L’innovation thérapeutique est-elle en panne ? 11 mai

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Safe Harbor Ceci est une présentation réalisée par les étudiants de 5 ème année de pharmacie, filière industrie, de la faculté de Lille. Les opinions exprimées résultent de notre travail et ne sont pas nécessairement celles des laboratoires pharmaceutiques. 3 Jean-Baptiste Colin, Valentin Debarge, Antoine Henninot, Pauline Fontaine, Quentin Fontaine, Thibaut Leturgez, Jérôme Olivier, Camille Sauvage, Cécile Tarnus

Aujourd’hui, la tendance mondiale est de dire que l’innovation thérapeutique est en panne Introduction 4

Aujourd’hui, la tendance mondiale est de dire que l’innovation thérapeutique est en panne Les Echos N°20348 du 23 Janvier 2009 Page n° 20 PHARMACIE L’innovation thérapeutique en panne en France Introduction 5

6 La référence

26 nouveaux médicaments approuvés en 2009 en Europe 11 molécules retenues Introduction L’innovation thérapeutique est-elle en panne ? 7

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Innovation dans le Diabète de type 2 Liraglutide-Victoza® 9

constitue un problème de santé croissant dans les pays riches ou émergents : En France = l’une des trois premières dépenses de santé parmi les maladies chroniques de longue durée Prévalence en France = 2,5 millions de personnes Prévalence mondiale = 194 millions de personnes 1 ère maladie non infectieuse considérée comme épidémie par l’OMS Le Diabète de type 2 Inde Chine USA 10

Règles hygiéno-diététiques Monothérapie - Metformine Monothérapie - Metformine Bithérapie -Sulfamides hypoglycémiants -Thiazolidinediones Bithérapie -Sulfamides hypoglycémiants -Thiazolidinediones Trithérapie - Insuline Trithérapie - Insuline % intolérance gastro-intestinale Hypoglycémie + Prise de poids + Résistance Œdème périphérique + Prise de poids + Ostéoporose + Fatigue cardiaque Prise de poids + Hypoglycémie Contrôle régulier glycémie La prise en charge du Diabète de type 2 Effet modéré sur la perte de fonction insulino-secrétoire 11

LE GLP 1 Cette différence  libération d’hormone incrétine quand on passe par VO - Peptide de 30 AA produit par les cellules L de l’iléon et du colon - Liberé dans la circulation sanguine après la prise de nourriture - Hormone incrétine (INTESTIN SECRETED HORMONES = INCRETIN) La sécrétion d’insuline = VO > IV pour une même dose de Glucose Le GLP-1 12

Satiété Appétit Vidange gastrique Synthèse d’insuline Prolifération des cell β Protection Production de Glc Sensibilité à l’insuline Synthèse de glucagon Apoptose des cell β Baisse du Glucose sanguin Les effets du GLP-1 13

GLP-1  action intéressante dans le Diabète de type 2 Mais t ½ < 2 minutes : Clairance Rénale Dégradation par l’enzyme DPP4 ≠ solution médicament Liraglutide  Analogue du GLP-1 humain Objectif: Augmenter le t ½ de la molécule Quid du GLP-1 14

Lancet 2006; 368: 1696– % d’homologie La solution Liraglutide 15

Lancet 2006; 368: 1696–705 Arginine Lysine 2 Acides Aminés Basiques Pptés +/- = La solution Liraglutide 16

Structure de Liraglutide L’injection sous cutanée  une diffusion lente dans le sang T ½ 2 minutes => 16 heures Immunogénicité – structure proche du GLP 1=> Absence d’anticorps – Présence d’AC chez 67% des patients sous Exenatide La solution Liraglutide Site de clivage par DPP-4 Modulation de la pharmacocinétique du GLP-1 Forte intéraction à l’albumine 17

Le Liraglutide restaure la secrétion de l’insuline dépendante du glucose et diminue la secrétion basale du glucagon ( ↗ dans le DT2) ↘ de l’HbA1c (N=4,5 à 6,2%) chaque % > 6% : ↗ de 20% les risques cardiovasculaires ↘ de l’HbA1c (N=4,5 à 6,2%) chaque % > 6% : ↗ de 20% les risques cardiovasculaires Les effets du Liraglutide 18

Le Liraglutide restaure la secrétion de l’insuline dépendante du glucose et diminue la secrétion basale du glucagon ( ↗ dans le DT2) ↘ de l’HbA1c (N=4,5 à 6,2%) chaque % > 6% : ↗ de 20% les risques cardiovasculaires ↘ de l’HbA1c (N=4,5 à 6,2%) chaque % > 6% : ↗ de 20% les risques cardiovasculaires ↘ importante de la glycémie postprandiale et à jeun Les effets du Liraglutide 19

Le Liraglutide restaure la secrétion de l’insuline dépendante du glucose et diminue la secrétion basale du glucagon ( ↗ dans le DT2) ↘ de l’HbA1c (N=4,5 à 6,2%) chaque % > 6% : ↗ de 20% les risques cardiovasculaires ↘ de l’HbA1c (N=4,5 à 6,2%) chaque % > 6% : ↗ de 20% les risques cardiovasculaires ↘ importante de la glycémie postprandiale et à jeun Perte modérée de poids (Perte de graisse viscérale, sous cutané et intra hépatique) Perte modérée de poids (Perte de graisse viscérale, sous cutané et intra hépatique) Les effets du Liraglutide 20

Le Liraglutide restaure la secrétion de l’insuline dépendante du glucose et diminue la secrétion basale du glucagon ( ↗ dans le DT2) ↘ de l’HbA1c (N=4,5 à 6,2%) chaque % > 6% : ↗ de 20% les risques cardiovasculaires ↘ de l’HbA1c (N=4,5 à 6,2%) chaque % > 6% : ↗ de 20% les risques cardiovasculaires ↘ importante de la glycémie postprandiale et à jeun Perte modérée de poids (Perte de graisse viscérale, sous cutané et intra hépatique) Perte modérée de poids (Perte de graisse viscérale, sous cutané et intra hépatique) Induit la prolifération des cellules β (même in vitro sur cellule pancréatique isolée) Les effets du Liraglutide 21

Effets indésirables Quelques EI graves -pancréatites non mortelles sous Liraglutide -tumeurs thyroïdiennes les + fréquents sont des nausées(peu de vomissements) - surtout présentes en début de traitement - on peut les diminuer en instaurant progressivement le traitement => l’arrêt du traitement par certains malades Cause : ralentissement de la vidange gastrique Les hypoglycémies sont rares: - hypoglycémie mineure (Glc<3,1mmol/L) Les effets indésirables 22

en association avec : – la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou une thiazolidinedione sans régulation glycémique à la dose maximale tolérée en association avec : – la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou une thiazolidinedione sans régulation glycémique à la dose maximale tolérée Victoza traitement du diabète de type 2 de l’adulte pour obtenir un contrôle glycémique Posologie progressive 1,2 mg/J  1,8 mg/J pour certains patients 0,6 mg/J  1,2 mg/J après une semaine de traitement en association avec : – la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant chez les patients sans régulation glycémique à la dose maximale tolérée en association avec : – la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant chez les patients sans régulation glycémique à la dose maximale tolérée Indications thérapeutiques 23

Avantages Inconvénients Forte activité sur le GLP-1R Forte Similarité de structure avec le GLP-1 Forte Similarité de structure avec le GLP-1 Perte de poids Peu d’effets indésirables surtout peu d’hypoglycémies Voie injectable SC Coût de traitement important 110,04 € la boîte de 2 stylos préremplis de 3 ml, dosés à 6mg/ml de liraglutide Coût de traitement important 110,04 € la boîte de 2 stylos préremplis de 3 ml, dosés à 6mg/ml de liraglutide Le Liraglutide Warning box sur le risque de cancer thyroïdien 24

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26 Thérapie ciblée, cancer du poumon & pharmacogénomique Gefitinib Iressa®

27 Epidémiologie Cancer du poumon : morts/an en France Survie relative à 5 ans : ≈ 15% Cause : tabac (85%) 80% Cancers Bronchiques sont Non à Petites Cellules => Relativement insensibles à la chimiothérapie

28  Nécessité d’un traitement! CBNPC: Peu d’avancées depuis 30 ans!

1994 : Découverte

2002 : phase III- INTACT 1&2 => Echec survie Critère principal:

Chez certains patients … AMM: Japon (2002) / USA (2003) 31 Regression tumorale

2004 : Recherche de biomarqueurs => évaluation fonctionnelle de la protéine mutante Hypothèses : - Expression de l’EGFR (Nombre de copies du gène) - Mutation de l’EGFR Pharmacogénomique LeuAla Arg Ala WT => découverte de mutations au niveau du domaine Tyrosine Kinase du gène de l’EGFR EXON 21: L858R Exemple : Mutation L858R

33 Inactive / Active L’EGFR-TK mutant = 50 x plus actif que non mutant Iressa 20 x plus affin pour mutant => Réponse (90%) Pas de mutation => Pas de réponse (0%)

Patients sélectionnés sur critères cliniques: - asiatiques - n’ayant pas reçu de chimiothérapie - adénocarcinome pulmonaire - non-fumeurs/anciens fumeurs légers 59,7% de ces patients dans cette population possèdent une mutation activatrice versus 8% dans population générale 2007: nouvelle phase III- IPASS RandomisationIressa®Placebo Carboplatine + Paclitaxel

EGFR M+: Gefitinib>> Chimiothérapie EGFR M-: Gefitinib< Chimiothérapie Résultats IPASS

Indication: « traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR-TK », pour toutes les lignes de thérapie Posologie: 1 cp de 250 mg/j Prescription hospitalière Coût traitement: €/mois Gefitinib 24 Juin 2009 : AMM européenne

Une avancée dans l’ostéosarcome Mifamurtide Mepact® 37

Cancer primitif le plus fréquent survenant généralement chez l'enfant et le jeune adulte, entre 10 et 25 ans. (5 % des tumeurs pédiatriques) Touche les os longs proches de l'articulation du genou ou de l'épaule : -tibia -fémur -humérus 150 à 200 nouveaux cas par an en France Ostéosarcome 38

Evolution Osteosarcome Métastases pulmonaires 39

Avant 1970: - Amputation 80% - Survie à 5 ans 10-20% : Chimiothérapie post adjuvante - Survie à 5 ans environ 40% Après 1978: Chimiothérapie néo adjuvante - Amputation < à 10% - Survie à 5 ans 70% Traitement de l’ostéosarcome Depuis plus de 20 ans pas de nouveautés dans l’ostéosarcome 40

(immunostimulant naturel présent dans la paroi de Mycobacterium sp) Qu’est ce que le Mifamurtide? 41

Qu’est ce que le Mifamurtide? Libération prolongée du mifamurtide par érosion des couches des liposomes Demi vie de 18 heures 42

Efficacité Chimiothérapie = Cisplatine + Methotrexate haute dose + Doxorubicine ± Ifosfamide Mifamurtide + Chimiothérapie* Chimiothérapie seule* 43

AvantagesInconvénients Conclusion Réduction risque de récidive (24%) Mifamurtide + Cisplatine + Doxorubicine+ Methotrexate ± Ifosfamide Diminution risque de décès de 28% ½ vie longue => action prolongée (par rapport au MDP) Administration en intra-veineuse longue Nombreux effets indésirables -Fièvre liée au mécanisme d’action -Vomissements - Fatigue -Tachycardie … 44

Nouvelle voie de traitement dans le Cancer de la prostate Degarelix Firmagon®

Cancer le plus courant chez l’homme Epidémio Cancer de la prostate 1/6 homme va développer pendant sa vie un cancer de la prostate Avec le vieillissement de la population, « Va devenir » 1ere cause de décès par cancer chez l’homme

Cancer de la prostate Hormono- dépendant

Traitements actuels Les stratégies thérapeutiques Eviter l’action de la testostérone sur les organes cibles (prostate) Les anti-androgènes – Acétate de cyprotérone ANDROCUR® – Nilutamide ANANDRON® – Bicalutamide CASODEX® non stéroïdiens

Les stratégies thérapeutiques: Eviter la production de la testostérone = Castration Traitements actuels

Les stratégies thérapeutiques: Eviter la production de la testostérone = Castration Chirurgie: Ablation d’un testicule Castration chimique : Superagonistes GnRH Leuproréline => aggravation provisoire des symptômes : flare up 1 er temps: augmentation production testostérone 2 ème temps: ADM prolongée  diminution de la sécrétion LH  Supprime les fonctions testiculaires Traitements actuels

Flare up testostérone avant inhibition =  Sur prostate : Rétention urinaire  Croissance des tumeurs hormono-dépendantes utilisation simultanée d’anti-androgènes Leuproreline dépôt 7.5 mg T Surge

Leuproréline GnRH Antagoniste Super-Agoniste Degarelix

L’antagoniste Degarelix est: Efficace Rapide Durable FLARE Technologie de dépôt par aggrégation (1 injection/mois)

Pas d’échappement Répercuté sur le taux de PSA (marqueur le plus fiable de l’évolution de la tumeur) Atouts

Degarelix Commercialisé en France depuis mars 2010 ASMR 2 indiqué dans le traitement du cancer de la prostate avancé hormono-dépendant 1 er ADM: 240 mg en deux injections sous-cutanées de 120 mg (261 €) Mensuellement: 80 mg en une injection sous-cutanée (149€) Leuproreline: 1 injection / mois en sous-cutanée (137€) Quel Avenir? Développement: 1 injection pour 2 mois En première intention ?

Faciliter l'autogreffe dans le traitement de cancers du sang Plerixafor Mozobil® 57

Nom : Mozobil® – Plerixafor Médicament orphelin (< 1000 patients/an) AMM : Faciliter la collecte de cellules souches hématopoïétiques, en vue d'une autogreffe, chez patients atteints de : lymphome non-hodgkinien myélome multiple chez lesquels collecter les cellules souches est difficile 58

Lymphomes non hodgkiniens Myélome multiple > 20 types différents cas/an Prolifération de plasmocytes malins dans la moelle osseuse cas/an Ac inefficaces Inhibition des cellules médullaires saines Destruction osseuse Lymphocytes B ou T malins Classification histologique Symptômes selon organe(s) infiltré(s) Si échec du traitement ou récidive Chimiothérapie intensive ou radiothérapie Destruction cellules malignes Destruction cellules saines AUTOGREFFE 59

Autogreffe 1. Collecte, congélation des CSH 2. Chimiothérapie lourde ou radiothérapie 3. Réinjection des CSH Destruction des cellules cancéreuses mais aussi des autres cellules de la moelle osseuse Les CSH, lors de l'hématopoïèse, donneront tous les types cellulaires sanguins 60

Protocole thérapeutique : Instauré et supervisé par un oncologue ou un hématologue en centre compétent pour la manipulation de cellules souches G-CSF/4j en monothérapie puis G-CSF + Mozobil 0,24 mg/kg/j (SC) (7j consécutifs max; médiane : 4j) 61

Parcours de l’innovation Constat de départ : les polyoxométallates ont une action anti-VIH mais risque de dépôt hépatique Idée : utilisation d’un cyclame (chélateur de cations) Evaluation du pouvoir anti-VIH des cyclames commercialisés Résultat : un plus puissant que les autres : car impureté ! Plerixafor Impureté isolée : 62

Intéraction avec les résidus aspartiques du co-récepteur CXCR4 63

Histoire du Mozobil® Le plerixafor a été essayé dans le traitement du VIH en tant qu'inhibiteur de fusion Effet indésirable : Hyperleucocytose franche avec cellules souches CD34+ Cellules souches CD34+ = cellules souches hématopoïétiques CXCR4 = co-récepteur du CD4 impliqué dans la pénétration du virus VIH aux LT CD4+ Analogie avec le Maraviroc et CCR5 64

Mécanisme d'action Plerixafor = antagoniste des co-récepteurs CXCR4 Chémokine SDF1-α (stromal cell-derived factor 1) = agoniste endogène du CXCR4 L'activation du CXCR4 par le SDF1-α favorise le maintien des cellules souches (homing) dans la moelle osseuse 65

Efficacité chez les patients LNH 66

Efficacité chez les patients MM 67

Conclusion Efficace Bon profil de tolérance (effets indésirables « classiques ») Perspectives Extension de l’AMM à tous les prélèvements de cellules souches hématopoïétiques diminution du nombre d’aphérèses ( diminution coûts et amélioration du confort du patient ) greffon collecté d’un plus grand nombre de CSH Mais : 0,24mg/kg/j, pour un patient de 70kg et une durée de 4j = € (3 flacons) 68

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Un nouvel anti-dépresseur : Agomélatine VALDOXAN® 70

A partir de la mélatonine Valdoxan® : Principe actif Mélatonine Elle est sécrétée par la glande pinéale (dans le cerveau) en réponse à l'absence de lumière. Synthétisée à partir de la sérotonine Agomélatine

A partir de la mélatonine

L’innovation à la faculté À LILLE 73

L’innovation à la faculté Article paru dans le Journal of Medicinal Chemistry En

Mécanisme d’action Antagoniste des récepteurs 5HT2c de la sérotonine => Action antidépressive : amélioration de l’humeur. Mécanisme d’action double : « first in class » Valdoxan® : Un nouvel antidépresseur ? Agoniste des récepteurs de la mélatonine (hormone du sommeil) => Régule le rythme biologique : phase du sommeil 75

La dépression Définition : trouble de l'humeur pouvant parfois mener au suicide. – symptômes : troubles du sommeil, manque d'énergie, de motivation, humeur triste, irritabilité, mal de vivre... Epidémiologie : 3 millions de personnes âgées de 15 à 75 ans chaque année en France – deux fois plus de femmes que d'hommes. Physiopathologie : déséquilibre dans la chimie des neurotransmetteurs du cerveau ( sérotonine, noradrénaline). 76

Traitements Actuels 77

Prise de poids Trouble du sommeil Baisse de la libido Effets indésirables Gênes pour un patient dépressif (observance, mal de vivre…) Besoin encore d’améliorer la tolérance (9 kg après 6 mois avec l'amitriptyline) 78

Mécanisme d’action double : « first in class » Agoniste des récepteurs de la mélatonine (hormone du sommeil) => Régule le rythme biologique phase de sommeil, état de vigilance sécrétion hormonale Antagoniste des récepteurs 5HT2c de la sérotonine => Action antidépressive : amélioration de l’humeur. Perturbés chez le dépressif Vers une amélioration… 79

L’efficacité de l’agomélatine a été étudiée contre placebo et comparateurs actifs – Hamilton Depression Rate scale : 17 questions posées par le clinicien Humeur Insomnie Agitation Anxiété Poids ….. Score pour chaque item : 0=absent…4=très sévère Efficacité 80

Contre placebo : Valdoxan® > placebo Efficacité : Résultats 81

Contre placebo : Valdoxan® > placebo Efficacité : Résultats 82

Efficacité : Résultats Contre comparateur actif : Efficacité Valdoxan® = Effexor® 83

Efficacité comparable aux autres traitements : même schéma que les traitements actuels Avantage: effet bénéfique sur le sommeil – la qualité du sommeil mesurée par 3 items – 3 items : bien être, vigilance diurne et qualité du sommeil, L’innovation 84

Efficacité comparable aux autres traitements : même schéma que les traitements actuels Avantage: effet bénéfique sur le sommeil – la qualité du sommeil mesurée par 3 items – 3 items : bien être, vigilance diurne et qualité du sommeil, EI : nausées, céphalée, douleurs gastro-intestinales et sensations vertigineuses Bonne tolérance - le poids - la fonction sexuelle - les effets cardiovasculaires - les symptômes à l’arrêt du traitement à l’exception des effets hépatiques!  Recul insuffisant pour préciser le risque suicidaire L’innovation 85

Avantage: effet bénéfique sur le sommeil – la qualité du sommeil mesurée par 3 items – 3 items : bien être, vigilance diurne et qualité du sommeil, Bonne tolérance - le poids - la fonction sexuelle - les effets cardiovasculaires - les symptômes à l’arrêt du traitement L’innovation Amélioration de la qualité de vie des patients ? 86

Informations complémentaires Indication: « Traitement des épisodes dépressifs majeurs, c’est-à-dire caractérisés, chez l’adulte (18-65 ans)» VALDOXAN, alternative aux autres antidépresseurs Comprimés, Voie orale, Un comprimé à 25 mg par jour au coucher Contre-indications : – Insuffisance hépatique – Interaction avec les inhibiteurs puissants du CYP-1A2 (ciprofloxacine…) En France : Prix : 28 comprimés de 25 mg = £38.53 en Angleterre (Effexor®: £43.88) 87

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Nouvelle thérapie dans le Syndrome Coronarien Aigu Prasugrel - EFIENT® 89

Syndrome coronarien aigu (SCA) rupture d’une plaque d’athérome Conséquences : -infarctus du myocarde (IM) - angine instable (AI) 90

Prévalence du SCA 91

Beta-bloquants Antiplaquettaire (Aspirine- Clopidogrel / Lovenox) Statines Inhibiteur de EC Contrôle du risque CV B C A I S Prévention secondaire du SC 92

1998 : révolution dans la prise en charge thérapeutique du SCA -Thienopyridine -bolus de 300mg / 75mg oral en dose d’entretien en association avec l’aspirine Récepteur P2Y12 à ADP Clopidogrel : PLAVIX ® (Sanofi Aventis) 93

2-oxo clopidogrel (thioester) thiol réactif Métabolite actif (2%) Clopidogrel Oxydation catalytique CYP 450 (2C19 ( 45%)) CYP 450 (2C19 (21%)) 15 à 30% Variabilité individuelle 94

-Non répondeur -Dose gène-dépendante Problème avec cette molécule 95

Prasugrel EFIENT® Estérases CYP450 (peu de métabolisation par le 2C19) 2-oxoprasugrel Peu de Variabilité individuelle thiol réactif 96 ESTER

-thienopyridine -60mg oral dose de charge/ 10 mg oral dose d’entretien En association avec l’aspirine Prasugrel: EFFIENT® (Eli Lilly) Récepteur P2Y12 à ADP 97

Résultats des essais 98

Profil du Prasugrel Avantages du prasugrel - une réduction significative des morts par accidents CV, IM et AVC - moins de non répondeurs - bonne réponse chez les patients diabétiques Inconvénients du prasugrel - La liaison n’est pas réversible chirurgie de l’urgence?? - Augmentation significative des saignements majeurs - Nécessite un ajustement de dose si 75 ans Le marché des anti-thrombotiques est ouvert à l’innovation 99

Nouvelle thérapie dans le Purpura thrombopénique idiopathique Romiplostim-Nplate ®

Le Purpura TI est une maladie hémorragique Maladie bénigne en elle-même mis qui peut être à l’origine d’hémorragies graves Symptômes : ecchymoses, saignement du nez et des gencives, pétéchies, ménorragies, carence en fer anémie ou, plus rarement, une hémorragie intracrânienne Définition

Cause : destruction prématurée des plaquettes Production d’Ac Défaut dans la maturation des mb des plaquettes Augmentation de l’élimination des plaquettes Réduction de la production des plaquettes

Traitement Inhibition de la production d’autoAc par les cellules B -Immunosuppresseurs (ciclosporine) -corticostéroides (prednisone) Réduction de l’élimination des plaquettes -Splénectomie (ablation de la rate) -Immunoglobulines humaine IV 30% des patients en échec thérapeutique

Nouvelle cause : défaut de la production de plaquettes Rôle de la thrombopoiétine ( TPO synthétisée par le foie dans le PTI)

TPO recombinantes (étudiées par Amgen) la RhTPO, identique à la TPO endogène en IV Premières injections très efficaces chez des sujets sains ( ↑ 80% des plaquettes) mais après qq injections : apparition d’Ac neutralisants la TPO endogène chez certains sujets thrombopénie Recherche de nouvelles thérapies

agonistes du récepteur de la TPO - active le récepteur de la TPO - Sans homologie de séquence avec la TPO endogène : pas d‘Ac neutralisants 2 molécules : romiplostim- Nplate* (Amgen ®) SC hebdomadaire eltrombopag -revolade* (GSK ® ) VO en une prise quotidienne de 50 ou de 75 mg.

Nplate®: premier arrivé sur le marché en 2009

Différents phages Récepteur cible

Mécanisme d’action Mégacaryocyte

Résultats des essais cliniques

Indications :  PTI chronique chez l’adulte splénectomisé réfractaire aux autres traitements  en seconde intention chez l’adulte non- splénectomisé (chirurgie CI) Médicament orphelin 10 / adultes / an ASMR II

Produit intéressant ? Oui mais: -Un coût important Posologie : 1 à 10 µg/kg (1 fois/semaine) 4000€/mois Taux de remboursement : 65%. -Des interrogations sur le risque à très long terme : myélofibrose, apparition de leucémie ? Conclusion

Un nouvel Anti-arythmique Dronédarone Multaq ® 114

Nom : Multaq®- Dronédarone AMM indiqué chez les adultes cliniquement stables présentant un antécédent de fibrillation auriculaire (FA) Premier anti arythmique autorisé depuis 20 ans en UE ! 115

Fibrillation auriculaire inefficacité hémodynamique et risque thrombo-embolique trouble de la conduction et de l'excitabilité, paroxystique ou permanente activité électrique auriculaire ininterrompue, rapide, irrégulière dépolarisation et de repolarisation indifférenciées 116

Asymptomatique dans 1 cas /2 Complications : Symptômes et complications (palpitations, fatigue, essoufflement, douleur angoreuse, syncope) 117

Prise en charge médicamenteuse de la FA Retour au rythme sinusal Contrôle de la fréquence cardiaque Prévention accidents thrombotiques Anti-arythmiques Classe I (quinidine) Classe III (sotalol, amiodarone) β-bloquants Inhibiteurs calciques (vérapamil) Digoxine Antiagrégants : aspirine Anticoagulants : AVK Amiodarone = Traitement 1 ère intention de la FA 118

Problèmes liés à l’Amiodarone Effets indésirables graves : Pneumonite Dysthyroidie Torsades de pointe Toxicité hépatique Fonction pulmonaire ECG Bilan hépatique Bilan thyroïdien Suivi tous les 6 mois : Arrêt du traitement (20%) 119

Dronédarone : me-too de l'amiodarone Structure de base conservée mais sans iode → éviter disthyroïdie (18% des cas) 120 Méthylsulfonamide : diminution lipophilie → éviter phospholipidose (10% des cas) responsable des fibroses pulmonaires et hépatiques Modifications mineures → éviter les torsades de pointe (vérifié en pré-clinique) 120

Efficacité-Sécurité EURODIS/ADONIS : (temps de récurrence FA) Peu d'EI sauf gastro-intestinaux ANDROMEDA : Arrêtée car Mortalité x2/placebo (Etude réalisée chez les patients insuffisants cardiaques) Aggravation de l'IC 121

Conséquences Refus FDA → ATHENA (4628 patients) Plan de gestion de risques (USA) : Education du prescripteur CI absolues : Insuffisance cardiaque de classe IV ou II/III avec décompensation récente hospitalisations pour problème cardiaque ou mort Approbation Juillet 2009 Réduction Morbi-Mortalité 122

Conséquences Efficacité Dronédarone < Amiodarone DYONISOS (Etude complémentaire demandée par l'EMEA) Dronédarone Amiodarone 123

Innovation ? Pression des cardiologues auprès du NICE (UK) pour autoriser Multaq Incidence FA = 4,5 M en UE, en France Blockbuster ? Bilan de l'Odyssée des essais cliniques (17 ans de développement : 1990 – 2007) → Efficacité Multaq < Amiodarone → Tolérance Multaq > Amiodarone → CI dans l'insuffisance cardiaque → Amélioration morbi-mortalité Innovation amiodarone remplacée par Multaq ? 124

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Innovation dans le psoriasis Ustekinumab STELARA® 126

Le Psoriasis Le Psoriasis est une maladie inflammatoire chronique de la peau: Hyper proliferation épidermique Inflammation dermique Prévalence 2 à 3% de la population mondiale Différentes formes en fonction de la surface corporelle touchée: Mineure < 3% Moyenne 3 à 10 % Sévère >10% Altération qualité de vie 127

Traitement actuel Les traitements traditionnels sont Locaux surtout pour les formes modérées Systémiques pour les formes modérées à sévères Corticostéroïdes (ex bétaméthasone) Analogues vitamine D3 (ex calcipotriène) Rétinoïdes Corticostéroïdes (ex bétaméthasone) Analogues vitamine D3 (ex calcipotriène) Rétinoïdes Immunosuppresseurs Cyclosporine Méthotrexate Photothérapie Psoralène plus irradiation UVA (PUVA) Biologique Anti TNFα (enbrel®, rémicade®) Autres AINS Inhibiteur COX 2 Analgésiques Immunosuppresseurs Cyclosporine Méthotrexate Photothérapie Psoralène plus irradiation UVA (PUVA) Biologique Anti TNFα (enbrel®, rémicade®) Autres AINS Inhibiteur COX 2 Analgésiques 128

Traitement actuel Les traitements traditionnels sont Locaux surtout pour les formes modérées Systémiques pour les formes modérées à sévères Corticostéroïdes (ex bétaméthasone) Analogues vitamine D3 (ex calcipotriène) Rétinoïdes Corticostéroïdes (ex bétaméthasone) Analogues vitamine D3 (ex calcipotriène) Rétinoïdes Immunosuppresseurs Cyclosporine Méthotrexate Photothérapie Psoralène plus irradiation UVA (PUVA) Biologique Anti TNFα (enbrel®, rémicade®) Autres AINS Inhibiteur COX 2 Analgésiques Immunosuppresseurs Cyclosporine Méthotrexate Photothérapie Psoralène plus irradiation UVA (PUVA) Biologique Anti TNFα (enbrel®, rémicade®) Autres AINS Inhibiteur COX 2 Analgésiques Toxicité: -Rénale -Hépatique -Moelle osseuse Toxicité: -Rénale -Hépatique -Moelle osseuse 129

Ustekinumab STELARA® Objectif: bloquer le processus inflammatoire de la maladie par une dualité d’action IgG1κ anti IL-12/23 ciblant la sous-unité p 40 IL 12 : p cytokine pro-inflammatoire induisant la différenciation des LT CD4 naïfs (Th0) en LTh1 Il-23 : p cytokine pro-inflammatoire induisant la différenciation des Th17 130

IFN-γ Ustekinumab 131

Preuves d’efficacité Score PASI 75 - lésion élémentaire (érythème, infiltration, desquamation) - localisation des lésions: tête, tronc, membres supérieurs et/ou inférieurs - l’étendue des lésions 132

Preuves d’efficacité 133

Nombre d’injections après 12 semaines Enbrel®: 24 Stelara®: 2 Enbrel®: 24 Stelara®: 2 Nombre de patients ayant fait une réaction au site d’injection Enbrel®: 14,7 % Stelara®: 0,7 % Enbrel®: 14,7 % Stelara®: 0,7 % STELARA® : Réponse significativement supérieure avec un nombre d’injections <Enbrel ® Preuves d’efficacité Enbrel ® 50 mg Stelara ® 90 mg Stelara ® 90 mg Stelara ® 45 mg Stelara ® 45 mg 134

Indication Il est utilisé chez les patients qui n’ont pas répondu à d’autres traitements systémiques du psoriasis ou qui ne peuvent les utiliser (ciclosporine, méthotrexate, puvathérapie, etc…) Stelara® est utilisé pour le traitement des adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère 135

Modalité d’administration Injection sous-cutanée Si possible zones atteintes de psoriasis ≠ sites d’injection Schéma d’administration Une injection à S 0 Une injection à S 4 Une injection à S 12 Une injection toutes les 12 semaines Une injection à S 0 Une injection à S 4 Une injection à S 12 Une injection toutes les 12 semaines Patient < 100 kg  45 mg/prise Patient > 100 Kg  90 mg /prise Patient < 100 kg  45 mg/prise Patient > 100 Kg  90 mg /prise Posologie 136

Effets indesirables Communs : – Réactions au point d’injection (douleur, oedème…) – L'inflammation des voies nasales – Douleurs articulaires – Infections des voies respiratoires supérieures Augmentation du risque : – Cancer – Infections sévères (virus, mycose, bactérie) Le traitement peut causer la réactivation de la tuberculose Anti-corps anti Stelara® chez 5% des patients ↘ efficacité 137

Conclusion Mise en place du traitement = à tous les immunosuppresseurs - Absence de signes infectieux - Recherche du Bacille de Koch Action double sur la voie de l’inflammation => inhibition de 2 voies de différenciation lymphocytaire via IL 12 & IL 23 Economie en terme de coûts de traitement: - Enbrel® = € -> 12 semaines de traitement - Stelara® = 3251 € -> 12 semaines de traitement Le seul remboursé pour le psoriasis modéré 138

Nouvelle stratégie dans la polyarthrite rhumatoïde? Tocilizumab ROACTEMRA® 139

La Polyarthrite Rhumatoïde touche 0,5 % à 1 % de la population occidentale. Caractérisée par une atteinte articulaire évoluant par poussées -la déformation -la destruction des articulations atteintes. Maladie auto-immune: Rhumatisme inflammatoire de l’adulte. Polyarthrite Rhumatoïde Sex-ratio: 3 femmes/1 homme 140

Polyarthrite Rhumatoïde : Pannus 141

Mécanisme général de la polyarthrite rhumatoïde Traitement actuel: - Anti TNF-α:-infliximab (Remicade®) -adalimumab (Humira®) -etanercept (Enbrel®) Prob:Formation d’anticorps anti-TNFα chez certains patients 142

Synoviocytes Osteoclast activation bone resorption Endothelial cells VEGF Pannus formation Joint destruction Mediation of chronic inflammation IL-6 Macrophage T-cell B-cell Neutrophil Antibody production Adapted from 1 Choy E. Rheum Dis Clin North Am. 2004;30:405– Gabay C. Arthritis Res Ther. 2006;8(suppl 2):S3. Les effets de IL-6 dans la Polyarthrite Rhumatoïde 143

Anticorps monoclonal humanisé (IgG1) dirigé vers IL-6R Heavy chain Light chain CDR region Tocilizumab 144 Fixation : récepteurs à IL-6 soluble et membranaire et bloque la fixation de IL-6=> gp130 ne se dimérise pas => réduction inflammation

CRP (mg/dL) 8 mg/kg + MTX 4 mg/kg + MTX Placebo + MTX Visit (Week) Diminution de la CRP (Protéine de l’inflammation) avec l’association tocilizumab + methotrexate N:<6mg/dl Efficacité et Sécurité 145

Amélioration de la douleur et inflammation sur les critères ACR. À la dose de 8 mg/kg, diminution du taux de facteur rhumatoïde de 30 % à 12 semaines. La tolérance a été globalement bonne. Efficacité et Sécurité 146

Anticorps monoclonal humanisé (IgG1) dirigé vers IL-6R Indication: polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère -en association au methotrexate après échec d’au moins un traitement de fond -en monothérapie en cas d’intolérance au methotrexate Médicament réservé à usage hospitalier Voie d’administration: IV Heavy chain Light chain CDR region Tocilizumab Posologie: 8mg/kg toutes les 4 semaines 147

Les plus fréquents: Long terme: Infections : pneumonie, gastroentérite Élévation du cholestérol total (>6,2 mmol/l) Infections voies respiratoires (rhinopharyngite) Céphalées Hypertension Rash Augmentation des transaminases Effets indésirables liés au traitement 148

Bilan AvantagesInconvénients Flacon de 20 ml= 724€ €/mois IL-6 = nouvelle cible thérapeutique jouant un rôle central dans la PAR EI similaires aux autres thérapies Intérêt chez les patients non répondeurs ou intolérants aux anti-TNFα Efficacité importante : 30% facteurs rhumatoïdes en moins Pas d’avantage clinique démontré /anti-TNFα (ASMR V) ↗ cholestérol et triglycérides chez patients traités sans effets cardiovasculaires 149

Conclusion 150

151

152

Observations :  ↗ médicaments biologiques Conclusion 153  ↗ médicaments pédiatriques  ↗ l’éventail des aires thérapeutiques où se concentre l’innovation  ↗ traitements pour les maladies rares

154 Où est l’innovation ? Galénique (Mepact®) Chimique (Victoza®) Prise en compte de la tolérance (Multaq®, Valdoxan®) Pharmacologique (Stelara®) Conclusion Nouveau procédé de recherche (Nplate®)

155 CYP450 2D6 & 2C19 Conclusion Pharmacogénomique (Iressa® Prasugrel ®) Avenir Stratification des patients Eviter les non répondeurs “Thérapie à la carte”