Les médicaments antiparasitaires (hors antipaludiques) HU Pitié-Salpêtrière _ Charles Foix Les médicaments antiparasitaires (hors antipaludiques) Nathalie Kapel UFR Pharmacie Paris Descartes M1 Santé_12/01/2016

Les antiparasitaires : Le parasite : être vivant eucaryote qui pendant une partie ou la totalité de son existence vit aux dépens d’autres êtres organisés (hôtes) - Protozoaires Métazoaires: Cestodes (vers plats segmentés) Trématodes (vers plats foliacés) Nématodes (vers cylindriques) - Insectes et Acariens (ectoparasites) Les antiparasitaires : actifs sur le parasite (1 ou plusieurs stades) actifs au lieu de développement du parasite La mise en place du traitement antiparasitaire implique : identification du parasite traitement ciblé (± patients asymptomatiques) respect strict des règles d’hygiène + éducation sanitaire maladies cosmopolites (pays du sud +++) M1 Santé_12/01/2016

Principales cibles des antiparasitaires Cuticule et membrane cellulaire Polymérisation de la tubuline et synthèse des microtubules Absorption et métabolisme des glucides Synthèse protéique Synthèse des acides nucléiques Système nerveux : neurotoxicité Action sur les synapses cholinergiques (cholinomimétiques) Action sur les synapses GABAergiques Action sur les récepteurs adrénergiques Action la transmission de l’influx nerveux M1 Santé_12/01/2016

Les principaux médicaments antihelminthiques Antiparasitaires Mécanisme d’action Benzimidazolés Albendazole Flubendazole Triclabendazole tubuline  inhibition de la polymérisation des microtubules Ivermectine Inhibition de l’influx nerveux Praziquantel Altération de la perméabilité membranaire Niclosamide Inhibition de l’absorption du glucose et du métabolisme énergétique M1 Santé_12/01/2016

Benzimidazolés Fixation aux dimères de b tubuline : inhibition de la polymérisation des microtubules perturbation de l’activité cellulaire (inh activité mitotique) blocage des mécanismes d’absorption (glucose),  réserves de glycogène et altération du métabolisme énergétique (↘ ATP)  paralysie entrainant la mort du parasite (qui sera expulsé) !! Action tératogène liée au mécanisme d’action !! M1 Santé_12/01/2016

Principaux benzimidazolés Flubendazole Albendazole Triclabendazole Biodisponibilité faible absorption intestinale (5-10%) faible absorption intestinale (5-10%) avec repas riche en lipides  résorption > 80% Biotransformation hépatique Composé actif (hors TD) sulfoxyde Demi-vie ̴ 8h30 ̴ 11h Elimination Selles (pdt 3 jours) Biliaire (90%) …selles Spécialité Fluvermal® Zentel®, Eskazole® Egaten® M1 Santé_12/01/2016

Benzimidazolés Spectre nématocide étendu aux cestodes (± trématodes), Adulticides et/ou larvicides Médicaments antihelminthiques utilisés en médecine humaine Flubendazole : Nématodoses intestinales (sauf anguillulose) Albendazole - Nématodoses intestinales: Ascaridiose, Ankylostomose, Oxyurose, Trichocéphalose, Anguillulose et Trichinellose à Trichinella spiralis - Cestodoses larvaires à E. granulosus et E. multilocularis, Cysticercose : traitement à forte dose de longue durée - Protozooses : giardiose (et microsporidiose à Enterocytozoon bieneusi) Triclabendazole : Distomatose à Fasciola hepatica M1 Santé_12/01/2016

Ivermectine dérivé semi-synthétique des avermectines isolées à partir de la fermentation de streptomyces avermitilis. groupe des lactones macrocycliques Prix Nobel de Médecine 2015 l'Irlandais William Campbell et le Japonais Satoshi Omura « pour leur mise au point d'un nouveau médicament, l'Avermectine, dont les dérivés ont radicalement diminué la prévalence de la cécité des rivières et la filariose lymphatique »  et à la Chinoise Youyou Tu pour son nouveau traitement contre le paludisme M1 Santé_12/01/2016

Ivermectine Mécanisme d’action : = Paralysie des parasites par inhibition de la neurotransmission (effet GABA mimétique) fixation de haute affinité sur les canaux Cl- glutamate-dpts des cellules nerveuses et musculaires des invertébrés  hyperpolarisation des cellules nerveuses ou musculaires  blocage de la dépolarisation par flux entrant de Cl- hyperpolarisation des membranes  paralysie neuromusculaire des Nématodes et mort du parasite

Ivermectine Dérives de Streptomyces avermitilis Biodisponibilité Administration à jeun en respectant une période de 2h de jeûne avant/après Bonne diffusion tissulaire même dans l'œil Passage faible dans LCR Pic plasmatique et demi-vie 4h/12h pas de franchissement de la barrière méningée Biotransformation Hépatique (CytP450) Elimination Fécale ((<1% éliminé dans les urines) Effets secondaires Réaction à la lyse des microfilaires : prurit, éruption cutanée, œdème…. Spécialité Stromectol® Mectizan® (OMS) M1 Santé_12/01/2016

Ivermectine Spectre nématocide étendu aux ectoparasites Onchocercose à Onchocercus volvulus = MECTIZAN® (médicament OMS depuis 1987)  Action sur les larves de Onchocerca volvulus (=microfilaires) qui vivent dans le tissu sous-cutané de la personne infectée. = paralysie progressive évitant ainsi les réactions inflammatoires intenses qui se produisent lorsque celles-ci meurent naturellement. Les vers adultes peuvent continuer à produire des microfilaires l'ivermectine doit être pris une fois par an pendant 16 –18 ans pour interrompre la transmission. on estime que 65% de la population totale vivant dans une zone endémique donnée doit prendre l'ivermectine chaque année pour éliminer l'onchocercose comme problème de santé publique. M1 Santé_12/01/2016

Ivermectine Microfilarémie diagnostiquée (ou suspectée) chez les sujets atteints de filariose lymphatique due à Wuchereria bancrofti Strongyloïdose (anguillulose) gastro-intestinale Gale sarcoptique Dans ces formes avec de très nombreux parasites, une 2ème dose et/ou l'association à un traitement topique peuvent être nécessaires dans les 8 à 15 jours pour obtenir la guérison. Pédiculose (hors AMM) M1 Santé_12/01/2016  Stromectol®

Praziquantel Mécanisme d’action : Modification de la perméabilité membranaire des téguments /muscles au Ca2+ Tétanisation et paralysie musculaire Vacuolisation des téguments Effet plus marqués sur les formes adultes que sur les vers immatures Schistosomes : contraction puis paralysie des vers destruction au niveau hépatique M1 Santé_12/01/2016

Praziquantel Biodisponibilité Bonne absorption digestive Pic plasmatique 0,8 à 1,5 heure (4 à 5 heures pour les métabolites) Biotransformation Hépatique ((CytP450) dérivés hydroxylés avec effet de 1er passage  variation inter-individuelle des concentrations plasmatiques Elimination Rénale : ̴ 80 % du praziquantel est éliminé par le rein presque exclusivement sous forme de métabolites. (> 70% de la dose en 24h sous forme métabolisée) Spécialité Biltricide® Spectre d’activité : Action sur trématodes et cestodes, y compris les stades larvaires (echinococcose, hydatidoses), pas d’action sur les nématodes bilharzioses: S. haematobium, S. mansoni S. intercalatum, S. japonicum, distomatoses: Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini, Paragonimus westermani

Niclosamide Mécanisme d’action Inhibition de l’absorption du glucose Action taenicide par blocage du cycle de Krebs  dérèglement du métabolisme énergétique et mort du taenia = paralysie musculaire complète Blocage des éléments protecteurs du ver contre l'action des protéases intestinales, destruction rapide de la cuticule du ver par les enzymes protéolytiques Pas d’action sur les formes larvaires M1 Santé_12/01/2016

Niclosamide Biodisponibilité ̴ pas de résorption digestive Elimination Fécale : ̴ 70-75 % Rénale : ̴ 25-30 % (métabolite inactif) Spécialité Trédémine® Administration : repas léger la veille au soir 2 cp le matin à jeun (mastication +++ : cp pulvérulents dans l’estomac) 2 cp 1h plus tard Patient à jeun jusqu'à 3 heures après la dernière prise, sans boire ni manger. Spectre d’activité : grands taenias (T. saginata, T. solium, D. latum). (pas ovicide : purgatif salin est recommandé 2 heures après la prise pour T. solium) Hymenolepsis nana (traitement prolongé 1 semaine car cycle d’auto-infestation au niveau de la muqueuse)

Approche thérapeutique des helminthoses Diversité des helminthoses  médicaments avec des mécanismes d’action très variés Benzimidazolés Ivermectine Praziquantel Niclosamide Quelques indication très spécifiques (ex : Triclabendazole) Recours à d’autres médicaments (seuls ou en association) en fonction de situations cliniques spécifiques (résistance, contexte clinique délicat, accès aux soins…) Pas de notion de résistance M1 Santé_12/01/2016

Les principaux médicaments antiprotozoaires (hors antipaludiques) antiparasitaires cible Nitro-5 Imidazolés Métronidazole Ornidazole Tinidazole Secnidazole Inhibition de la synthèse des acides nucléiques Amphotéricine B Insertion dans la membrane M1 Santé_12/01/2016

Nitro-5 Imidazolés Mécanisme d’action : Interaction avec la voie pyruvate-ferrédoxine oxydo-reductase = voie spécifique des bactéries anaérobies et de certains protozoaires (= pyruvate déshydrogénase des systèmes aérobies) Diffusion simple Réduction intracellulaire du NO2  composé cytotoxique

Nitro-5 Imidazolés Mécanisme d’action : Nitro5 imidazolés = pièges à électrons Production anion superoxyde anion radical –nitro Fragmentation de l’ADN Inhibition de la synthèse des acides nucléique protozoa M1 Santé_12/01/2016

Nitro-5 Imidazolés Pharmacocinétique : M1 Santé_12/01/2016

Nitro-5 Imidazolés Métronidazole Ornidazole Tinidazole Senidazole Biodisponibilité 100% (non réduite par la prise des repas) Distribution Excellente diffusion dans tous les tissus et liquides biologiques Biotransformation Hépatique, CytP3A4 (métabolites oxydés) Pic plasmatique ̴ 1à 3h 2-4h 2h 2-3h Demi-vie 8-10h 12-14h 25h Elimination urinaire (̴ 70%) et fécale urinaire urinaire et fécale urinaire lente Spécialité Flagyl® Tiberal® Fasigyne® Secnol® Spectre d’action : Protozoaires et bactéries anaérobies E. histolytica, G. intestinalis, T. vaginalis Bactéries anaérobies (C. difficile) M1 Santé_12/01/2016

Amphotéricine B Polyènes : macrolides comportant un cycle lactone et une chaîne carbonée avec des doubles liaisons conjuguées Milieu intracellulaire Fuite de K+ perte de fluidité membranaire formation de pores  Fuite de K+  mort cellulaire liaison des monomères aux STEROLS Milieu extracellulaire M1 Santé_12/01/2016

Amphotéricine B Stimulation des fonctions phagocytaires des macrophages par potentialisation de l'action de l‘IFNg sur les macrophages  synthèse de TNFa et d'interleukine (IL-1)  production de monoxyde d'azote (NO)  burst oxydatif Spectre d’activité Leishmanioses graves (viscérales et muqueuses) ou résistantes Spécialité : Fungizone®, Ambisome® (formulation liposomale) M1 Santé_12/01/2016

Autres antiprotozoaires Molécule Spectre d’activité Mécanisme d’action Dérivés de l’OHquinoline (Tiliquinol+Tibroquinol) Amoebicide de contact ? Dérivés antimoniés (pentavalents) Inhibition de la synthèse d’ATP ? Mais développement de résistances :  doses et traitement prolongé (= risque de stibio-intolérance ou stibio-intoxication) Dérivés de la diaminidine (Pentamidine) Trypanosomose Leishmanioses cutanées (Pneumocystose) Inhibition de la synthèse d’ADN = blocage de la thymidine synthétase Fixation à l’ARNt Perturbation de l’activité mitochondriale Miltefosine Leishmaniose viscérale Cytotoxicité directe altération de la synthèse des lipides membranaires altération des fonctions immunitaires de l’hôte Nitazoxanide Cryptosporidiose Inhibition de la pyruvate-ferrédoxine oxydoréductase M1 Santé_12/01/2016

Approche thérapeutique des protozooses Diversité des protozooses  médicaments avec des mécanismes d’action très variés Nitro-5 Imidazolés Dérivés antimoniés Amphotéricine B…… Nitro-5 Imidazolés : parasites intestinaux et bactéries anaérobies respect strict des règle s’hygiène + éducation sanitaire (notion de péril fécal ++++) M1 Santé_12/01/2016