Etat de mal épileptique Pharmacologie des antiépileptiques Dr Michel Mallaret Centre Régional de pharmacovigilance

Etat de mal convulsif (généralisé tonico-clonique) Urgence vitale ( cas/an en France; ½ convulsions)Urgence vitale ( cas/an en France; ½ convulsions) « Contrôle » des crises : urgence (<30 minutes)« Contrôle » des crises : urgence (<30 minutes) Détecter les sevrages (d’AE chez l’épileptique)Détecter les sevrages (d’AE chez l’épileptique) Doses suffisantes, voie veineuse (PK)Doses suffisantes, voie veineuse (PK) TT action rapide, courte (pour réveil II)TT action rapide, courte (pour réveil II) Si échec, A.G.Si échec, A.G. Diagnostic étiologique et TT de la causeDiagnostic étiologique et TT de la cause TT des complicationsTT des complications

Bases du traitement Atteindre rapidement [AE] cérébrales adéquatesAtteindre rapidement [AE] cérébrales adéquates Spectre activité,Spectre activité, intervalle ttt, rapidité, durée d’actionintervalle ttt, rapidité, durée d’action CinétiqueCinétique InteractionInteraction Éventuel relais oralÉventuel relais oral Voie veineuse (rectale dans certains cas)Voie veineuse (rectale dans certains cas)

Relation entre la libération de neuromédiateurs, les récepteurs et l’existence d’un potentiel d’action

Relation activité électrique/conductance ionique Le potentiel d’action est lié à la conductance de différents ions (Na, K, Ca,..)

Neuromédiateurs Inhibiteur : GABA Modulateurs : sérotonine, noradrénaline,dopamine,... Excitateur : glutamate

Un excès de glutamate (état de mal durable) induit une neurotoxicité aiguë avec séquelle neurotoxicité : facteur de pharmacorésistance Synapse à glutamate

Mécanismes d’action des antiépileptiques Système GABASystème GABA Canal SodiqueCanal Sodique Canal CalciqueCanal Calcique Protéines des vésicules synaptiques (SV)Protéines des vésicules synaptiques (SV) (Correction des troubles métaboliques : Na, Mg,…)(Correction des troubles métaboliques : Na, Mg,…)

Système Gaba-ergique Récepteurs largement présents dans cerveauRécepteurs largement présents dans cerveau Pénétration du Chlore intra-neuronale (canal)Pénétration du Chlore intra-neuronale (canal) Diminution de l’excitabilité cellulaireDiminution de l’excitabilité cellulaire GABA(acide gamma amino butyrique) métabolisé par laGABA(acide gamma amino butyrique) métabolisé par laGABA-transaminase GABA ne traverse pas la BHEGABA ne traverse pas la BHE

Récepteur GABA Agoniste du récepteur au GABA (gabapentine ?)Agoniste du récepteur au GABA (gabapentine ?) Augmentation de libération de GABA (gabapentine)Augmentation de libération de GABA (gabapentine) Modulation de sensibilité du récepteur au GABA (diminution de l’excitabilité cellulaire)Modulation de sensibilité du récepteur au GABA (diminution de l’excitabilité cellulaire) - BDZ, Barbituriques modulent la sensibilité du récepteur au GABA Augmentation [GABA] intracellulaireAugmentation [GABA] intracellulaire inhibition Gaba-transaminase :Valproate, vigabatrin

Tolérance pharmacodynamique («échappement» thérapeutique): le récepteur est séquestré puis internalisé Diminution de l’effet ( pas toujours corrélé à internalisation) Grande variabilité selon agonistes

Tolérance pharmacodynamique («échappement» thérapeutique): Existe avec BDZ et barbituriques Diminution de l’effet (moindre intérêt au long cours) Tolérance croisée (BDZ, barbituriques, alcool) Dépendance physique (lorazépam : épilepsie sevrage) Dépendance croisée

Canal Sodique Canal Sodique «permet» à la cellule de récupérer une activité normale (excitabilité) après inactivationCanal Sodique «permet» à la cellule de récupérer une activité normale (excitabilité) après inactivation Il permet la décharge neuronale lors d’une stimulation à haute fréquenceIl permet la décharge neuronale lors d’une stimulation à haute fréquence

Canal Sodique Inactivation du canal sodique (reste ouvert) inhibe cette possibilité de décharge lors d’une stimulation à haute fréquenceInactivation du canal sodique (reste ouvert) inhibe cette possibilité de décharge lors d’une stimulation à haute fréquence

Inhibiteurs du canal Sodique Phénytoïne, fosphénytoïnePhénytoïne, fosphénytoïne CarbamazépineCarbamazépine LamotrigineLamotrigine ValproateValproate

Inhibiteurs du canal calcique Le canal calcique «participe» à l’activité rythmique thalamique des pointes-ondes ValproateValproate DiméthadioneDiméthadione éthosuximideéthosuximide

Protéines des vésicules synaptiques (SV) Modulation des protéinesModulation des protéines vésiculaires synaptiques (SV2) (Schivelt et al, 1996) protéines fonctionnelles favorisent neurotransmission protéines fonctionnelles favorisent neurotransmission

Protéines des vésicules synaptiques (SV2A) Modulation des protéinesModulation des protéines vésiculaires synaptiques (SV2) Lévétiracétam interfère avec cetteLévétiracétam interfère avec cette protéine : - blocage libération neuromédiateurs ? - Diminution des potentiels synaptiques tardifs (Yang, 2007)

Eviter Pas de voie intra-musculaire (PK inadaptée à l’urgence)Pas de voie intra-musculaire (PK inadaptée à l’urgence) Pas de relais BDZ au pousse seringue ni en perfusionPas de relais BDZ au pousse seringue ni en perfusion Risque de précipitation Diazépam – autres substances si mélangeRisque de précipitation Diazépam – autres substances si mélange Attention aux relaisAttention aux relais

Urgence thérapeutique (1) Diagnostic (Sevrage ? Quels médicaments déjà administrés)Diagnostic (Sevrage ? Quels médicaments déjà administrés) Débit cérébral augmente (besoin O2 et glucose)Débit cérébral augmente (besoin O2 et glucose) Voie veineuse (perf. + G30 : 50 ml + B1)+monitorageVoie veineuse (perf. + G30 : 50 ml + B1)+monitorage

Urgence thérapeutique (2) Diazépam* 10 mg ou Clonazépam 1 mg (IV : 3 min.)Diazépam* 10 mg ou Clonazépam 1 mg (IV : 3 min.) Si échec après 5 min, réadministration même doseSi échec après 5 min, réadministration même dose Surveillance respiratoire (sujet âgé,I resp.chronique)Surveillance respiratoire (sujet âgé,I resp.chronique) Peu de différences entre BDZPeu de différences entre BDZ Risque de dépression respiratoireRisque de dépression respiratoire * augmente affinité du GABA pour se propres récepteurs* augmente affinité du GABA pour se propres récepteurs

Si échec BDZ (T 15 minutes) Urgence thérapeutique (3) Si échec BDZ (T 15 minutes) Fosphénytoïne (ampoule de 75 mg)Prodilantin®Fosphénytoïne (ampoule de 75 mg)Prodilantin® Pro-droguePro-drogue 1,5 mg fosphénytoïne = 1 mg phénytoïne1,5 mg fosphénytoïne = 1 mg phénytoïne Temps ½ biotransformation en 15 minutes F  PTemps ½ biotransformation en 15 minutes F  P Seringue électriqueSeringue électrique Ne pas dépasser 187,5 mg/min fosphénytoïneNe pas dépasser 187,5 mg/min fosphénytoïne Ne pas dépasser 150 mg/min équivalent phénytoïneNe pas dépasser 150 mg/min équivalent phénytoïne (Dilantin® ne pas dépasser : 50 mg/min)(Dilantin® ne pas dépasser : 50 mg/min)

Si échec BDZ (T 15 minutes) Urgence thérapeutique (3) Si échec BDZ (T 15 minutes) Fosphénytoïne Cinétique non linéaire (risque de surdosage)Cinétique non linéaire (risque de surdosage) Marge thérapeutique étroiteMarge thérapeutique étroite Surveillance cardiaque, PA (/ 5 min)Surveillance cardiaque, PA (/ 5 min) C.I. : Age > 70 ans, cardiopathie ischémique sévère, bradycardie, bloc sino-auriculaire, BAV 2 ème, 3 ème degréC.I. : Age > 70 ans, cardiopathie ischémique sévère, bradycardie, bloc sino-auriculaire, BAV 2 ème, 3 ème degré Peu d’effet dépresseur central ou respiratoirePeu d’effet dépresseur central ou respiratoire Hypersensibilité cutanée, hépatiqueHypersensibilité cutanée, hépatique Attention à apport de phosphate en cas d’Insuffisance rénaleAttention à apport de phosphate en cas d’Insuffisance rénale

Si échec BDZ (T 15 minutes) Urgence thérapeutique (3) Si échec BDZ (T 15 minutes) Fosphénytoïne : Attention aux interactions ! Inducteur enzymatique (acénocoumarol, furosémide, corticoïdes)Inducteur enzymatique (acénocoumarol, furosémide, corticoïdes) Augmente phénytoïne (CytP450, prot plasmat.) : azolés, oméprazole, alcool (prise aiguë),.. Augmente phénytoïne (CytP450, prot plasmat.) : azolés, oméprazole, alcool (prise aiguë),.. Diminue phénytoïne : carbamazépine, alcool chronique,.. Seringue électrique Diminue phénytoïne : carbamazépine, alcool chronique,.. Seringue électrique

Si échec Fosphénytoïne (T 30 minutes) Urgence thérapeutique (4) Si échec Fosphénytoïne (T 30 minutes) Phénobarbital : 20 mg/kg (seringue électrique)Phénobarbital : 20 mg/kg (seringue électrique) (max : 20 mg/kg). Ou Thiopental : bolus 5 mg/kg (max : 150 mg/min.)Thiopental : bolus 5 mg/kg (max : 150 mg/min.) suivi biologique possible Suivi clinique et adaptation avec EEG (burst suppression)Suivi clinique et adaptation avec EEG (burst suppression)

Urgence thérapeutique (5) Formes réfractaires ThiopentalThiopental Dans l’avenir : Evaluation de l’intérêt d’autres spécialités n’ayant pas l’indication actuellement : PropofolPropofol LevétiracétamLevétiracétam (Clométhiazole, lidocaïne)(Clométhiazole, lidocaïne)