la fin du traitement 33 (30,0) 143 (65,9) RC 0 (0) 18 (8,3) RP 125 (57,6) Stabilité 23 (20,9) 29 (13,4) Progression 31 (28,2) 25 (11,5) Données manquantes 20 (9,2) RO : 65,9 % RC 8,3 % RO : 30,0 % RP 57,6 % RC 30,0 % Clb R-Clb Réponse évaluée selon les critères iwCLL EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

8 Survie sans progression
CLL11 stage Ib : Survie sans progression (revue indépendante centralisée) Résultats de la revue indépendante centralisée comparables à ceux décrits par les investigateurs Suivi médian : 15,2 mois 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Survie sans progression Clb Médiane : 11,1 mois SSP à 1 an : 37 % R-Clb Médiane : 14,9 mois SSP à 1 an : 60 % HR après stratification : 0,39 IC95 : 0,29-0,54 p < 0,0001 (log-rank) Temps (mois) 3 6 9 12 15 18 21 27 24 Clb 118 94 80 50 23 7 2 R-Clb 233 219 212 143 86 56 8 EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

9 CLL11 stage Ib : EI les plus fréquents (tous grades)
L’augmentation d’incidence des neutropénies n’était pas associée à une augmentation de l’incidence des infections AE Patients, n (%) Clb (n = 116) R-Clb (n = 225) Tous EI 91 (78) 196 (87) Douleurs abdominales 6 (5) 7 (3) Réaction à la perfusion n/a 88 (39) Fatigue 10 (9) 19 (8) Neutropénie 20 (17) 68 (30) Asthénie 8 (7) 18 (8) Thrombocytopénie 16 (7) Pyrexie 12 (5) Anémie 12 (10) 26 (12) Œdème périphérique 3 (3) Infections 43 (37) 75 (33) Toux 14 (6) Nausées 29 (25) 31 (14) Dyspnée 9 (4) Diarrhée Maux de tête Vomissements 13 (11) Diminution de l’appétit 9 (8) 6 (3) Constipation Rash cutané EI survenant au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant la fin du traitement chez ≥ 5 % des patients. EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

10 CLL11 stage Ib : tous les EI grade ≥ 3
Les neutropénies de grade ≥ 3 ne sont pas associées à une augmentation des infections de grade ≥ 3 Neutropénie fébrile chez 5 patients dans le bras Clb (4 %) et chez 3 patients dans le bras G-Clb (1 %) AE Patients, n (%) Clb (n = 116) R-Clb (n = 225) EI grade ≥ 3 48 (41) 103 (46) Neutropénie 17 (15) 57 (25) Neutropénie fébrile 5 (4) 3 (1) Infection 13 (11) 19 (8) Thrombocytopénie 4 (3) 7 (3) Anémie 6 (5) 9 (4) EI survenant au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant la fin du traitement chez ≥ 5 % des patients. EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé