Présentation projet de thèse Peut-on extrapoler le bénéfice thérapeutique des médicaments des adultes aux enfants? Perrine JANIAUD Directeur: Behrouz KASSAI Co-directeur: Catherine CORNU Contrat CIFRE avec le laboratoire GlaxoSmithKline

Projet de thèse Exploration des différentes approches de modélisation dans le but de l’extrapolation de l’effet thérapeutique des produits de santé observés chez l’adulte à l’enfant. Couleur école doctorale E2M2: Biologie évolutive, Biologie des populations, Ecophysiologie

Contexte Contraintes éthiques, Logistiques et économiques Très peu d’essais en pédiatrie => manque de données cliniques EXTRAPOLATION sur la base du poids ou de la surface corporelle des données adultes à l’enfant Recommandation sur l’extrapolation sur l’EMA Les enfants ayant droit aux mêmes chances que les adultes ! Les enfants ne sont pas des adultes en miniatures ! La pédiatrie = population hétérogène Eviter des répétitions inutiles des essais cliniques et prédire le bénéfice thérapeutique chez l’enfant Retombées attendues

Le modèle d’effet du traitement Bénéfice thérapeutique Risque thérapeutique L’évolution sous placebo Modélisation Top-down Bottom-up ESTIMATION DU RAPPORT BENEFICE / RISQUE DES ESSAIS CLINIQUES En plus:  Méta-analyse cumulative => répétition inutile des essais cliniques chez l’enfant.  Identification des lacunes au niveau des items important dans une publication

 Revue systématique des ECRs inclus dans des méta-analyses: -> PubMed -> Cochrane  Critères de sélection: essais randomisés, en aveugle, contre placebo, interventions médicamenteuses, données adultes et enfants séparées.  Et cela, quelque soient la maladie et le traitement étudié  Extraction du critère de jugement principale de chaque méta- analyse.  Evaluation de la qualité des ECRs inclus avec le score de JADAD et de Cochrane. Méthode

1 er Axe: Quantification des similitudes du bénéfice et du risque thérapeutique entre adulte et enfant à partir des méta-analyses d’essais cliniques randomisés. => Similarity of the Treatment benefit between children and adults: Results of a Meta- Epidemiological Study

2 ème Axe: Exploration de l’extrapolation de l’évolution sous placebo observé chez l’adulte à l’enfant. Evolution sous placebo: correspond à l’ensemble des facteurs pouvant expliquer l’amélioration du critère clinique mesuré: -Evolution naturelle et amélioration spontanée de la maladie, -Régression à la moyenne, -Intervention d’un traitement concomitant, -Subordination expérimentale, -Réponses conditionnées. -Effet placebo.  Calcul de la différence de l’évolution sous placebo entre adulte et enfant.  Simulation de la régression à la moyenne => estimation plus proche du vrai effet placebo.

3 ème Axe: Le modèle d’effet du traitement chez l’adulte permet-il de prédire la réponse au traitement chez l’enfant?  Construction des modèles d’effet avec les données adultes.  Prédiction des résultats de l’essais cliniques chez l’enfant et confirmation avec les données pédiatrique.  Confirmation des modèles avec des données individuelles rC rE Effet Bénéfique Effet délétère rE= a x rC Modèle multiplicatif rE=rC + b Modèle additif

4 ème Axe: Modélisation de maladie afin d’extrapoler l’action d’un médicament donné chez l’enfant et chez l’adulte en utilisant des techniques de simulation. Ex: l’épilepsie, le mucoviscidose et la leucémie lymphoblastique  Correction des modèles en fonction des spécifications chez l’adulte et chez l’enfant.  Simulation d’essais cliniques chez l’adulte et chez l’enfant.  Comparaison des résultats au niveau PK-PD, bénéfice thérapeutique et risque thérapeutique => extrapolation possible.

Similarity of the Treatment benefit between children and adults: Results of a Meta-Epidemiological Study Les similarités du bénéfice thérapeutique entre adultes et enfants. Méthode:  Etude méta-épidémiologique de données adultes et enfants.  Données extraites de méta-analyses d’ECRs.  Calcul ratio des odds ratios.  Exploration des bornes péjoratives des ICs à 20, 50 et 100%.  En cas d’hétérogénéité, exploration des doses et du nombre de sujets inclus.

Résultats:

 38 MA incluses => 50 médicaments étudiés  6 sur 50: RORs significativement différent de 1 et interactions quantitatives.  44 sur 50: RORs non significativement différent de 1: o 19, le bénéfice thérapeutique confirmé chez l’adulte et l’enfant. o 11, ORs adultes et enfants étaient NS o 8, ORs adultes SS et enfants NS o 6, ORs enfants SS et adultes NS  Bornes péjoratives: %

Exemple de Forest plot données continues

Exemple de Forest plot données binaires

Limites  76 MA avaient des données non séparées pour les adultes et les enfants  Analyse limitée à des données d’ECRs => impossibilité d’identifié les facteurs individuels pouvant influencer la réponse au traitement  Manque de données sur l’ajustement des doses et des tranches d’âges en pédiatrie. Conclusion:  Extrapolation possible dans certains cas.  Nécessité de détailler les doses utilisées, le rationnel de l’ajustement des doses et les tranches d’âges spécifique à la pédiatrie.  Afin de mieux appréhender les possibles sources d’hétérogénéité clinique et statistique entre adultes et enfants.