Université Cheikh Anta DIOP de Dakar Faculté de Médecine, de Pharmacie et d’Odontologie Laboratoire de Pharmacologie et Pharmacodynamie PHARMACOLOGIE DES ANALGESIQUES Pr Gata SY Année Scolaire

I. GENERALITES 1.Définitions : Les médicaments analgésiques sont destinés à lutter contre la douleur en interagissant avec les transmissions nociceptives par un mécanisme central ou périphérique. Morphine : Chef de file des analgésiques morphiniques à action centrale. Les analgésiques morphiniques interagissent avec les récepteurs des opiacés. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) exercent une action analgésique périphérique en augmentant le seuil d’activation des terminaisons nerveuses libres périphériques. Le paracétamol : Analgésique à action centrale moins importante, interagit avec le contrôle inhibiteur descendant de la douleur sérotoninergique qui se projette sur la corne postérieure de la moelle épinière. 2

I. GENERALITES La Douleur survient à la suite d’une réaction des terminaisons nerveuses libres périphériques à divers stimuli. La conduction nerveuse nociceptive est assurée par des fibres A  et C. Les premières ondes du stimulus nociceptif servent à sensibiliser les terminaisons nerveuses. La sensibilisation est liée à la libération au voisinage du site lésé de kinines (bradykinine), de prostaglandines, de sérotonine, d’ions H+ et K+. Résultat : Baisse du seuil d’activation des terminaisons nerveuses. On parle d’hyperalgie. 3

I. GENERALITES 2. Rappels sur la douleur : 2.1 Mécanismes périphériques : Sensibilisation des nocicepteurs à divers stimuli : - Stimuli mécaniques (pression), -Stimuli thermiques (Chaleur-Froid), -Stimuli chimiques (substances algogènes) Messages douloureux activés par deux types de fibres : -Fibres A  (douleur aiguë de type pincement, piqûre), peu myélinisées, -Fibres C (douleur diffuse) non myélinisées Sensibilisation des nocicepteurs par des médiateurs libérés à proximité des récepteurs. Lésions tissulaires : Libération d’ions H+ et K+ entraîne l’activation des nocicepteurs, L’Inflammation favorise la libération de prostaglandines (PGE2 et PGI2), de leucotriènes (LTB4) et de bradykinine. Substance P : assure une auto-activation des nocicepteurs. 4

I. GENERALITES 2.2 Mécanismes médullaires : Relais des transmissions nociceptives. Les neurones spinaux (médullaires) transmettent l’influx nociceptif vers les centres supérieurs. Enképhaline (ligand endogène) : stimule les récepteurs opioïdes pré- synaptiques des afférences nociceptives A  et C. Résultat : Blocage de la libération de la substance P (médiateur nociceptif). On observe une dépression de la transmission nociceptive à l’étage médullaire. 2.3 Mécanismes supraspinaux : Réception des messages nociceptifs. Relais mésencéphaliques : Réactions émotionnelles, Relais thalamiques : Réaction motrices et Emotionnelles, Sensation de l’Intensité et de la localisation de la douleur. 5

I. GENERALITES 2.4 Système de contrôle de la douleur : La Douleur résulte d’une rupture d’équilibre entre les messages nociceptifs excitateurs qui s’élèvent, et les messages dits inhibiteurs. Contrôle Inhibiteur descendant de la douleur : Voies descendantes inhibitrices sérotoninergiques et noradrénergiques de la douleur. Ces voies favorisent la libération d’enképhalines au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière (Etage médullaire). 6

II. MEDICAMENTS 1.Classification : Deux grandes classes de médicaments analgésiques : -Médicaments analgésiques morphiniques représentés par la morphine et ses dérivés. -Médicaments analgésiques non morphiniques : AINS et paracétamol. 1.1 Morphine et Dérivés : Obtention de l’opium (latex) à partir des graines de Papaver somniferum De ce latex, ont été extraits les molécules suivantes : Morphine (MORPHINE, SKENAN, MOSCONTIN) Codéine (CODENFAN), analgésique, anti-tussif (NEO-CODION) Papavérine, anti-spasmodique Thébaïne : La thébaïne a servi à l’hémi-synthèse de la naloxone (NARCAN, NALONE). Héroïne : Acétylation de la morphine en positions 6 et 9. 7

II. MEDICAMENTS Dérivés semi-synthétiques de la Morphine : Lévorphanol Hydromorphone (SOPHIDONE) Oxymorphone Oxycodone (OXYNORM) Hydrocodone Dérivés synthétiques de Morphine : Mépéridine Méthadone Fentanyl (FENTANYL, DUROGESIC), (80 fois plus puissant que la morphine). 8

II. MEDICAMENTS Les Antalgiques opioïdes peuvent être classées en : -Opioïdes Faibles : Codéine (CODENFAN), Dihydrocodéine (DICODIN LP), Tramadol (ZUMALGIC). -Opioïdes Forts sudivisés en agonistes purs et en agonistes partiels : Opioïdes agonistes purs : Fentanyl (FENTANYL, DUROGESIC), Hydromorphone (SOPHIDONE), Oxycodone (OXYNORM) Opioïdes agonistes partiels : Buprénorphine (TEMGESIC), Nalbuphine (NUBAIN). 9

II. MEDICAMENTS 1.2 Analgésiques non morphiniques : On distingue : Les AINS dont le chef de file est l’Acide Acétylsalicylique (ASPIRINE). On distingue également : Ibuprofène (ADVIL), Fénoprofène (NALGESIC), Acide Méfénamique (PONSTYL) Les AINS de dernière génération représentés par le groupe des coxibs. Exemple : Célécoxib (CELEBREX), Etoricoxib (ARCOXIA), Parécoxib (DYNASTAT) Remarque : Le paracétamol (EFFERALGAN, DOLIPRANE, DAFALGAN), analgésique non morphinique à action centrale, est dépourvu d’activité anti-inflammatoire. 10

II. MEDICAMENTS 2. Pharmacologie : 2.1 Analgésiques Morphiniques : Pharmacocinétique : Bonne Absorption des analgésiques morphiniques après administration per os ou par voie rectale. Existence de suppositoires à base de morphine ou d’hydromorphone. La morphine subit l’effet de premier passage hépatique. Sa biodiponibilité (BDP) après administration per os est de 25 %. Les posologies de morphine sont généralement adaptées pour assurer un soulagement correct de la douleur. Effet analgésique satisfaisant chez des patients atteints de cancer à des concentrations plasmatiques comprises entre ng/mL. Faible passage de la morphine à travers la barrière hémato- encéphalique (BHE). La codéine, le lévorphanol et la méthadone ont une meilleure BDP per os que la morphine. 11

II. MEDICAMENTS Glucuronoconjugaison de la morphine en métabolites actifs et inactifs. Exemple : Morphine glucuronoconjuguée en position 6 plus active que le morphine. Métabolites conjugués éliminés dans les urines et dans les selles. Existence d’un cycle entéro-hépatique pour certains métabolites de la morphine. Remarque : Héroïne hydrolysée en 6-mono-acétylmorphine est plus liposoluble que la morphine. Bonne pénétration cérébrale pour la morphine. 12

II. MEDICAMENTS Propriétés pharmacologiques : Au niveau du système nerveux central : Les morphiniques induisent une action analgésique sans perte de conscience mais avec une certaine euphorie. Induction d’une somnolence, d’un obscurcissement mental et d’une modification de l’humeur. L’action analgésique des morphiniques est plus efficace dans les douleurs par nociception que dans les douleurs par atteinte des structures nerveuses (Neuropathies). Action sur la toux : Les morphiniques dépriment le réflexe de la toux par une action directe au niveau du centre de la toux. Pas de relation entre la dépression respiratoire induite par les morphiniques et la dépression du centre de la toux. 13

II. MEDICAMENTS Action sur le système cardio-vasculaire : Aux doses thérapeutiques et en position couchée : les morphiniques n’ont pas d’effet sur les paramètres hémodynamiques (Pression artérielle-Fréquence cardiaque). En position debout : les morphiniques induisent une vasodilatation périphérique et une inhibition des réflexes des barorécepteurs. Conséquences : Hypotension orthostatique-possibilités de syncope. Action sur l’appareil digestif : Les morphiniques entrainent une baisse de la sécrétion acide gastrique et de l’acéthylcholine. De faibles doses de morphine diminuent la motilité gastrique et prolongent la durée de vidange gastrique. Effets liés à la stimulation des récepteurs  et  de la morphine au niveau de l’intestin. 14

15 Effets endocriniens : Les morphiniques entrainent une baisse de la concentration plasmatique de la LH, de la FSH, de la testostérone et du cortisol. Action sur la fonction oculaire : Les morphiniques contractent la pupille par stimulation du nerf parasympathique innervant la pupille. Action sur la respiration : Les morphiniques dépriment les centres respiratoires du tronc cérébral avec une baisse de la fréquence respiratoire. Aux doses toxiques : la dépression respiratoire peut atteindre 3-4 mouvements respiratoires/minute. II. MEDICAMENTS

2.1.3 Mécanisme d’action : Il existe au moins 4 sous types de récepteurs :  (  1 et  2 ), ,  et .  1 : Haute affinité pour la morhine, localisé au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière. Sa stimulation est à l’origine de l’action analgésique de la morphine.  2 : Basse affinité pour la morphine, localisé au niveau du bulbe rachidien. Sa stimulation explique l’action dépressive respiratoire de la morphine. Au plan cellulaire, la stimulation se traduit par une hyperpolarisation membranaire défavorable à la transmission de l’influx nociceptif de la corne postérieure de la moelle épinière vers les centres supérieurs. 16

II. MEDICAMENTS Indications thérapeutiques : Soulagement symptomatique de la douleur : Traitement de : Douleurs sévères comme chez les patients atteints de cancer en phase terminale. Douleurs sévères post-opératoires. Il existe une susceptibilité individuelle de la réponse au traitement par les morphiniques. Dans les douleurs sévères de maladies cancéreuses, il y a obligation pour le médecin, à soulager correctement le patient : « Aucun patient ne devrait jamais demander la mort du fait des réticences du Médecin à utiliser des posologies efficaces d’opioïdes. » Autre Indication majeure des morphiniques : Anesthésie générale Exemples : Morphine, Citrate de Fentanyl. 17

II. MEDICAMENTS Le traitement analgésique prend en compte l’intensité de la douleur. On applique les recommandations de l’OMS (Méthodes des Paliers) : -Palier I : Douleur à Intensité Faible : Antalgiques non opioïdes de niveau I (Paracétamol, Salicylés, AINS). -Palier II : Douleur à Intensité Faible à Moyenne : Antalgiques opioïdes d’action faible de Niveau II (Codéine, Dihydro- codéine, Tramadol) avec le plus souvent un antalgique non opioïde de niveau I. Exemple : Association Paracétamol-Codéine Palier II bis : Douleur à intensité moyenne : Antalgiques opioïdes agoniste-antagonistes (agonistes partiels) Exemples : Buprénorphine, Nalbuphine 18

II. MEDICAMENTS Palier III : Douleur à Intensité Forte Antalgique Opioïde Fort per os associé éventuellement à des antalgiques non opioïdes. Palier III bis : Douleur à Intensité Forte Morphine par voies SC ou IV. Palier III Terminal : Douleur à Intensité Forte Morphine par voie péridurale, Intrathécale, ou intra-cérébro- ventriculaire Effets Indésirables et Toxiques : Nausées-Vomissements, Vertiges-obscurcissement mental, Constipation, Rétention urinaire, Hypotension, Hypersensibilité à la douleur après épuisement de l’effet analgésique. Aux doses élevées : dépression respiratoire 19

II. MEDICAMENTS 2.2 Analgésiques non morphiniques : Dérivés de l’aniline : Au moins 3 dérivés de l’aniline ont été utilisés en thérapeutique : Acétanilide, Phénacétine et paracétamol. Les deux premiers ont été retirés du marché. L’acétanilide présente une toxicité sanguine élevée. Il forme avec l’hémoglobine, la Méthémoglobine toxique. La phénacétine est néphrotoxique. Le paracétamol est le métabolite principal de la phénacétine. C’est ainsi qu’il a été commercialisé à la place de la phénacétine. 20

II. MEDICAMENTS Mécanisme d’action du Paracétamol : Inhibition de la cyclo-oxygénase cérébrale communément appelée COX3 impliquée dans la genèse de fièvre. Pas d’effet sur les COX périphériques. Renforcement du contrôle inhibiteur descendant de la douleur à médiation sérotoninergique. Propriétés Pharmacologiques : Analgésique, Anti-pyrétique, Non anti-inflammatoire. Indications Thérapeutiques : Traitement de la douleur (palier I de l’OMS) : antalgique de niveau I 21

II. MEDICAMENTS Effets Indésirables et toxiques : Le paracétamol est relativement bien toléré. En cas d’intoxication au paracétamol, la symptomatologie inclut : Des Nausées, des Vomissements, De manifestations hépatiques 12 à 36 heures après, Une hyper-bilirubinémie et une augmentations des transaminases (ASAT, ALAT) Plus rarement une insuffisance rénale avec nécrose tubulaire Traitement de l’intoxication : N-acétylcystéine par voie parentérale. 22

II. MEDICAMENTS 2.2 Salicylates : -Acide acétylsalicylique (ASPIRINE) et Acétylsalicylate de Lysine (ASPEGIC). Après hydrolyse dans le sang sous l’action des estérases plasmatiques, ASPIRINE et ASPEGIC libèrent l’acide salicylique qui est en réalité la molécule active. Mécanisme d’action : Inhibition irréversible des COX1 et COX2. COX1 = COX constitutive ou COX physiologique, indispensable à la production de prostaglandines nécessaires à la sécrétion de mucus cyto-protecteur gastrique et à la contraction du muscle utérin. COX2 = COX inductible, surexprimée dans le processus inflammatoire, nécessaire à la production de prostaglandines pro-inflammatoires. Les prostaglandines pro-inflammatoires amplifient également la douleur initiée par la bradykinine. Les effets ulcèrogénes sont en partie liés à l’acidité des molécules. 23

II. MEDICAMENTS L’inhibition de la COX2 explique l’action analgésique et anti- inflammatoire de l’aspirine et de l’aspégic. L’inhibition de la COX1 explique en partie les effets ulcèrogènes de l’acide salicylique. Propriétés Pharmacologiques : Action analgésique, Action antipyrétique, Action anti-inflammatoire Action anti-agrégante plaquettaire. 24

25 Indications Thérapeutiques : Traitement de la douleur (palier I de l’OMS) : antalgique de niveau I Traitement de l’inflammation Traitement de la fièvre Effets Indésirables majeurs : Ulcérations gastro-duodénales Troubles de la coagulation II. MEDICAMENTS