Épidémiologie et prévention de la thrombose sur cathéter central en réanimation Jean-François TIMSIT Grenoble Réanimation médicale CHU Albert Michalon Centre de recherche INSERM U 823 Université Joseph Fourrier

Lésions endothéliales

Physiopathologie n 2 types de thrombus –Fibrin sleeve: manchon fibrineux recouvrant KT < Obligatoire (biomatériel-sang) < Rôle dans pathogénie des infections –Thrombus mural < Traumatisme endothélium < Apparition en 3 à 7 j < Distal ou proximal

Thrombose de cathéters n Incidence : variable +++ : 2 à 67 % –0 à 13 % thromboses symptomatiques –26 à 67 % diagnostic phlébographique Chastre NEJM 1982 n Signes cliniques d’appel rares (3 à 7%) –Douleur –Œdème –Décoloration –Circulation collatérale –Dysfonction Van Rooden Haematologica 2004

Incidence des thromboses Site d’insertion Nbre de patients Méthode diagnostique Thrombose (%) Symptomatique (%) Durbec 90Fem70Phlébographie360 Trottier 95F45Echo-Doppler250 Merrer 01F116Echo-Doppler21.54 Timsit (pc)F178Echo-Doppler235 Joynt 00F124Echo-Doppler102 Chastre 82Jug Int33Phlébographie670 Wu 99JI81Echo-Doppler560 Coplin 97JI20Echo-Doppler400 Timsit 98JI151Echo-Doppler420 Timsit 98Sous Clav.57Echo-Doppler100 Merrer 01SC107Echo-Doppler20 Martin 99Axillaire60Echo-Doppler582

Incidence des EP dans les thromboses des Mb sup n 62 thromboses secondaires/ 41 post KT n EP: 17% (95% CI: 7-32%) Kooij et al – Nether J Med 1997; 50:238 n 86 thromboses post KT –13 EP (15%)(scintigraphie) – 2 DC directement lié à une EP Monreal et al – Thromb Haemostasis – 1994; 72: 548 n Revue de la littérature: –Taux d’EP –7% (95%CI:4-9) (rétrospective) – 17% (95% CI: 12-23%) (prospective) Kooij et al – Nether J Med 1997; 50:238

Thrombose de cathéters Facteurs de risque n Liés au patient –Age –Pathologie sous jacente (cancer +++) –ATCD pathologies thrombogènes –Absence de traitement anticoagulant n Liés au CVC –Matériel : risque : PVC > polyuréthane et silicone –Site : risque : fémoral > jugulaire > sous clavier –Durée (> 2 semaines) –Nombre de lumières ? –Solutés perfusés (émulsions lipidiques) –Localisation extrémité distale : périphérique > centrale

n En réanimation –Age (> 65 ans) –Fémoral (vs SC) –Jugulaire interne (vs SC) –Posé en urgence –Expérience (nombre de traumatismes vasculaires) –Absence de traitement anti coagulant Thrombose de cathéters Facteurs de risque (2) Merrer JAMA 2001, Timsit Chest 1998

Thrombose sur CVC et facteur V Lieden Fijnheer et al – Br J hematol 2002; 118: 267 n 277 allogreffes/ CVC sous clavier Thrombose clinique avec confirmation echo OR: 7.7 ( )

Rôle du caillot de fibrine dans la physiopathologie de l’infection –Caillots de thrombine autour du CVC riches en fibrine et fibronectine : Adhésion –Favorise l’adhérence des Staphylococcus et Candida spp Coagulase/ S. aureus, C alb. 

Etat d’hypercoagulabilité et infection de KT Musher et al – JID 2002; 186: patients avec un KT> 15 cfu/ml 130 contrôles 11 endocardites Pas de différence: Polymorphisme du facteur V lieden, du facteur II G20210A, du MTHFR C677T Polymorphisme des glycoproteines de surface plaquettaires beta3 integrin, GPIb  KO Variant Heterozygote C/T du GPIb  Kozac (récepteur du Won Villebrandt) plus fréquent si infection de KT 30/74 vs 37/128, p<0.05

Infection favorise la thrombose n Moins de données n Cytokines pro-inflammatoires : effet thrombogène Dosquet J Cardiovasc Pharmacol 1995 n Sepsis :  coagulation et  activité anti-coagulante Dhainault Rean Urg 2000 Van Der Poll NEJM 1990 n Effet pro-coagulant majoré autour des CVC ? Jurado South med J 1999

Thrombophlébites Andes – Am J Med 1998; 105:446 Examen direct ponction veine axillaire thrombosée

Central venous catheter-related infection diagnosed by CT Hisao Wakabayashi et al – Lancet 2006; 368: 1466 « Enterobacter cloacae was detected both in blood cultures and in the culture of the venous catheter tip. »

Septic thrombus (torulopsis glabrata) Gressianu et al – ICM 2002; 28:379 CVCVegetationRA VCS

n Incidence des thromboses en cas de septicémie à S. aureus –34/48 (71%) (Extension VCS 2/34) –3/14 ED- : Thrombus VCS en ETO –Signes cliniques + 3/34 –EP=0 n Thrombose et échecs? Crit Care Med 2008 Vol. 36, No. 2

Relation Thrombose-infection de KT n Etude post-Mortem: KT de longue durée (moy 64 j, Med 19 j, cancer) n Amas de fibrine sur tous les CVC. –10 CVC (µe-)  10 cocci adhérents aux filaments de fibrine n Relation KT-thrombus mural - infection –Thrombus mural dans 38% des veines cathétérisées (vs 1,4% veines controlatérales) –7/31 patients avec thrombus ont présenté une septicémie sur KT –0/41 patients avec une veine cathétérisée normale ont présenté une septicémie sur KT Raad - JAMA 1994; 271:1014

Territoire cave sup: relation thrombose-infection Thromboses (n=69) 22 (32) 13 (19) 8 (11.6) No thromboses (n=139) 27 (19.4) 10 (7) 5 (3.6) Event (n(%)) Colo (n/%) ILC (n/%) ILC bact. CRS (n/%) Rapport vraisemblance (p value) 1.64 (0.046) 2.62 (0.011) 3.22 (0.025) 33% de thromboses, dont 3% occlusives Timsit et al Chest 1998; 114: 207

Fémorale vs Sous -clavière: Résultats (analyse multivariée) Complic Méca (n=289) Complic inf (n=270) Thromboses (n=223) (**): <10 -4 Temps de pose(mn): OR: 1.05 ( ), p<0.001 Effet centre: OR 4.52 ( ), p= Pose de garde: OR 2.06 ( ), p=0.03 Femoral: HR 4.83 ( ), p= AB par le cathéter: HR 0.41 ( ), p=0.03 Fémoral OR: ( , p= Merrer et al, JAMA 2001; 286: 700

Thrombose et infection (voie fémorale) Ghez et al – ICM 2000; 26: S248 n 249 KT fémoraux  130 doppler (109 pts) n Thrombose = 33 (26%) –Occlusif 18 P=0.56 CVC col CVC neg Thrombose 3 30 Pas de Thrombose 8 89

Thrombose et infection (voie fémorale) Joynt et al – Chest 2000; 117: 178 n 128 KT fémoraux, 99 imprégnés héparine n Thrombose ilio-fémorale= 12 (9.3%) –Pas de différence » en fn imprégnation P=0.62 (col) CVC col/ ILC CVC neg Thrombose 1/1 11 Pas de Thrombose 8/2 104

Thrombose  Infection Données cliniques Br J Haematology 2003 Thrombose Infection214 (33%) Infection (30%)30N=43 12 P<0,0001 N=43 Hématologie Echo-doppler/4j

Infection  thrombose Données cliniques J of clinical Oncology 2005 Est-ce que l’infection entraîne une thrombose si le CVC est laissé en place ? N=105 – hématologie – CVC sous-claviers ou jugulaires Recherche d’infection systématique : culture verrou, Hémoc, écouvillons… Echo doppler si suspicion clinique de thrombose Thrombose Infection1425 (23,8%) Infection (12,4%)92N= Délai entre infection et diagnostic de thrombose clinique : 1 à 39 j (moy 9j) Van rooden et al - J of clinical Oncology 2005;23:2655

Prévention de la thrombose n Perspective: –Effet bénéfique de l’héparine < Sur la thrombose? < Sur la thrombose symptomatique? < Sur l’infection? –Rôle des CVC imprégnés d’antiseptique < Sur la thrombose ?

Héparine et adhésion bactérienne Appelgreen et al – CCM 1996; 24:1482 n Introduction de radicaux hydrophiles (SO3H, OH, CO CC) et adsorbtion d’un amine polymérique puis attachement de l’héparine (Stabilité 4 Mois) n S. aureus (n=6), S. epidermidis (n=11) marquées n Incubation CVC/ plasma+bactéries, 120 mn n Rinçage / caméra à scintillation n Diminution de l’adhérence dans le sérum salé, adhérence idem dans le plasma

Héparine et adhésion bactérienne Appelgreen et al – CCM 1996; 24: Cpm n Différence d’adhérence plus importante pour S. epi que pour S. aureus

Enoxaparin decreases the tip weight, decrease the pericatheter sheath Day 10: S epi challenge: Catheters colonized Enoxa: 17 of 77 vs. No enoxa (42 of 99; p <.01). Jennifer E. Keller,Crit Care Med 2006:1450

Meta-analyse: 13 études randomisées (KT imprégnés 4, héparine 8, HBPM 1) RR Héparine et thrombus du KT: 0.66 [ ] Héparine et thrombose veineuse: 0.43 [ ] Héparine et colonisation de KT: 0.18 [ ] Héparine et bactériémies: 0.26 [ ] Héparine et Thrombose: CVC Randolph AG - Chest 1998;113:165-71

0.34 [ ] 0.73 [ ] 0.37 [ ] 0.53 [ ] Kirkpatrick A et al – The American Journal of Medicine (2007) 120,

Effet d’une anti-coagulation préventive EffetNb d’étudesOR [IC95%] Thromboses symptomatiques 80.61[ ] Embolies pulmonaires50.55 [ ] Saignement important80.59 [ ] Mortalité71.03 [ ] Kirkpatrick A et al – The American Journal of Medicine (2007) 120,

Continuous infusion of low dose Unfractionated heparin in Patients with onco-hematologic diseases UH: 100 U/Kg/dys vs Saline Subclavian, investigator blinded 210 eligible/ 204 included Abdelkefi et al – J Clin Oncol 2005; 23:7864 Heparin (102)Control (102)P value Duration of cvc27 (8-81)26 (8-74).1 Reason for removal End of treatment CRThrombosis CRBI Stem cell transplant PTN Abx Blood Asparaginase Thrombosis: 2 vs10, p=0.017 CR-BSI: 7 vs 17, p=0.03 (4.2 vs 2.5/1000 dys)

Héparine et infections liées aux cathéters 11/294 6/145 OR 0,900 [ 0,326 2,485] 7/102 17/102 OR 0,368 [ 0,146 0,932] 18/396 23/247 OR 0,543 [ 0,280 1,051] 18/396 23/247 OR 0,562 [ 0,234 1,348] Test for heterogeneity Q = 1,6253, DF = 1, P = 0,2024

Héparine et adhésion bactérienne Appelgreen et al – CCM 1996; 24:1482 Héparine N=13 3/10 12 (4-51) CVC inclus (23 exclus) Contrôle N=19 11/8 8 (4-20) (3 Candida) 5 (4 jugulaires) 3 Groupes Jug/SC Durée Med (min-max) Inflammation Infection locale Culture + (total) >15 cfu/ml CNS S. Aureus Autres HC+ HC et S. clinique P 0.05*

Heparin bonded CVC in critically ill children Pierce et al – ICM 2000; 26: 967 Heparin Non Heparin HR= 0.11, P<10 -4 Double-blind randomized study Heparin bonded 3/97 1/97 0/97 Non Heparin bonded 15/103* 10/103* 8/103* BC + CVCs BC+ Thrombosis Fem: 170 Neck: 30

Heparin coated CVC vs UFH to prevent BSI in onco-hematologic patients n RCT, centre national de greffe de moelle osseuse, Tunisia Abdelkefi et al – J Support Oncol 2007; 5: UFH –100 u/kg/j N=120 Heparin coated CVC N=120 P value CVC-BSI11/120 (9.1%)3/120 (2.5%) CVC-BSI /1000 cvc-days Severe bleeding6/1207/1201

Cathéters imprégnés et thromboses Harter et al – Cancer 2002; 94: 245 n Randomisée: KT imprégnés d’Ag vs contrôle/ KT jugulaires Groupe Durée (m,SD) Sexe (%M/%F) CR infection (%) CR septicemie (%) Thrombose n(%) Contrôle N= , 9 43/ (2.5) Ag N= , / (1) P

Thrombose et infection THROMBOSE - multifactorielle Trauma Terrain Cathéter Infection? activité pro-coagulante rôle de la colonisation INFECTION

Conclusion n Fréquent n Complications sous estimées n Probablement évitable n Rôle dans la prévention des ILC

Héparine / Anti-infectieux Héparine  diminue thrombose Héparine  diminue infection Diminution infection  Diminution thrombose Niveau de preuve