INFECTIONS A CANDIDA EN REANIMATION PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE Yves Cohen, Réanimation Hôpital Avicenne

Antifungigramme Sensibilité aux antifungiques Amphotéricine Azolés Echinocandines

Antifungigramme: Doit-on raisonner comme pour les bactéries ? Actuellement Standard. des tests Meilleure Molécules Augmentation++ Incidence résistance Faible* Corrélations clinique Bof!!! (animaux) CMI/ cinétique Limitées ______________________________________________ * Fluconazole: C. glabrata (SDD/R ) et C. kruzei (R)

Quels tests ? NCCLS M27-A2: Méthode de référence pour les triazolés Pas utilisable en routine Etest  Méthode de choix pour la routine Triazolés, 5FC (Amb) voriconazole: jv 2003 Caspo (en cours de mise au point)

Quand doit on demander une étude de la sensibilité aux antifongiques? E test Phénomène de traine Fluco Am B

Rex et al, Antimicrob Agents Chemother;1995;39:40 Corrélation in vitro – in vivo C albicans/ AmB C glabrata/ AmB C glabrata/ Fluco C albicans/ Fluco CMI Rex et al, Antimicrob Agents Chemother;1995;39:40

Dans quelles situations ? 1. En première intention Candidoses systémiques Multi-colonisation chez les malades à risque élevé de candidose systémique: aide pour un tt « pré-emptif » 2. En situation d’échec au cours d’une candidose systémique Cultures positives sous traitement Survenue de l’infection sous prophylaxie antifongique 3. Echec clinique de candidose oro-pharyngée

Quelles espèces- quelles molécules ? Molécules Intérêt étude sensibilité AmphoB Faible Fluconazole Majorité de espèces Surtout épidémiologique C. glabrata Epidémiologique et individuel 5-flucytosine A la demande Echinocandines Non

Ne pas oublier dans les Situations d’échec L’échec par résistance au tt antifongique un événement sans doute rare Maintien d’un cathéter vasculaire Ablation: recommandation II B Prothèse infectée (par exemple endocardite) Localisation métastatique non détectée

Activité des principaux anti-fungiques Fluco Itra Vorico Am-B 5-FC Caspo C. Albicans +  C tropicalis C parapsilosis C glabrata C krusei C lusitaniae Aspergillus spp Cryptococcus neoformans Fungistatique Fungicide

ANTIFUNGIQUES Amphotéricine B Amphotéricine Formulation lipidique Azoles Fluconazole Voriconazole 5 FC Echinocandines

Inh la synth du  1,3 D glucane  rupture de la paroi instabilité osmotique et lyse cellulaire Liaison avec l’ergosterol de la membrane cytoplasmique permeabilité  Mais affinité au cholesterol des cell. humaines Inhibition de la synth. De la C14- d methylase   ergosterol stérols toxiques  capté par la cytosine perméase  Transformé en 5 FU (cytosine désaminase) altération de l’ARN

Amphotéricine B Deoxycholate AMPHOTERICINE Amphotéricine B Deoxycholate Amphotéricine B Formulations lipidiques * AmB lipid complex : ABLC (Abelcet®) * AmB colloïdal dispersion : ABCD (Amphocil®) * AmB liposomiale : Ambisome® * Emulsion lipidique + Ampho B deoxycholate

Les formulations lipidiques d’ Amp B 1. Structures différentes : profils pharmacologiques et pharmacocinétiques différents. 2. Accumulation dans le SRE : foie, rate, ganglions (moelle) 3. Efficacité en général comparable Mais nombre limité d’études comparatives randomisées avec infections fungiques documentées. Succès après échecs Amp B... 4. Tolérance meilleure /Amp B déoxycholate : générale et rénale+++ 5. Coût élevé : 3mg/kg/d’Ambisome ou 5mg/kg/j d’Abelcet : ~ 300 - 700 € selon poids

AmB/émulsion lipidique : biodisponibilité Amp B G5% Amp B IL10% Posol.(1dose) 1mg/kg 1 mg/kg ASC (mg/h/ml) 14,4+5 7,8+3,3* T1/2 (h) 15+4,7 10,4+3,5 Cl. (ml/min/kg) 1,36+0,27 2,45+0,99* * p < 0,05 Heinemann et al. AAC 1997

Amphotéricine : posologies Ampho B 0,5 - 0,7 mg/kg/j 1 mg/kg/j si C. glabrata et kruseii Abelcet 5mg/kg/j Ambisome : 3mg/kg/j

Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised controlled trial. Eriksson U, Seifert B, Schaffner A. BMJ 2001; 322: 1-6 80 patients randomisés : 1 mg/kg en 4 h vs continu sur 24 h

Néphrotoxicité p = 0,001 p = 0,001 C = créatinine en mol/l, Cl : clairance

Autres résultats Moins d’effets secondaires immédiats Pas de différence pour : Hypokaliémie Hypomagnésémie Perfusion continue au moins aussi efficace

AZOLES

Candida sensibilité aux azolés (M27-T, NCCLS) Sensibilité CMI (mg/l) Sensible ≤ 8 S-DD* 16-32 Résistantes ≥ 64 *Sensible dose dépendant Rex et al. CID 1997

SENTRY Antimicrobial surveillance program Amérique Nord et Latine Résistances au Fluconazole (CMI > 64 µg/ml): C. Albicans : 1997: 2.3 %; 1998: 1.5 % Pfaller AAC 2000; 44: 747-51

Sensibilité de C glabrata et krusei aux azolés C krusei C glabrata Pfaller J Clin Microbiol 2001;39:3254

Fluconazole : posologies Les principales études comparatives au cours des candidémies/candidoses systémiques : 400 mg/j (concentrations au pic: 20-30 mg/l) Dose de charge de 800 mg ? Permet d’obtenir plus rapidement les concentrations à l’équilibre Altération de la fonction rénale Allongement de l’intervalle : 48 ou 72h selon Cl.Créat.

Fluconazole et candidémie : posologie ? Fluconazole : mg/j Edwards et al. CID 1997

Amphotericine ou Fluconazole ?

AmB vs Fluconazole : toxicité rénale (%) P<0.01 % P<0.001 P<0.0001

Amp B vs Fluconazole Candidémies/Candidoses invasives Auteur (an) Etude n Fluco (mg/j) Rex (94) PMR 237 400 Anaissie (96) PMR* 164 400 Phillips (97) PMR 106 800 J1 PMR : prospective multicentrique et randomisée * inclusion de pts neutropéniques.

AmB vs Fluconazole Candidémies/Candidoses invasives Rex Anaissie Phillips n=237 n=106 n=164 Efficacité (%) Fluco 72 64 50 Amp B 80 66 58 Mortalité (%) Fluco 30* 9° 26** Amp B 37* 13° 21** * J60, ° fin de traitement, ** J14

Amphotericine/Amphotericine lipidique ??

Ambisome vs Amp B 687 neutropénies fébriles % * * * ° * p < 0,001, ° p < 0,05 Walsh et al. NEJM 1999

Ambisome vs Abelcet Etude PRM tolérance 264 patients, 3 bras Ambi 3 mg/kg 5 mg/kg Abelcet Frissons 18,8 23,5 79,5 Fièvre 19,8 57,7 Créat x 2 14,1 14,8 42,3 Arrêt TT 12,9 12,3 32,1 Wingard et al. CID 2000

Formulations lipidiques d’Amp B : indications (AMM) Traitement des mycoses systémiques et/ou profondes à Aspergillus ou à Candida : Développement d’une IR sous AMB ou Altération pré-existante de la fonction rénale Créat. > 220 mol/l ou Cl. Créat. < 25 ml/min.

Formulations lipidiques d’Amp B indications Traitement des mycoses systémiques et/ou profondes à Aspergillus ou à Candida : Effets indésirables sévères lors des perfusions Evolution défavorable malgré 500 mg d’Ampho B Traitement néphrotoxique

Voriconazole (Vfend) Triazolé à spectre large Indications : Aspergilloses invasives et infections graves à Candida (y compris C. kruzei) résistant au fluconazole Posologie (IV) : 6 mg/kg x 2 pendant 24 h puis 4 mg/kg x 2 Biodisponibilité orale absolue : 96 % (200 mg x 2/j) Elimination par métabolisation hépatique et excrétion urinaire T1/2 = 6 heures Privilégier la voie orale en cas d’insuffisance rénale

Voriconazole (Vfend) Effets 2re: Tr de la vision, éruption, tr digestifs  transaminase (surdosage) Interaction: Rifampicine  Cmax et ASC de 93 et 96%  CI (carbamazepine, phenobarbital) Surveillance tacrolimus et ciclosporine ( taux) Accumulation de midazolam Adaptation de posologie: Insuffisance hépatique: Cirrhose child C (même dose de charge, puis 2mg/kg X 2) Insuffisance rénale: Accumulation du véhicule IV SBECD (conséquences???). Pas d’adaptation de posologie si HD (HF??)

Inhibition de la synthèse du (1,3)-  -D-glucan Echinocandines Caspofungine (MSD) Anidulafungine (Ly 303 366) Micafungine (FK 463) Molécules fongicides Spectre large incluant les souches résistantes au fluconazole Inhibition de la synthèse du (1,3)-  -D-glucan

Précurseurs du ß(1,3)-D-glucane Précurseurs du ß (1,3)-D-glucane Caspofungine : Mécanisme d’action (1) Inhibition de la 1-3 b D glucane synthase Inhibition de la synthèse de la paroi fongique lyse Paroi Membrane ß(1,3)-D-glucane Précurseurs du ß(1,3)-D-glucane caspofungine Paroi Membrane Précurseurs du ß (1,3)-D-glucane 1-3 b D glucane absent des cellules de mammifères

Sensibilité de 400 souches de candidémies (NCCLS, RPMI 1640) Organisme (nb isolats) CMI extrêmes CMI 90 C. albicans (206) 0,015 - 0,5 0,125 C. glabrata (77) 0,03 - 0,5 0,25 C. tropicalis (54) 0,03 - 0,25 C. parapsilosis (40) 0,03 - 2 1 C. krusei (17) 0,125 - 1 C. spp (6 : 3 C. lusitaniae, 1 C. rugosa, 1 C. famata, 1 C. guilliermondii) 0,015 - > 8 Marco et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33-37

Caspofungine : Activité sur les Candida Concentrations minimales fongicides basses Barchiesi et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:302-304 Activité sur souches résistantes aux Azolés ou Amphotéricine B Résumé des Caractéristiques du Produit (2003) Résistance : pas de modification de la CMI après 40 passages successifs de Candida exposé à des concentrations subinhib. Bartizal et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2326-2332 Activité maintenue sur biofilms Kuhn et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1773-1780 Bachmann et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:3591-3596 Ramage et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:3634-3636

Caspofungine : Métabolisme et pharmacocinétique Dans le plasma 3,5 - 7,6% sous forme libre Métabolisme hépatique lent Hydrolyse et N-acétylisation Dégradation chimique spontanée ~ 40% dans les urines après 27 j, (~1,5 % inchangé) Fixation aux protéines 92,4 - 96,5% 75 % du médicament retrouvé dans les fèces et les urines après 4 semaines T 1/2 9 à 11 h Clairance plasmatique tot. 10-12 ml/mn ~ 35% retrouvé dans les fèces après 27 jours * Drugs 2001; 61 (8):1121-1129

Contre-indication et tolérance Hypersensibilité à l’acétate de caspofungine Profil de tolérance : Sur les 425 patients traités : anomalies cliniques et biologiques légères ayant rarement conduit à l’arrêt du traitement Dégradé dans les solutés glucosés+++

Caspofungine : Populations spéciales Patients atteints d’insuffisance hépatique  Légère : aucun ajustement de posologie  Child-pugh >5-6 : administration de la dose de charge de 70 puis 35 mg/j  Sévère : pas de donnée clinique disponible   Aucun ajustement n’est nécessaire pour les patients en insuffisance rénale Patients sous dialyse : caspofungine non dialysable (i.e. dose supplémentaire non nécessaire à la suite d’une dialyse) Femmes enceintes : utiliser en cas de nécessité manifeste

Caspofungine : Interactions médicamenteuses (1) Pas d’inhibition du cytochrome P 450 Très peu d’interactions médicamenteuses connues à ce jour Pas d’interaction avec les antifongiques suivants : Amphotéricine B Itraconazole Interactions médicamenteuses avec les immunosuppresseurs Tacrolimus : réduction de la Cmin du tacrolimus de 26 % (contrôler les concentrations sanguines du tacrolimus) Ciclosporine Pas de risque d’hépatotoxicité cliniquement significatif Arrêts de traitement pour néphrotoxité peu fréquents : 10 %

Caspofungine : Interactions médicamenteuses (2) Forts inducteurs enzymatiques Efavirenz Névirapine Rifampicine Dexaméthasone Phénytoïne Carbamazépine Caspofungine : 70 mg/j pendant toute la durée du TT

Caspofungine vs AmB Etude randomisée en double aveugle : candidoses invasives Stratification sur Apache II (moyenne 15) et présence neutropénie (11 %) Caspo : 70 mg à J1 puis 50 mg/j ou AmB (0,6- 1 mg/kg/j) au minimum 10 jours Critère principal : efficacité en fin de traitement IV 239 pts inclus, 224 en ITT modifiée Candidémies : 181/224

Réponse favorable : per protocole % 80,7 79,5 64,9 64,9 (*):Rejet de l’équivalence Mora-Duarte J et al. NEJM 2002.

Effets secondaires % p = 0,002 p = 0,002 p = 0,02 p = 0,003 p = 0,02 Mora-Duarte J et al. NEJM 2002

Candidoses systémiques: associations ? Pas d’évidence clinique en faveur d’une association Amphotéricine B + 5FC synergie in vitro et dans des modèles animaux - Amphotéricine B + fluconazole ??

Amp B vs Fluconazole Patients « stables » Tt préalable Fluconazole Amp B Amp B+5FC Fluco - 20/20 0 0 Fluco > 2j 3/20 7 17 Edwards et al. CID 1997

Amp B vs Fluco Patients « instables »* Molécules n Fluco 5 Fluco+Amp B 5 AmpB+5FC 4 AmpB 4 AmpB formulation lip. 2 * C. krusei improbable/pas de fluco préalable.

En Pratique Réanimation = Patients « instables »* Ampho B 1 mg/kg/j Ampho B Lipidique (Caspo 70mg puis 50mg/j) Identification C Sensibles : Fluconazole 400 mg/j C Glabrata : Fluconazole 800 mg/j Ampho B Ampho B Liposomal Voriconazole Caspo C. Kruseii Ampho B

15 jours après négativation des hémocultures et SC Durées de traitement Auteur Fluconazole (j) Amph B (j) Rex 17 18 Phillips 21 15 Anaissie 9 9 Nguyen 13 13 15 jours après négativation des hémocultures et SC

Candidoses traitement Fluconazole : Reste le Traitement Que devient l’Ampho B ? Place du Voriconazole et de la caspofungine