Université Cheikh Anta DIOP de Dakar Faculté de Médecine, de Pharmacie, et d’Odontologie Laboratoire de Pharmacologie et Pharmacodynamie PHARMACOLOGIE DES ANTI-ASTHMATIQUES Pr Gata SY Année scolaire

INTRODUCTION ASTHME : Atteinte inflammatoire chronique de l’arbre bronchique, caractérisée par : -Une Hyperréactivité des voies aériennes à divers stimuli, -Et une obstruction diffuse des voies respiratoires. La sévérité de l’asthme est variable soit spontanément, soit sous l’effet d’un traitement. Asthme est une pathologie fréquente : - Près de 1-3 % des consultations aux Etats-Unis, - Près de hospitalisations par an MEDICAMENTS ANTI-ASTHMATIQUES : Lutter contre l’hyperréactivité bronchique par une action sur le bronchospasme et sur la réaction inflammatoire. Essais Cliniques portant sur des bronchodilatateurs et des anti- inflammatoires ont montré que : -l’Inflammation est la composante principale de l’asthme, - le bronchospasme est une composante symptomatique de la maladie

I. RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE Existence d’une multitude de facteurs dans la survenue de l’asthme : -Des réactions allergiques de type antigène-anticorps (Antigène-IgE) -Des réactions semi-retard avec des anticorps précipitants -Des réactions de type inflammatoire -Une modification neurogène du tonus bronchique médiée par l’acétylcholine -Une réactivité basale augmentée. Réactions allergiques de type I favorisent une activation mastocytaire et une libération de médiateurs du bronchospasme et de la réaction inflammatoire. L’éclatement mastocytaire entraîne la libération de médiateurs comme l’Histamine, le TNF , les prostaglandines, les leucotriènes et des cytokines (IL-1, l’IL-3, IL-4, IL-5, IL-6). Ces médiateurs sont à l’origine du bronchospasme et de la réaction inflammatoire. 3

I. RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE Médiateurs du bronchospasme : Histamine Leucotriènes TNF  Médiateurs de la réaction inflammatoire : IL-1 : favorise l’initiation de la réaction inflammatoire Prostaglandines Leucotriènes : - LTB4 : Chimiotactisme des leucocytes - LTC4 : augmentation de la perméabilité vasculaire Cellules de l’inflammation : Macrophages : -Lésion tissulaire et sécrétion de mucus Polynucléaires éosinophiles : -Desquamation de l’épithélium 4

I. RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE Eléments majeurs de la symptomatologie sont : - Un bronchospasme -Une obstruction bronchique, -Un œdème de la muqueuse bronchique, -Une hypersécrétion bronchique. II. CLASSIFICATION 1.Bronchodilatateurs : - Méthylxantines : Théophylline Théobromine Ethophylline 5

II. CLASSIFICATION -Sympathomimétiques  2 : Salbutamol (VENTOLINE) Terbutaline (BRICANYL) Formotérol (FORADIL) - Prarasympatolytiques : Bromure d’Ipratropium 2. Anti-inflammatoires : Les médicaments peuvent être administrés par voie générale (per os, parentérale) ou en inhalation -Voie générale : Exemples : Prednisone, Prednisolone, Hydrocortisone -Inhalation : Exemples : Dipropionate de béclométhasone (BECOTIDE), Budésonide (PULMICORT), Flunisolide (BRONILIDE). 6

7 3. Inhibiteurs de la Dégranulation mastocytaire : -Cromones : Exemples : Acide Cromoglicique (LOMUDAL), Nédocromil (TILADE) -Kétotifène (ZADITEN), anti-H1 sélectif et anti-dégranulant mastocytaire 4. Autres médicaments : -Anti-leucotriènes : Exemples : Zafirlukast, Tomélukast, Montélukast -Anticorps monoclonaux anti-IgE II. CLASSIFICATION

III. PHARMACOLOGIE 1.Pharmacocinétique : 1.1 Bronchodilatateurs : - Méthyxantines : Théophylline : peu hydrosoluble. On utilise des sels de théophylline comme l’aminophylline et le théophyllinate de choline. L’aminophylline libère 86 % de théophylline. Le théophyllinate de choline libère 64 % de théophylline. Il existe une forme à libération prolongée de théophylline sur une période de 12 h. Les concentrations sériques de théphylline compatibles à une amélioration de la mécanique ventilatoire est comprise entre 5-20  g/mL. Métabolisation hépatique. Elimination des métabolites par voie urinaire principalement 8

III. PHARMACOLOGIE 1.2 Anti-inflammatoires glucocorticoïdes : Très bonne absorption après administration orale. Fixation protéique essentiellement sur la globuline. Métabolisation hépatique par sulfoconjugaison et glucuronoconjugaison. La pharmacocinétique distingue 3 groupes de glucocoticoïdes : -Glucocoticoïdes à courte durée d’action (Demi-vie environ 90 min). Exemple de la Cortisone. -Glucocorticoïdes à durée d’action moyenne (Demi-vie environ 18 h). Exemples : Prednisone, Prednisolone, Triamciniolone. -Glucocoticoïdes à longue durée d’action (Demi-vie supérieure à 24 h). Exemple : Dexamétasone 9 - Agonistes  2-adrénergiques : Bonne absorption après administration per os. Le métabolisme hépatique met en jeu une catéchol-O-méthyl transférase. Elimination rénale des métabolites dans 90 % des cas.

Cromones : Faible résorption après administration per os. Les cromones sont surtout utilisés en inhalation. Excrétion sous forme inchangée. 1.Pharmacocinétique :

III. PHARMACOLOGIE 2. Mécanisme d’action : 2.1 Bronchodilatateurs : -Méthyxantines : Ce sont des inhibiteurs de la phosphodiestérase spécifique de l’AMP C. Par ce mécanisme, ils préviennent la dégradation de ce second messager dans la cellule musculaire lisse bronchique. Le résultat est une augmentation du taux d’ AMP C. Ce dernier Stimule la protéine kinase A qui phosphoryle à son tour les phosphatases des chaînes légères de myosines. Les phosphatases activées, déphosphorylent les filaments d’actine et de myosine de la musculature lisse bronchique. On observe une Bronchodilation. -Agonistes  2-adrénergiques : La stimulation des récepteurs  2-adrénergiques de la membrane des cellules bronchiques aboutit également à l’augmentation du taux d’AMP C et à l’activation des phosphatases des chaînes légères de myosine. Le résultat est une bronchodilatation. 11

III. PHARMACOLOGIE 2. Mécanisme d’action : 2.2 Gucocorticoïdes : L’action anti-inflammatoire des glucocorticoïdes est essentiellement liée à l’inhibition de la phospholipase A2, une enzymequi transforme les phospho-inositides membranaires en acide aarachidonique. L’acide arachidonique est le principal substrat des médiateurs de l’inflammation. Les glucocorticoïdes inhibent également la libération de cytokines pro- inflammatoires. 2.3 Cromones et Kétotifène : Ce sont des anti-dégranulants mastocytaires. Ils stabilisent la membrane des mastocytes. Le résultat est une prévention de l’éclatement mastocytaire. La stabilisation de la membrane des mastocytes fait suite à une réduction des échanges membranaires ioniques (calcium). Exemple: Baisse de l’entrée de calcium dans les mastocytes. Le kétotifène est en plus un antagoniste direct des récepteurs H1 de l’histamine. 12

III. PHARMACOLOGIE 2. Mécanisme d’action : 2.4 Anti-leucotriènes : On distingue : -Les antagonistes directs des récepteurs des leucotriènes (Exemple : zafirlukast), - Et les inhibiteurs de la 5-lipoxygénase (zileuton) 2.5 Anticorps anti-IgE : Stimulation de la production d’anticorps monoclonaux anti-Ige par administration chez le patient d’allergènes purifiés. Résultat : Production d’anticorps anti-Ige circulants qui lier les allergènes. Prévention de la réaction antigène anticorps à l’origine de l’éclatement mastocytaire. Intérêt : Innovation majeure en allergologie 13

IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 1.Modes d’administration : Voies orale et parentérales Voie par inhalation : - On utilise des aérosols en solution à l’aide d’un nébuliseur - Il existe également ce qu’on appelle un spray doseur ou aérosol doseur (appareils sous pression) -Poudre à inhaler La quantité de principe actif par inhalation est faible, environ 5-15 % de la dose administrée. L’essentiel de la dose se dépose dans l’oropharynx par impaction Pour une meilleure efficacité : Retenir momentanément la respiration après inhalation du produit. 14

2. Stratégies thérapeutiques : Principe de l’approche thérapeutique en deux axes majeurs : -Traitement bronchodilatateur (traitement symptomatique de l’asthme), -Traitement anti-inflammatoire (traitement de fond de l’asthme bronchique). L’asthme est une maladie inflammatoire. La priorité est donc donnée au traitement anti-inflammatoire, à l’exception de l’asthme léger. L’inflammation joue un rôle prépondérant dans les mécanismes de la maladie. Les anti-inflammatoires actuels : -Grande efficacité sur l’hyper-sécrétion bronchique et sur l’œdème, Peu d’effets indésirables lorsqu’ils sont administrés par inhalation Toutefois, la bronchodilatation est indispensable pour lutter contre le spasme bronchique. But visé : Maintenir une mécanique ventilatoire normale. IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 15

3. Schémas thérapeutiques : - Crise légère : Stimulant  2-adrénergique par inhalation -Crise moyenne : Stimulant  2-adrénergique par inhalation+Théophylline per os En cas d’échec : -Stimulant  2-adrénergique en sous cutanée+glucocorticoïde per os ou IV+Théophylline I.V -Crise sévère : Stimulant  2-adrénergique en sous cutanée toutes les 4 heures+glucocorticoïde par voie parentérale+Théophylline en I.V En traitement d’entretien : C’est selon la gravité, la fréquence, et la persistance de l’obstruction bronchique. Stratégies : - traitement anti-inflammatoire de fond - Bronchodilation IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 16 Appréciation du traitement anti-asthmatique : Evaluation de l’obstruction bronchique.

IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 4. Effets Indésirables : 4.1 Méthylxantines : Action diurétique Palpitations+tachycardie Accélération du transit 4.2 Agonistes  2-adrénergiques : Apparition de tolérance suite à une désensibilisation Une stimulation excessive des  2-adrénergiques : Tremblements musculaires, Sensations d’agitation et Anxiété Tachycardie par stimulation des récepteurs  1-adrénergiques. 4.3 Glucocorticoïdes : Arrêt brutal d’un traitement par voie générale : Insuffisance surrénalienne Utilisation prolongée par voie générale : troubles de la balance hydrosodée, Hyperglycémie+glucosurie chez les sujets prédisposés au diabète, ostéoporose. Par Inhalation : Possibilités de candidoses buccales tenaces. 17

IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 4. Effets Indésirables : 4.4 Antagonistes cholinergiques : -Sécheresse buccale -Effets systémiques : Rétention urinaire, tachycardie, troubles de l’accomodation, agitations Remarque : le bromure d’ipratropium est faiblement résorbé dans le sang. 4.5 Cromones : Irritation de la gorge, Sécheresse buccale, Respiration sifflante Sensation oppression thoracique 18

CONCLUSION Grande diversité de médicaments anti-asthmatiques Cette diversité offre plusieurs possibilités de schémas thérapeutiques pour une meilleure prise en charge : - de l’Inflammation, - et du Bronchospasme. Le traitement de fond de l’asthme reste un traitement anti- inflammatoire. Des perspectives heureuses de la prise en charge de l’asthme : Production d’anticorps anti-Ige (Innovation en allergologie) 19