LCA Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism

Introduction La maladie thrombo-embolique veineuse est la troisième maladie cardiovasculaire la plus fréquente après un IDM et AVC. Le traitement standard se compose d’HBPM suivie par des AVK.

Introduction 2 Edoxaban est un inhibiteur direct du facteur X activé avec un début d'action rapide. Il est administré par voie orale une fois par jour et a montré une efficacité anti- thrombotique.

Introduction 3

Objectif de l’étude Essai clinique de non infériorité randomisé en double aveugle, double placebo mené pour mesurer l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’Edoxaban dans la maladie thrombo- embolique d’origine veineuse par rapport au traitement de référence qu’est la Warfarine.

Formulation de la population CRITERES D’INCLUSION ‐ Les patients âgés de 18 ans ou plus. ‐ le diagnostic positif de thrombose veineuse profonde aiguë, ou embolie pulmonaire aiguë. CRITERES D’EXCLUSION: ‐ Contre-indications à l'héparine ou la Warfarine. ‐ Traitement pendant plus de 48 heures avec des doses thérapeutiques d'héparine, ou traitement par plus d'une dose d'un antagoniste de la vitamine K. ‐ Présence d’un cancer. ‐ Clairance de la créatinine inférieure à 30 ml par minute.

Justification de l’étude: Avantage des NACO par rapport aux AVK: ‐ Absence d’interaction alimentaire, ‐ Dose fixe, ‐ Pas de contrôle itératif de l’hémostase ( INR). Inconvénients des NACO: ‐ Pas d’antidote à l’heure actuelle.

Critères de jugement principal Le critère principal d'efficacité était l'incidence de la récidive de la maladie thromboembolique veineuse symptomatique récurrente, qui a été défini comme un composite de la thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire non fatale ou fatale. Le critère principal de tolérance était l’apparition de saignements majeurs ou non majeurs mais cliniquement pertinents.

Analyse statistique Etude en groupes parallèles Analyses réalisées en intention de traiter Critères de jugement principal d’efficacité et de tolérance analysés à l'aide d'un modèle de Cox ( permet d’étudier simultanément plusieurs facteurs). Limite supérieure de l'intervalle de confiance pour le taux de risque a été fixée 1,5.

Flow chart:

Résultats Déroulement de l’étude de Janvier 2010 à Octobre 2012, Etude internationale et multicentriques patients inclus dans l’étude.

Résultats Critères de jugement principal: Récidive de la maladie thrombo-embolique d’origine veineuse ‐ 130 de 4118 patients (3,2%) dans le groupe de Edoxaban. ‐ 146 de 4122 patients (3,5%) dans le groupe Warfarine ‐ (Hazard ratio, 0,89; intervalle de confiance de 95% [IC], 0,70 à 1,13, P <0,001 pour la non infériorité).

Résultats Nota Bene: Parmi les 938 patients ayant une embolie pulmonaire et des signes de dysfonction ventriculaire droite (niveau de NT-proBNP de ≥500 pg par millilitre), le taux de récidive de la Maladie thrombo- embolique veineuse était de : ‐ 15 des 454 patients (3,3%) dans le groupe de Edoxaban ‐ 30 des 484 patients (6,2% ) dans le groupe Warfarine ‐ (Hazard ratio 0,52, IC 95%, 0,28 au 0,98). En faveur d’une supériorité de l’EDOXABAN VERSUS WARFARINE

Résultats Concernant le risque hémorragique: Saignements cliniquement significatifs: -349 de 4118 patients (8,5%) dans le groupe Edoxaban -423 de 4122 patients (10,3%) dans le groupe Warfarine -(Hazard ratio 0,81, IC 95%, 0,71 à 0,94; P = 0,004 pour la supériorité).

Discussion VALIDITE INTERNE : - Absence de biais, les groupes sont comparables. - Les résultats sont statistiquement significatifs. - Patients relativement jeunes. - Méthodologie correcte et adaptée à la question posée.

Discussion VALIDITE EXTERNE: - POPULATION CIBLE DE l’ETUDE. - Conditions de mise en œuvre de la stratégie évaluée. - Nature de l’intervention, - Critère de jugement.

Discussion PERTINENCE CLINIQUE: - Y –a –t’il un bénéfice clinique pour le patient?. - A quel type de patient cette pratique clinique est elle extrapolable?

Discussion Essai contrôlé ( traitement de référence) Etude randomisée Essai en double aveugle Nombre de sujets nécessaires calculés à priori Définition claire de la population ( inclusion, exclusion) Critère de jugement objectif, cliniquement pertinent. Analyse en intention de traiter. Non infériorité de l’EDOXABAN versus Warfarine pour la récidive de la MVTE. P < 0,05% et La borne supérieure de l’IC est inférieure au seuil de non infériorité.

Discussion Limites: - Pas de traitement unique mais relais après traitement par héparine par voie parentérale. - Durée du traitement? - Patients relativement jeunes. - Pas d’antidote en cas de saignement. -Coûts du traitement!

CONCLUSION Edoxaban administré une fois par jour après traitement initial par héparine était non inférieur au traitement standard de haute qualité par Warfarine chez un large éventail de patients atteints de la maladie thromboembolique veineuse, y compris ceux avec embolie pulmonaire sévère. De plus a également montré une diminution de l’incidence des saignements en particulier chez les patients ayant eu une embolie pulmonaire avec dysfonction VD.