Places respectives des différents traitements antifongiques dans les candidoses en réanimation Immunodéprimé exclu Marine ROSSI CHU de Grenoble Lilly Training Junior – Juin 2008

Epidémiologie Martin et al. NEJM :

Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiologic Importance (SCOPE) study. Wisplinghoff H, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:

Augmentation progressive de certaines espèces de Candida Pfaller et al. J Clin Microbiol : 5848

Epidémiologie en Europe Tortorano et al. Int J of Antimicrobian Agents :

Epidémiologie en Réanimation Tortorano et al. Int J of Antimicrobian Agents :

Mortalité selon l’espèce de Candida Tortorano A., et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis Apr;23(4):

Les thérapeutiques disponibles … Une nouvelle ère…

Amphotéricine B Flucytosine Caspofungine Amb. liposomale ABLC Fluconazole Itraconazole Anidulafungine (France sept 2008), Micafungine (France 2009) Voriconazole Posaconazole 2008

Liaison avec l’ergosterol de la membrane cytoplasmique   permeabilité  Mais affinité au cholesterol des cell. humaines Inhibition de la synth. De la C14-  d methylase   ergosterol   stérols toxiques Inh la synth du  1,3 D glucane  rupture de la paroi  instabilité osmotique et lyse cellulaire  capté par la cytosine perméase  Transformé en 5 FU (cytosine désaminase)  altération de l’ARN FUNGICIDIE FUNGISTATISME

PolyènesFlucoItracoVoricoCandines C. albicans C. krusei +––++ C. glabrata +––++ C. parapsilosis Spectre des antifongiques

Sensibilité des différentes espèces de Candida Ostrosky-Zeichner et al. CCM (3)

Candida: sensibilité aux azolés (M27-T, NCCLS) SensibilitéCMI (mg/l) Sensible < 8 S-DD* Résistantes > 64 _______________________________________________ Sensible dose dépendant SensibilitéCMI (mg/l) Sensible < 8 S-DD* Résistantes > 64 _______________________________________________ Sensible dose dépendant Rex et al. CID 1997

Antifungigramme doit on raisonner comme pour les bactéries ? En 2008 : – Meilleure standardisation des tests. –Nombre de molécules antifongiques en augmentation. –Faible incidence de résistances ( Fluco : C.Glabrata et C.krusei ). –Mauvaise corrélation In Vitro-Clinique. En 2008 : – Meilleure standardisation des tests. –Nombre de molécules antifongiques en augmentation. –Faible incidence de résistances ( Fluco : C.Glabrata et C.krusei ). –Mauvaise corrélation In Vitro-Clinique.

Quels tests ? NCCLS M27-A2 : –Méthode de référence pour triazolés. –Pas en routine. Etest® : méthode de choix en routine. –Polyènes, 5FC –Triazolés _ Caspo. NCCLS M27-A2 : –Méthode de référence pour triazolés. –Pas en routine. Etest® : méthode de choix en routine. –Polyènes, 5FC –Triazolés _ Caspo.

Etest

L’amphotéricine B

Ampho B Candida albicans Candida non albicans Aspergillus Leishmanie mucor Histoplasmose Cryptococcose Coccidioïdomycose blastomycose Spectre : Toxicité ++ –Rénale : tubulopathie, IRA, hypokaliémie –Veineuse –Intolérance immédiate : frissons, hypoTA Dose –0,5 à 1 mg/kg/j Toxicité ++ –Rénale : tubulopathie, IRA, hypokaliémie –Veineuse –Intolérance immédiate : frissons, hypoTA Dose –0,5 à 1 mg/kg/j

Formes lipidiques

Les formulations lipidiques d’ampho B: Amphotéricine B formulations lipidiques : – AmB lipid complex : ABLC (Abelcet®) – AmB colloïdal dispersion : ABCD (Amphocil ®) –AmB liposomiale : (Ambisome®) Efficacité en générale comparable (peu études randomisées AmphoB vs AmphoB lipo) pour une meilleure tolérance générale et rénale. Coût élevé ( 300 à 700 euros). Efficacité en générale comparable (peu études randomisées AmphoB vs AmphoB lipo) pour une meilleure tolérance générale et rénale. Coût élevé ( 300 à 700 euros).

Walsh et al. NEJM 1999

Wingard & al CID 2000

Les azolés

Rex JH et al. NEJM 1994; 331: Phillips P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16: Rex JH et al. Clin Infect Dis 2003; 36: Rex et al Phillips et al Rex et al FCZ (400 mg) n = 103 AmB n = 103 AmB n = 42 FCZ (400 mg) n = 42 FCZ (800 mg) n = 107 FCZ + AmB n = 112 Les taux de réponse au fluconazole varient de 56 % à 70 % Réponse au fluconazole dans les essais cliniques

Voriconazole (Vfend  ) Triazolé à spectre large Indications : Aspergilloses invasives et infections graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole Posologie (IV) : 6 mg/kg x 2 pendant 24 h puis 4 mg/kg x 2 Biodisponibilité orale absolue : 96 % (200 mg x 2/j) Elimination par métabolisation hépatique et excrétion urinaire T1/2 = 6 heures Privilégier la voie orale en cas d’insuffisance rénale Triazolé à spectre large Indications : Aspergilloses invasives et infections graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole Posologie (IV) : 6 mg/kg x 2 pendant 24 h puis 4 mg/kg x 2 Biodisponibilité orale absolue : 96 % (200 mg x 2/j) Elimination par métabolisation hépatique et excrétion urinaire T1/2 = 6 heures Privilégier la voie orale en cas d’insuffisance rénale

Sensibilité de C.glabrata et C.Krusei aux Azolés Pfaller J. Clin. Microbiol. 2001

Ampho B ou Fluconazole ?

Ampho B vs Fluconazole : Toxicité Rénale

Ampho B vs Fluconazole : Efficacité

Les Echinocandines

Echinocandines Caspofungine Anidulafungine Micafungine Fungicides Spectre large, actif sur souches fluco-R Fungicides Spectre large, actif sur souches fluco-R

- CMI fongicides Basses Barchiesi et Al Eur J Clin Microbiol Inf Dis Résistance : Pas de modification de la CMI après 40 passages successifs de Candida exposé à des concentrations subinhibitrices. Bartizal et al Antimicrob Agents Chemother 1997 Caspofungine : Activité sur Candida

Casfofungine (concentration in ICU) 40 SICU patients Dosage résiduel tous les jours 47 à 108 kg CSP 70mg puis 50mg/j Taux Bas si poids haut HD Albumine basse MethyPrednisolone Min-max 25 et 75 th perc.

Concentration de caspofongine en réanimation ICU * (n=8)Non ICU (n=21)P CSP dose (mg/kg/d) 0.65 ( )0.7 ( )NS Days of ttx16 (6-32)13 (4-31)NS Serum alb g/L22 (16-35)32 (24-35)<0.01 Peak CSP mg/L 4 ( )5.9 ( )< h-AUC CSP28.6 ( )41.2 ( )<0.01 (*) SAPS II=41, 6/8 Pam<70mmHg Pascual AA et al (Lausanne) – ICAAC 2007

Caspofungine Posologie (AMM) Dose de charge à J1 70 mg Puis maintien de la posologie de 70 mg/jour Posologie Pour un patient dont le poids > 80 kg

Mora-Duarte et al. NEJM 2002

Comparaison Micafungine et AmBisome en traitement de première ligne des candidoses invasives. Protocole : –Etude de non-infériorité dans les candidoses invasives –Randomisée en double aveugle. –Objectif primaire : Succès du traitement à la fin du traitement : EOT ( End Of Therapy ), PPS ( Per Protocol Set ). –Succès clinique ( complet ou partiel ) et mycologique ( éradication ). Kuse E, at al. Lancet 2007.

“Treatment Success at EOT (PPS)” (Réponse clinique et mycologique au traitement ) Kuse E, at al. Lancet 2007.

Treatment Success by Species at EOT (PPS) Micafungin, n=264Ambisome, n=267 Kuse E, at al. Lancet 2007.

Treatment Success by Species at EOT (PPS) † C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. inconspicua, C. rugosa. Kuse E, at al. Lancet 2007.

Micafungine versus amphotéricine B liposomale dans la candidémie et la candidose invasive L-AMB Micafungine * p < 0,05 Effets indésirables Kuse ER et al. Lancet 2007; 369:

Pappas Clin Infect Dis 2007

Etude randomisée, multicentrique, en double aveugle, de non-infériorité, 245 patients  fluconazole per os (400 mg/j) après  10 jours de traitement IV Reboli AC et al. NEJM 2007; 356: Anidulafungine IV 200 mg à J1 Puis : 100 mg/j Anidulafungine IV 200 mg à J1 Puis : 100 mg/j Fluconazole IV 800 mg à J1 Puis : 400 mg/j Fluconazole IV 800 mg à J1 Puis : 400 mg/j

Reboli AC et al. NEJM 2007; 356: candida sp : seuls 10 (5 dans chaque groupe ; 4 %) : CMI 16 mg/l Groupe Fluconazole : CMI 32 : 1 albicans 3 glabrata CMI 128 : 1 glabrata Candida glabrata

p < 0.02 Réponse globale (clinique + microbiologique), à la fin du traitement IV, dans la population en ITTm Reboli AC et al. NEJM 2007; 356:

Réponse globale au traitement à différents temps dans la population en ITTm

Reboli AC et al. NEJM 2007; 356:

Antifongiques : Objectifs d’une association ObjectifsPertinence (Candida) Elargir le spectre Large pour la plupart des molécules (mais quelques “trous”) Obtenir une synergieAmB + 5FC (les autres ?) Réduire le risque de résistancePhénomène peu fréquent Réduire le risque de toxicitéAmB + 5FC Améliorer la diffusion tissulaireAzolés +++ ObjectifsPertinence (Candida) Elargir le spectre Large pour la plupart des molécules (mais quelques “trous”) Obtenir une synergieAmB + 5FC (les autres ?) Réduire le risque de résistancePhénomène peu fréquent Réduire le risque de toxicitéAmB + 5FC Améliorer la diffusion tissulaireAzolés +++

Etudes in vitro des associations antifongiques sur Candida sp. ( )

FCZ 800 mg/j + placebo [107] vs FCZ + AmB (0,7 mg/kg/j) [112] Administration i.v. (AmB ou vit) : 5-6 j; APACHE > ds gpe FCZ 60% C. albicans Toxicité rénale significativement accrue avec AmB Changement de cathéter : clairance significativement + rapide Pas influence des CMI ou administration antérieure de FCZ Toxicité rénale significativement accrue avec AmB Changement de cathéter : clairance significativement + rapide Pas influence des CMI ou administration antérieure de FCZ Rex JH et al. CID 2003 Candidémies : AmB + FCZ Pas d’antagonisme chez l’homme

CritèresAmB + F F + P p (107)(104) Succès68 %56 %0,045* Mortalité J904140NS Echec fungique 7170,02  Créatinine16 60,02 * J30 en Logrank : NS Candidémies chez les non-neutropéniques Rex et al. Clin Infect Dis 2003

1) Pfaller MA et al. AAC 2002; 46: ) Recommandations de l’IDSA ; Pappas PG et al. CID 2004; 38: ) Choukroun G et al. Transplantation 2006; 82: MYCENDO study France. Et la flucytosine… ? Test de sensibilité in vitro : C. albicans 97 % ; C. glabrata 99 % ; C. krusei 5 % (1) Quand associer la flucytosine ? [+ AmB] –Pour certaines localisations (méningite, endocardite, infection urinaire, ± oeil ± os) (2) Rôle de la caspofungine + 5FC dans les candidoses sévères ? (péritonite, endocardite) (3)

p < 0,001 Durée de fongémie diminuéeMortalité diminuée 272 épisodes de candidémie206 épisodes de candidémie Rex RH et al. Clin Infect Dis 1995; 21: Mortalité % p < 0,0001 Ablation du KTKT laissé en place Faudrait-il retirer les cathéters en USI ? Weinberger M et al. J Hosp Infect 2005; 61:

Candid é mies Traitement des candidoses invasives Recommandations IDSA 2008 Traitement initial  Retrait du KT dans tous les cas Modérément sévère ou sévère Peu sévère fluconazole echinocandine Evaluation clinique du patient Pré-exposition azolé ? Oui Non

Candidémies - suite Traitement des candidoses invasives Recommandations IDSA 2008 Réévaluation du traitement Non Oui fluconazole echinocandine Stabilité clinique Connaissance du germe C. parapsilosis C. lusitaniae ou autre germe C. glabrata Sensibilité au fluconazole Oui Non  Durée du traitement : 2 semaines après stérilisation hémocultures et résolution des symptômes  Voriconazole non recommandé en 1ère intention. A réserver à certains cas précis, relais oral ou tt de C. Krusei

Traitement empirique Traitement des candidoses invasives Recommandations IDSA 2008  L’amphotéricine B et ses formulations lipidiques sont des alternatives en cas d’intolérance ou de non disponibilité des autres traitements  A mettre en œuvre en fonction : o Evaluation clinique des facteurs de risque o ou/et Marqueurs sériques de candidose invasive o ou/et Culture positive Traitement empirique Oui Non fluconazole echinocandine Pré-exposition azolé ? Haut risque de C. glabrata ou krusei ? OuiNon

Coût journalier des antifongiques

La candidose invasive est la plus fréquente des infections fongiques graves. Nécessité de reconnaissance précoce des patients à risque pour traitement précoce ( le pronostic en dépend ). CHOIX de l’ANTIFUNGIQUE : – Ampho b : Traitement de référence, formes Lip moins effets secondaires –Fluconazole : traitement de choix, mais souches fluco R _ Nouvelles ressources thérapeutiques depuis la fin des années Evaluer le risque d’espèces résistantes. Sévérité clinique « Désescalade « ??? Tolérance rénale et hépatique, Volumes de distribution et CMI variables … Conclusion

Merci de votre attention!

CONSENSUS 2004 CONSENSUS 2004 Prise en charge des candidoses invasives de l’adulte

CONSENSUS 2004 CONSENSUS 2004 Prise en charge des candidoses invasives de l’adulte