Pierre-Olivier et Bruno GIRODET Place et intérêt des antihistaminiques de dernière génération dans le traitement des allergies Pierre-Olivier et Bruno GIRODET

Antihistaminiques H1 > 40 molécules commercialisées dans le monde Dépenses de médicaments en 2010 - France Anti-allergiques remboursés en officine : 185,9 millions € (Assurance Maladie – 29 septembre 2011) Rapport efficacité / tolérance Considéré comme élevé en pratique courante Mais faible nombre d’essais cliniques bien conduits Essais cliniques bien conduits = Randomisés , double aveugle, versus placebo ou molécule de référence de la même famille thérapeutique 11ème Séminaire Botanique et Allergie

Histamine et anti-H1 1943 Rapport d’effets indésirables neurologiques des anti-H1 de 1ère génération 1910-1911 Description des effets physiologiques et physiopathologiques de l’histamine 1986 Rapport de cardiotoxicité de molécules anti-H1 1942 Introduction anti-H1 en pratique clinique 1907 ∑ histamine (décarboxylation histidine) 1955 Description des effets anti-allergiques des anti-H1 1937 Synthèse des anti-H1 1981 Introduction anti-H1 non sédatifs de 2nde génération 1991 Clonage récepteur humain H2 1999 Clonage récepteur humain H3 1993 Clonage récepteur humain H1 2000 Clonage récepteur humain H4 11ème Séminaire Botanique et Allergie Adapté d’après Simons, J Allergy Clin Immunol, 2011

Les quatre types de récepteurs histaminiques Protéine G Localisation Fonction H1 Gq/11 muscles lisses contraction des muscles lisses, bronchoconstriction endothélium vasodilatation, séparation des cellules endothéliales, responsable de l'urticaire et des douleurs dues aux piqures d'insectes système nerveux central maintien de l'état de veille H2 Gs paroi de l'estomac régulation de la sécrétion de l'acide de l'estomac H3 Gi/o autorécepteurs présynaptiques des neurones centraux inhibe la libération de l'histamine, acétylcholine, noradrénaline, sérotonine... H4 cellules hématopoïétiques périphériques et de la moelle osseuse - chimiotaxie des éosinophiles et mastocytes à l'histamine - libération d'IL-16 des lymphocytes T CD8

Classification des antihistaminiques H1 1ère génération anticholinergiques sédatifs 2ème génération généralement dépourvus d’effet anticholinergique peu ou pas sédatifs 11ème Séminaire Botanique et Allergie

Tr. rythme ventriculaire Effets indésirables des anti-H1 de 1ère génération Récepteurs H1 centraux Récepteurs muscariniques Récepteurs sérotoninergiques Récepteurs adrénergiques Canaux ioniques cardiaques Benefits and risks of H1-antihistamines. A, Beneficial effects: H1-antihistamines act directly to interfere with histamine action at H1-receptors on sensory neurons and small blood vessels, mainly post-capillary venules. Diminution vigilance Altération mémoire Effet sédatif Sécheresse buccale Rétention urinaire Augmentation appétit Prise de poids Vertiges Hypotension orthostatique intervalle QT Tr. rythme ventriculaire 11ème Séminaire Botanique et Allergie Adapté d’après Simons, J Allergy Clin Immunol, 2011

Classification des antihistaminiques Classification chimique 1ère génération 2ème génération Alkylamines brompheniramine, chlorpheniramine, dexchlorpheniramine, dimethindene, pheniramine, triprolidine acrivastine Pipérazines buclizine, cyclizine, hydroxyzine, meclizine, oxatomide cetirizine, levocetirizine Pipéridines azatadine, cyproheptadine, diphenylpyraline, ketotifen astemizole, bepotastine, bilastine, desloratadine, ebastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, rupatadine, terfenadine, alcaftadine Ethanolamines carbinoxamine, clemastine, dimenhydrinate, diphenhydramine, doxylamine, phenyltoloxamine - Ethylènediamines antazoline, pyrilamine, tripelennamine Phénothiazines alimemazine, isothipendyl, methdilazine, mequitazine, oxomemazine, promethazine Autres doxepin, pimethixene azelastine, emedastine, epinastine, olopatadine En gras les molécules les mieux étudiées par des essais cliniques bien conduits.

Mécanisme d’action : effet « agoniste inverse » L’activité basale (intrinsèque) du récepteur H1 est stimulée en présence d’histamine. La fixation d’un antagoniste H1 permet de ramener le récepteur à son niveau d’activité basale en l’absence d’histamine par blocage compétitif de la fixation de l’histamine. Si la fixation de l’antagoniste se traduit par une réduction supplémentaire de l’activité du récepteur par inhibition de son activité intrinsèque, on parle d’effet « agoniste inverse ». Sur les récepteurs H1, la fixation des antagonistes H1 se traduit non seulement par un blocage de l’effet stimulant de l’histamine mais aussi par la diminution de l’activité intrinsèque des récepteurs. Cette réduction de l’activité basale des récepteurs sous l’action des antagonistes n’étant pas liée au blocage des effets de l’histamine ; il ne s’agit plus d’une simple activité antagoniste mais d’une activité définie sous le vocable d’activité « agoniste inverse ». Cette activité « agoniste inverse » est bien liée à la fixation des antagonistes H1 sur le récepteur puisqu’elle est directement corrélée à l’affinité de ces molécules pour le récepteur H1 et correspond à une stabilisation du récepteur dans une conformation inactive. Cette propriété « agoniste inverse » explique l’effet inhibiteur des antagonistes H1, observé in vitro en l’absence d’histamine, sur la production de cytokines inflammatoires via l’activation du facteur de transcription NF-KB Devillier, Rev Fra Allerg Immunol Clin, 2004

Effets bénéfiques des anti-H1 de 2nde génération Directs Benefits and risks of H1-antihistamines. A, Beneficial effects: H1-antihistamines act directly to interfere with histamine action at H1-receptors on sensory neurons and small blood vessels, mainly post-capillary venules. 11ème Séminaire Botanique et Allergie Adapté d’après Simons, J Allergy Clin Immunol, 2011

Effets bénéfiques des anti-H1 de 2nde génération Indirects Benefits and risks of H1-antihistamines. A, Beneficial effects: They also downregulate allergic inflammation indirectly through nuclear factor-kB (NF-kB) and through calcium ion channels. Le phosphatidyl-inositol-diphosphate (PIP2) est un phospholipide membranaire, dont l’hydrolyse par les phospholipases C, fait apparaître les second messagers : diglycérides et inositol 1,4,5,-triphosphate (IP3) 11ème Séminaire Botanique et Allergie Adapté d’après Simons, J Allergy Clin Immunol, 2011

Inflammation Environnement Génétique Allergènes Sensibilisation allergénique Corticoïde Immunothérapie spécifique Anti-H1 Adrénaline Allergènes Inflammation Urticaire Œdème de Quincke Choc anaphylactique Conjonctivite Asthme Rhinite 11ème Séminaire Botanique et Allergie

Place des anti-H1 de 2nde génération Niveau de preuve élevé Niveau de preuve faible Dermatite atopique Asthme Anaphylaxie Sinusite Infections VAS Polypose nasale Toux chronique Prurit Rhinite allergique Conjonctivite allergique Urticaire 11ème Séminaire Botanique et Allergie Adapté d’après Simons, J Allergy Clin Immunol, 2011

Rhinite allergique Efficacité Score de symptômes Augmentation qualité de vie A noter la présence d’un effet – dose : l’efficacité augmente lorsque l’on augmente la posologie. Effets de doses croissantes de desloratadine sur le score nasal 11ème Séminaire Botanique et Allergie

Rhinite & conjonctivite allergique Voie d’administration ? Peu d’éléments de comparaison per os / voie locale Locale Délai d’action + rapide Mais plusieurs administrations / jour Rhinite : Efficacité / autres classes thérapeutiques Anti-H1 > cromoglycate Anti-H1 > nedocromil Anti-H1 > anti-leucotriène Anti-H1 ± anti-leucotriène < corticoïde intranasal 11ème Séminaire Botanique et Allergie

Urticaire Aiguë Chronique Diminution papules, prurit Efficacité pour prévention et traitement curatif Mais niveau de preuve moins élevé / urticaire chronique Chronique Molécules avec niveau de preuve élevé : cetirizine loratadine / desloratadine fexofenadine 11ème Séminaire Botanique et Allergie

Prise en charge urticaire chronique (adulte) Anti-H1 non sédatif Persistance symptômes 2 semaines Posologie Anti-H1 (jusqu’à 4x) Persistance symptômes 1-4 semaines Ajout anti-leucotriène ou changement anti-H1 Exacerbation : Corticoïde oral (3–7 jours) La dapsone est un antibactérien qui a dépassé la soixantaine. Persistance symptômes 1-4 semaines Ajout ciclosporine, anti-H2, dapsone, omalizumab Exacerbation : Corticoïde oral (3–7 jours) EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline (Zuberbier, Allergy, 2009)

Asthme Non indiqué dans le traitement de l’asthme persistant Intérêt des anti-H1 en cas d’association asthme - rhinite allergique Diminution symptômes rhinite & asthme (Corren, J Allergy Clin Immunol, 1998) Diminution utilisation bêta-2 agonistes (Baena-Cagnani, Int Arch Allergy Immunol, 2003) Prévention de l’asthme ? 1 seule étude Enfants avec dermatite atopique / cetirizine pendant 18 mois Survenue de l’asthme retardé (Warner, J Allergy Clin Immunol, 2001) GINA : Global Initiative for Asthma (conférence de consensus internationale) 11ème Séminaire Botanique et Allergie

Données de pharmacologie clinique Tmax (h) Demi-vie Elimination inchangée urine / fécès (%) Interactions médicamenteuses Adaptation posologie Desloratadine 1 – 3 27 Improbable Ins. rénale & hépatique Ebastine 2,6 – 5,7 10,3 – 19,3 75-95 / 0 Ketoconazole Erythromycine Fexofenadine 2,6 14,4 12 / 80 Ins. rénale Levocetirizine 0,8 7 86 / 13 Mizolastine 1,5 12,9 0,5 / 0 - Tmax : Temps pour obtenir concentration plasmatique maximale Un médicament est considéré comme définitivement éliminé de l’organisme après 5 demi-vies. Pas d’interactions médicamenteuses ni d’adaptation de posologie décrites avec la mizolastine. 11ème Séminaire Botanique et Allergie

Antihistaminiques de 2ème génération en pédiatrie CLARYTINE 0,1 g/100 ml, sirop AERIUS 0,5 mg/ml, sirop VIRLIX 10 mg/ml, solution buvable en gouttes ZYRTEC 10 mg/ml, solution buvable en gouttes indiqués chez l’enfant à partir de 2 ans dans le traitement : de la rhinite allergique de l’urticaire chronique idiopathique

Effets indésirables anti-H1 2nde génération Somnolence Liée à la stimulation du récepteur H1 cérébral 5 à 10% des patients avec nouveaux anti-H1 Effets anticholinergiques, antisérotoninergiques, anti-alpha-adrénergiques Quasiment nuls avec nouveaux anti-H1 Toxicité Surdosage massif (30x) pour cetirizine, fexofenadine, loratadine : pas de coma ni décès. NB : peu de contre-indication : Par principe et en l’absence de données épidémiologiques fiables sur la question, il convient de s’abstenir de prescrire des antihistaminiques pendant la grossesse ou l’allaitement. 11ème Séminaire Botanique et Allergie

GROSSESSE ET ALLAITEMENT Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) Mise à jour : 28 septembre 2010 EN PRATIQUE Les antihistaminiques H1 suivants sont utilisables quel que soit le terme de la grossesse et en cours d’allaitement (cf. "Etat des connaissances") : Cétirizine (Virlix®) Desloratadine (Aerius®) Fexofénadine (Telfast®) Lévocétirizine (Xyzall®) Loratadine (Clarityne®, Zaprilis®) ETAT DES CONNAISSANCES Grossesse Les données publiées chez les femmes enceintes exposées à ces anti-H1 en cours de grossesse sont très nombreuses et rassurantes. Allaitement Pour ces antihistaminiques H1, la quantité ingérée via le lait est le plus souvent très faible et aucun événement particulier n’est rapporté chez des enfants allaités.

Molécules du futur Anti-H3 Anti-H4 Effet décongestionnant / rhinite allergique Un essai clinique publié dans le Journal of Allergy and Clinical Immunology, février 2012 montre que le produit désigné par PF-03654746, antagoniste des récepteurs H3 de l'histamine, réduit, lorsqu'il est associé à la fexofénadine, Telfast*, antihistaminique H1, les symptômes de la rhinite allergique. Dans cet essai le PF-03654746 n'a pas été utilisé seul versus placebo. Anti-H4 Effet anti-inflammatoire pour rhinite allergique, dermatite atopique L’histamine et un agoniste sélectif du récepteur H4 entraînent un prurit chez la souris, qui est totalement inhibé chez des souris sans récepteur H4 ou après un prétraitement avec un antagoniste sélectif du récepteur H4, le JNJ 7777120 (JACI Volume 119, Issue 1, Pages 176-183 (January 2007)) 11ème Séminaire Botanique et Allergie

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