PTC124 Le protocole à venir I Sermet-Gaudelus, D Hubert, E Deneuville, F Brémont, I Fajac Fédération des CRCMs

Restaurer la fonction Inhiber la dégradation Blocage de l’activation Diminution de la conductance Maturation anormale-Dégradation Synthèse défectueuse Restaurer la synthèse

Restauration de la fonction Inhibition de la dégradation Correction des mutations non sens Traitement « anti-nonsens »

Du codon stop À la protéine incomplète Codon STOP prématuré ARNm Les mutations STOP constituent 15% des mutations du gène CFTR Gentamycine, PTC124A la protéine complète mRNA Codon stop prématuré Sermet-Gaudelus et al. BMC Med 2007; Pharmacogenomics 2007

Mécanisme d’action de PTC124 sur la transcription de l’ARNm Codon STOP Prématuré (Mutation) Codon d’initiation Codon STOP Normal 5’-control region 3’-control region Ribosomal binding proteins mRNA strand Ribosomal subunits Elongating polypeptide (protein) ON N 4 21 CO 2 H F Ada Yonath, Thomas Steitz et Venkatraman Ramakrishnan Prix Nobel de Chimie 2009

Secr de Cl - Tolérance EFR Poids Compliance PK Frottis nasal PTC124-Etude pédiatrique de Phase 2a 2 sem 2-sem “off” 2 sem 4, 4, 8 x3 10, 10, 20 x3 PTC124 Dosage (mg/kg/dose) Screening Randomisation Secr de Cl - Tolérance EFR Poids Frottis nasal Secr de Cl - Tolérance EFR Poids Compliance PK Secr de Cl - Tolérance EFR Poids Secr de Cl - Tolérance EFR Poids

PTC124 restaure la fonction de sécrétion du Cl - 4, 4, 8 mg/kg 10, 10, 20 mg/kg Suivi sans traitement Sermet-Gaudelus et al, Ped Pulm, 2008; Soumis

4, 4, 8 mg/kg 10, 10, 20 mg/kg Suivi sans traitement 14 patients sur 30 normalisent la fonction de sécrétion de Cl - 20 ont une réponse significative Normalisation: Repolarisation au moins égale à -5 mV en valeur absolue Réponse:  au moins égal à -5 mV Sermet-Gaudelus et al, Ped Pulm, 2008; Soumis

Avant traitement Aprés traitement PTC124 restaure l’expression de la protéine CFTR à la membrane apicale des cellules ciliées nasales % cell avec marquage CFTR apical p=0.027 E1104X/F508del R1162X/R1162X G542X/F508del Q1313X/F508del W1282X/W1282X G542X/F508del Mutation CFTR G542X/F508del W1282X/F508del Q493X/Q493X G542X/F508del Q493X/F508del R553X/F508del W1282X/W1244E G542X/F508del Q493X/F508del G542X/F508del % cell marquées, = 34 [5-53]% % cell marquées = -10 [2-17]%

Mutation Normalisation/ Mutations n/N % Normalization Reponse/ Mutations n/N % Reponse Q493X1/333% 2/367% G542X5/1436% 9/1464% R553X1/250% 1/250% W846X0/10% 1/1100% W882X1/1100% 1/1100% E1104X1/250% 1/250% R1162X2/2100% 2/2100% W1282X2/450% 3/475% Q1313X1/1100% 0/10% Normalisation: Repolarisation au moins égale à -5 mV en valeur absolue Réponse:  au moins égal à -5 mV La réponse fonctionnelle est mutation-dépendante

PTC124 améliore la symptomatologie respiratoire Kerem et al, Lancet, 2008

PTC124- Essai International de Phase 3 Patients atteints de mucoviscidose PTC124 10, 10, 20 mg/kg Extension Suivi sous traitement Double aveugle versus placébo Placebo R/S 48 semaines Randomisation & Stratification: Age antibiothérapie inhalée VEMS Critères d’inclusion: Mutations “Stop” Age  6 ans VEMS  40% et  90% N~104 Visites tous les 2 mois PTC124 10, 10, 20 mg/kg Critères d’évaluation principal: VEMS Tolérance Critères d’évaluation secondaires: EFRs, surinfection Toux Qualité de vie Sécrétion de Cl - Rennes, Toulouse Cochin: Adulte Necker: Pédiatrique

Début d’étude Screening –Tolérance –EFR: VEMS/Plateau de 6 secondes –DDP : pas d’aminoside dans les 15 jrs précédents –Test de la sueur –ECG –Life shirt (24 heures) –Mémo électronique (7 jours) –Scanner J0 (en pratique min 10 jours après le screening) –Pas de surinfection/ABT dans les 3 semaines précédents –Administration du médicament –Surveillance –Délivrance (pour 2 mois)

En cours d’étude Tous les mois –Tolérance (1 M/2 dans un labo proche du domicile) –Entretien téléphonique (1M/2) Tous les 4 mois –Tolérance –EFRs –DDP –Lifeshirt Tous les 2 mois –Tolérance –EFRs –Délivrance du traitement Visite de fin d’étude (NEM) –Tolérance –EFRs –DDP –Lifeshirt –Scanner

En pratique Le mois sans visite pour PTC –Cs avec clinicien recommandée –Prélèvement (labo proche) Pour les provinciaux –Agence de voyages (y compris 1ère visite) –Hébergement à la maison des parents ou dans un hôtel proche Pour les parisiens/banlieusards –Taxi bleu L’équipe du CIC Dr A Mogenet Paulette CaroleCharline Info aux patients –Lettre disponible/Doc ddp –contact Tous les résultats vous seront refaxés