Régulation du métabolisme minéral Calcium et Phosphate DFGSM3 16 janvier 2015

Objectifs Connaître (et comprendre) les mécanismes, les déterminants (et leurs modes d’action) de l’homéostasie du calcium rique17

Water … High Ca High Na High PO 4 Not that much water Low Na Low Ca Low PO 4 Where do we come from ?

Deux contraintes liées à la vie extra aquatique Maintenir l’homéostasie Développer une “charpente”, pour permettre le déplacement, c.a.d. permettre de vivre –La charpente doit permettre le développement de l’individu –La charpente doit savoir se réparer elle- même

Osm mOsm Na + mM K + mM Mg + + mM Ca + + mM Cl - mM Sea water JellyfishSea water LobsterSea water AlligatorFresh water Duck Human

ECF 25 Ca mmol 25 mmol/j 20 mmol/j 10 mmol/j 5 mmol/j Cellules 0.25 mmol Os mmol (1000 g) 7 mmol/j Bilan du calcium chez l’adulte

Absorption intestinale de calcium D’après B.E.C. Nordin

Copyright ©2005 American Physiological Society Hoenderop, J. G. J. et al. Physiol. Rev. 85: ; doi: /physrev Mechanism of epithelial Ca2+ transport

Déterminants de l’absorption intestinale de Ca Stimulants –1,25(OH)2 vitD –Carence calcique –Croissance –Grossesse –Oestrogènes Inhibiteurs –Vieillissement –Glucocorticoïdes –Hormones thyroïdiennes –Phytates –Oxalate

Bilan de calcium Calcium entry

CONSOMMATION INDIVIDUELLE DE CALCIUM EN FRANCE ( Boggio,1981, Ruiz, 1995, Hercberg, 1994, Euronut SENECA 1990, ASPCC 1994) ( Boggio,1981, Ruiz, 1995, Hercberg, 1994, Euronut SENECA 1990, ASPCC 1994) mg/j mg/j mg/j mg/j mg/j mg/j > 1600 mg/j > 1600 mg/j Pourcentage de la population ans ANC ansANC adulteANC plus de 55 ans ANC Consommation de calcium

Adaptation à des apports calciques insuffisants (< 500 mg/j) Diminution des entrées Entrées < Sorties Baisse de la calcémie PTH et 1,25(OH) 2 D Résorption osseuse Réabs. Tub. De Ca Entretien du bilan négatif de calcium

Conclusion Le maintien de la calcémie est prioritaire par rapport au maintien du bilan de calcium* * L. Lieben et al, J Clin Invest May 1;122(5):

Bilan de calcium et calcémie

La variable régulée est la calcémie

Récepteur sensible au calcium CaSR Récepteur du calcium CaSR

P. Wellendorph et al, Br J Pharmacol, 2009

P. Wellendorph et al, Mol Pharmacol, 2009; P. Wellendorph et al, Vitam Horm, 2010

H2NH2N P P P COOH Int P Ext 1078 VFT CRD Le récepteur du calcium: un RCPG

Figure 1 Hypothetical model of interacting actions of amino acids and Ca2+ on the calcium-sensing receptor Figure 1 Hypothetical model of interacting actions of amino acids and Ca2+ on the calcium-sensing receptor Biochemical Society Transactions Biochem. Soc. Trans. (2007) 35, Biochemical Society Transactions Biochem. Soc. Trans. (2007) 35,

Résumé Le récepteur du calcium détecte la concentration de calcium dans le milieu extracellulaire est un répresseur de la sécrétion d’hormone parathyroïdienne

Hormone parathyroïdienne

Structure de l ’hormone parathyroïdienne

Récepteur de l’hormone parathyroïdienne

Localisation des récepteurs de l ’hormone parathyroïdienne Rein Os (ostéoblastes) Cœur Foie Testicule Peau Poumon Cervelet …/…

Action de l’hormone parathyroïdienne sur le transport rénal de calcium

% Filtered load remaining Ca Mg Segmental handling of Ca and Mg

Ca, Mg Ca, Mg

Contrôle hormonal du comportement rénal du calcium PTH et réplétion en vitamine D PTH = 0 et réplétion en vitamine D PTH et carence en vitamine D PTH = 0 et carence en vitamine D ,5 2 2,53 Réabsorption tubulaire de Ca µmol/100 mL de filtrat glomérulaire Calcémie (mmol/L)

Annual Reviews cortical thick ascending limb (TAL) Model of transport in the cortical thick ascending limb (TAL)

Net calcium absorption is proportional to transepithelial voltage in the TAL

The important of the ‘tight junction’

Annual Reviews distal tubule Model of transport in the distal tubule

Action de l’hormone parathyroïdienne sur la Vitamine D et ses métabolites

Biosynthèse et actions de la vitamine D

Prévitamine D3 Vitamine D3 PEAU Photosynthèse de la vitamine D Cholestérol 7-déhydrocholestérol UVB nm

PRODUCTION CUTANEE DE VITAMINE D ET LATITUDE Pas de production Production de Avril-Mai à Septembre-Octobre Production de Janvier à Décembre 60°N 30°N 0 30°S 60°S

SOURCES ALIMENTAIRES DE VITAMINE D 30 g Saumon 30 g Sardine 30 g Hareng 30 g Anchois 100 g Flétan 100 g Anguille 150 g Thon 5 Oeufs 250 g Girolles 500 g Viandes 500 g Pâtés 500 g Abats 5  g (200 UI) de vitamine D 5  g (200 UI) de vitamine D 50 g Truite de mer 70 g Maquereau

Besoins en vitamine D

Epiderme Reins 1,25-(OH)2 D 1/2 vie: 4-6 h SITES D’ACTION RESERVES Foie Circulation sanguine VITAMINE D: SOURCES ET METABOLISME 25-(OH) D 1/2 vie: 30 j Vitamines D (D3+D2) (aliments, médicaments) 7-dehydrocholesterol Vitamine D3 1,25-(OH)2D3 Macrophages,...

1,25(OH) 2 vitamineD vitamine D 25-(OH) vitamine D + PTH, PTHrP + Calcium bas + Phosphates bas + IGF1 ± Insuline ± Oestrogènes ± PRL Inhibiteurs - 1,25(OH) 2 D 3 - Calcium haut - Phosphates haut - ketoconazole ± Corticostéroïdes CONTRÔLE TISSU-SPECIFIQUE DE LA 1-HYDROXYLASE Activateurs Rein + gamma Interferon + Lipopolysaccharides Inhibiteurs - ketoconazole - Corticostéroïdes ± 1,25(OH) 2 D 3 Activateurs Macrophages,... Macrophages,...

Action de l’hormone parathyroïdienne sur l’os

Remodelage osseux

Copyright ©2007 The Endocrine Society Shoback, D. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: Wnt signaling pathway in osteoblasts

Copyright ©2007 The Endocrine Society Baron, R. et al. Endocrinology 2007;148: Role of Wnt/{beta}-catenin signaling in determining the cell fate from mesenchymal progenitor cells

L’os est un déterminant de la calcémie D’après D.H. Copp,Regulation of calcium and phosphate, Academic Press, 1961

Biosynthèse et actions de la vitamine D

Effets cellulaires de la 1,25(OH) 2 vitamine D

Action de la 1,25 (OH) 2 vitamine D sur l’os

Remodelage osseux

Ostéoclaste Ostéoblaste RANK-L / RANK Ostéoprotégérine(OPG) PGE2 (+) IL1,IL6, TGF beta (+) Glucocorticoïdes(+) PTH (+) 1,25-(OH)2D (±) Estradiol (-) PGE2, IL1,IL6, TGF (-) Glucocorticoïdes (-) PTH (-) 1,25-(OH)2D (- ?) Estradiol (+) Pré-ostéoclaste COUPLAGE FORMATION-RESORPTION (II)

Action de la 1,25 (OH) 2 vitamine D sur le tubule rénal

Contrôle hormonal du comportement rénal du calcium PTH et réplétion en vitamine D PTH = 0 et réplétion en vitamine D PTH et carence en vitamine D PTH = 0 et carence en vitamine D ,5 2 2,53 Réabsorption tubulaire de Ca µmol/100 mL de filtrat glomérulaire Calcémie (mmol/L)

Expression de Calbindin D28k dans le néphron distal

Expression de TRPV5 dans le néphron distal Témoin Carence en Vit D Réplétion en vit D

Action de la 1,25(OH) 2 vitamine D sur l’intestin

Autres actions de la vitamine D

Différenciation de l’épiderme (psoriasis) Défenses immunitaires (retarde rejets de greffes, diabète et autres maladies autoimmunes) Sécrétions hormonales, Différenciation cellulaire (antitumoral et anticancereux) Croissance et Minéralisation du squelette Absorption du Calcium et des phosphates alimentaires Effets de la vitamine D Effets de la vitamine DFertilité

Points-clés Bilan de calcium et calcémie sont 2 grandeurs indépendantes La variable régulée est la calcémie Le maintien d’une calcémie normale nécessite une sécrétion adaptée d’hormone parathyroïdienne et de calcitriol Les cibles de la PTH sont le tubule rénal et l’ostéoblaste/ostéocyte Les cibles du calcitriol sont le duodénum, le tubule rénal, l’ostéoblaste et le préostéoclaste