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FOLFIRI plus CETUXIMAB VS FOLFIRI plus BEVACIZUMAB CCR 1ST LINE KRAS MUTATED Pr Jean-Philippe SPANO Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris Pr Jean-Philippe SPANO.

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1 FOLFIRI plus CETUXIMAB VS FOLFIRI plus BEVACIZUMAB CCR 1ST LINE KRAS MUTATED Pr Jean-Philippe SPANO Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris Pr Jean-Philippe SPANO Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

2 Copyright ©2008 AlphaMed Press Kohne, C.-H. et al. Oncologist 2008;13: Median survival rates reporteD with colorectal cancer treated with irinotecan-based regimens (with focus in elderly)

3 3 Traitements cliniques Anti-EGF Inhibiteurs de la Tyrosine kinase (Gefitinib, Erlotinib, CI-1033, EKB-569, AEE788, Lapatinib, PKI-166) Anticorps monoclonaux (Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab, MDX447) Transduction du signal RR K K Ligands

4 Mode daction des anticorps anti-REGF Action directe: inhibition du REGF panitumumab cetuximab Action indirecte: Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity (ADCC)

5 Semaine p = Survie sans progression n=88 pts M NM Mois p=0.026 Survie globale n=88 pts M NM Survival probability Statut KRASM é diane SSP (95% CI)M é diane SG (95% CI) KRAS mut é KRAS non mut é 10,1 semaines (8-16) 31,4 semaines (19-36) 10,1 mois (5.1-13) 14,3 mois (9.4-20) Lièvre et coll. J Clin Oncol 2008 Mutations KRAS et réponse au cétuximab

6 KRAS status: Relevance confirmed in CRYSTAL and OPUS studies Response rate (%) CRYSTAL KRAS wt OPUS KRAS wt FOLFIRI (n=176) FOLFOX (n=73) ERBITUX + FOLFIRI (n=172) ERBITUX + FOLFOX ( n=61) ERBITUX + chemotherapy Chemotherapy alone 43% risk reduction for progression 32% risk reduction for progression CRYSTAL study (KRAS wild-type) OPUS study (KRAS wild-type) Time (months) PFS HR=0.68 HR= Time (months) PFS ERBITUX + FOLFIRI FOLFIRI ERBITUX + FOLFOX FOLFOX PFS estimate

7 rhuMAb VEGF (Recombinant Humanized Monoclonal Antibody to VEGF) vascular endothelial growth Humanized to avoid immunogenicity (93% human, 7% murine). Recognises all isoforms of factor, K d = 8 x M Terminal half life days

8 Median OS with oxaliplatin-based chemotherapy consistently >20 months 1. Saltz et al. JCO 2008; 2. Arnold et al. ASCO GI Kozloff et al. Oncologist 2009; 4. Van Cutsem et al. Ann Oncol Tabernero et al. ASCO 2010; 6. Prausova et al. WCGC 2009 a Large, prospective, non-randomised observational studies Note: Cross-study comparison Phase III clinical trial Routine oncology practice a XELOX/FOLFOX4 alone (NO16966) 1 Bevacizumab + FOLFOX (BRiTE) 3 Bevacizumab + FOLFOX (BEAT) 4 Bevacizumab + XELOX (BEAT) 4 Bevacizumab + XELOX (BRiTE) 3 Bevacizumab + oxaliplatin-based chemotherapy (German registry) 2 Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4 (NO16966) 1 Bevacizumab + XELOX (both to PD) (MACRO) 5 Bevacizumab + XELOX (Bev to PD) (MACRO) 5 20 months Median OS (months) (n=701) (n=312) (n=1093) (n=94) (n=552) (n=346) (n=699) (n=239) (n=241) Bevacizumab + FOLFOX4 6 (Czech registry) (n=301)

9 Phase III clinical trial Median OS with irinotecan-based chemotherapy consistently >20 months Bevacizumab + irinotecan-based chemotherapy (German registry) 2 Bevacizumab + FOLFIRI (AVIRI) 3 Bevacizumab + FOLFIRI (BRiTE) 4 Bevacizumab + IFL (AVF2107g) 1 Bevacizumab + FOLFIRI (BEAT) 5 IFL alone (AVF2107g) 1 a Large, prospective, non-randomised observational studies Note: Cross-study comparison 1. Hurwitz et al. NEJM 2004; 2. Arnold et al. ASCO GI Sobrero et al. Oncology 2009; 4. Kozloff et al. Oncologist Van Cutsem et al. Ann Oncol 2009; 6. Prausova et al. WCGC 2009 (n=1075) (n=209) (n=279) (n=402) (n=503) (n=411) 20 months Routine oncology practice a Median OS (months) Bevacizumab + XELIRI (Czech registry) 6 Bevacizumab + FOLFIRI (Czech registry) 6 (n=74) (n=111)

10 AVF2107g: OS benefit independent of biomarker status p53 overexpression NR p53 mutation status KRAS and BRAF mutation status BRAF mutation status KRAS mutation status All subjects (n=267) HR Median, months Biomarker Placebo + IFL HR Bevacizumab + IFL Ince et al. JNCI 2005 Positive (n=191) Negative (n=75) Mutant (n=139) Wild type (n=66) Mutant (n=88) Wild type (n=125) Mutant (n=10) Wild type (n=217) Mutant (n=78) Wild type (n=152)

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12 Rationnel …… Quid de lefficacité du bevacizumab chez des patients KRAS mutés? Qq données rétrospectives: influence KRAS mutation –Pas de différence en termes defficacité sur le bévacizumab mais valeur pronostique négative de KRAS (Hurwitz et al, Oncologist 2009) –AIO KRK-0604: efficacité équivalente entre CAPOX ou CAPIRI plus bévacizumab (Reinacher-Schick A, et al, ESMO 2010)

13 Schéma de létude: objectif RO ITT pour le sous-groupe kras muté Stintzing S, Ann Oncol 2012

14 CARACTERISTIQUES DES PATIENTS Stintzing S, et al, Ann Oncol 2012

15 REPONSE ET SURVIE Stintzing S, Ann Oncol 2012

16 PFS et OS Stintzing S, Ann Oncol 2012

17 SELON LES DIFFERENTES MUTATIONS Stintzing S, Ann Oncol 2012

18 TOXICITE Stintzing S, Ann Oncol 2012

19 DISCUSSION 1 ère étude randomisée comparant de front FOLFIRI plus cetux à FOLFIRI plus béva De manière remarquable, dans le bras cetux, des taux de réponse de 44% (comparable à certaines études) et pas de différence S comparé au bras beva FOLFIRI plus beva: RO = 48% (Stintzing, 2012) IFL plus beva = 43% (Hurwitz, Oncologist 2009) CAPIRI plus beva = 57% (Reinacher-Schick, ESMO 2010) FOLFIRI plus cetux : a control group? Différences entre le type de mutation en termes de réponse (mutation 13 et sensibilité au cetux?)

20 CONCLUSION Quelques données rétrospectives defficacité chez les patients KRAS mutés vis-à-vis du béva 1 ère étude randomisée comparant cetux vs beva Valeur pronostique et prédictive des différents types de mutation nécessite dêtre définies de manière prospective et aussi pour chaque type dAC KRAS MUTATION: PREDICTIVE REALLY OR PRONOSTIC VALUE BASICALLY ?


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