Frédéric DADOUN Service d’Endocrinologie Diabétologie CHL Apports de la recherche clinique à la prise en charge des patients diabétiques Impact sur la prise en charge thérapeutique du diabétique de type 2 Frédéric DADOUN Service d’Endocrinologie Diabétologie CHL

Recherche clinique en diabétologie de l’empirique aux preuves scientifiques… Une juste mesure de la réalité du diabète Conséquences sur l’état de santé Coût socio-économique Des critères diagnostiques validés Des stratégies définies pour le dépistage et la prévention Du diabète De ses complications

Recherche clinique en diabétologie de l’empirique aux preuves scientifiques… Une prise en charge de mieux en mieux codifiée De l’hyperglycémie Du risque global de morbidité/mortalité liées au diabète Ne se résumant pas aux médicaments Diététique et activité physique Stratégies d’éducation thérapeutique pour améliorer l’observance thérapeutique et autonomiser le patient Modèles d’organisation des soins Visant à améliorer santé et qualité de vie Dans un souci de rationalité économique

Recherche clinique en diabétologie de l’empirique aux preuves scientifiques… Une prise en charge de mieux en mieux codifiée avec des recommandations « evidence based »

Prendre conscience des enjeux… Recherche épidémiologique 14.2 18.5 26% 15.6 22.5 44% 26.5 32.9 24% 1.0 1.3 33% 9.4 13.1 40% Monde : 2000 = 151 millions 2010 = 221 millions Augmentation de 46% 84.5 132.3 57%

Prendre conscience des enjeux… Recherche épidémiologique Première cause de cécité non traumatique Première cause d’insuffisance rénale et dialyse Première cause d’amputation (5000/an France) Risque de décès ajusté sur l’âge x1.5 - x2 Morbi-mortalité cardiovasculaire Risque d’Iinfarctus x2 à x4 (30% des infarctus) Risque d’AVC x2 à x3 Risque d’artérite des membres inf. x10 à x15

Prendre conscience des enjeux… Recherche médico-économique

Entrons dans le vif du sujet…

Des études interventionnelles… Pour fixer les objectifs glycémiques UKPDS Study Group. Lancet 1998; 352:837–853. UKPDS UKPDS randomized years 6 7 8 9 5 10 15 Conventional Intensive 6.2% = upper limit of normal range Median HbA1C (%) All-cause mortality Any diabetes-related end point Microvascular disease Myocardial infarction –30 –25 –20 –15 –10 –5 Relative risk reduction (%) 12% 25% 16% 6% P = 0.029 P = 0.0099 P = 0.052 P = 0.44

Des études interventionnelles… Pour fixer les objectifs glycémiques EVERY 1% reduction in HbA1c REDUCED RISK* 1% Diabetes- related deaths Myocardial infarctions Microvascular complications Peripheral vascular disorders 21% 14% 37% 43% Adjusted incidence per 1,000 person-years (%) Mean HbAIc (%) N=4,585 Incidence of Complications Relative Risk N=3642 Observational study of participants from the UKPDS trial of intensive control of blood glucose after diagnosis of type 2 diabetes. *p<0.0001. Stratton IM et al. BMJ 2000;321:405–412. UKPDS

Des études interventionnelles… Pour fixer les objectifs glycémiques : jusqu’où? META-ANALYSE UKPDS/ACCORD/ADVANCE/VADT Kelly TN et al. Ann Intern Med 2009;151:394-403.

Des études interventionnelles… Pour fixer les objectifs personnalisés Les enseignements des études de contrôle glycémique intensifié Tous les diabétiques n’en bénéficient pas également ; pas ou moins de bénéfice si : Diabète ancien (> 10-15 années) Complications cardiovasculaires avancées Si équilibre au prix d’hypoglycémies Si équilibre difficile à obtenir

Des études interventionnelles… Pour fixer des objectifs plus vastes Prise en charge cardiovasculaire globale HTA : Objectif tensionnel strict TA systolique ≤ 130 & TA diastolique ≤ 80 Choix des classes thérapeutiques : IEC / AA2 +++ Dyslipidémie : Objectif primaire :  LDL-cholestérol statines +++ Prévention Iaire : < 130 mg /dl (voire 100 mg/dl) Prévention IIaire : < 100 mg /dl (voire 70 mg/dl) Objectifs secondaires : HDL & triglycérides Approche globale du risque cardiovasculaire Anti-agrégants plaquettaires

Des études interventionnelles… Pour fixer des objectifs plus vastes Intervention intensive à moyen terme sur l’ensemble des FdR cardiovasculaire réduit le risque de : évènements cardiovasculaires de 53% rétinopathie de 58% néphropathie de 61% neuropathie autonome de 63% Steno-2 Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.

Des études interventionnelles… Pour fixer des objectifs plus vastes 85 CVD events in 35 conventional patients (44%) vs. 33 CVD events in 19 intensive patients (24%) Probability for primary composite endpoint 0.6 Conventional 0.5 0.4 Probability for primary composite endpoint Steno-2 0.3 Intensive 0.2 0.1 HR=0.47 (0.24 to 0.73); p=0.007 0.0 12 24 36 48 60 72 84 96 Months of follow-up No. at risk Conventional Intensive 80 72 78 70 74 63 71 59 66 50 44 61 41 13 19 Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.

Des études interventionnelles… Pour fixer des objectifs plus vastes Steno-2 Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.

Des études interventionnelles… Pour fixer des objectifs plus vastes Steno-2 Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.

Echec d’une monothérapie prolongée Des études interventionnelles… pour de meilleures stratégies thérapeutiques Echec d’une monothérapie prolongée UKPDS Years from randomization Conventional (n=441) Glibenclamide (n=277) Chlorpropamide (n=265) Metformin (n=342) Insulin (n=409) 2 3 6 9 12 8 7 HbA1c (%) UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Conventional therapy=diet alone. Adapted from UKPDS Group (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854–865.

Maladie évolutive d’où majoration thérapeutique Des études interventionnelles… pour de meilleures stratégies thérapeutiques Maladie évolutive d’où majoration thérapeutique 100 Beta-cell function (%) 10 15–25 Diabetes diagnosed Insulin- based regimens Requiring insulin Monotherapy failure Multidrug combination +/– insulin Approximate time (years) Dual-drug 80 60 40 20 IGT IGT=impaired glucose tolerance. UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–1258. Turner RC et al. JAMA 1999;281:2005–2012; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract 2004;65:S3–S8; Lebovitz HE. Med Clin North Am 2004;88:847–863.

Des études pour… mieux utiliser les traitements disponibles ? Durabilité de l’efficacité ADOPT Kahn SE et al. N Engl J Med 2006;355:2427–2443.

Des études pour… mieux utiliser les traitements disponibles ? Durabilité de l’efficacité ADOPT Time to HbA1c > 7% : Kahn SE et al. N Engl J Med 2006;355:2427–2443.

Des études pour… mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux prévenir le risque cardiovasculaire ? Metformine (UKPDS)

Des études pour… mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux prévenir le risque cardiovasculaire ? Metformine (Saskatchewan) All-cause mortality according to oral antidiabetic exposure. Sulfonylurea monotherapy cohort is the reference group. *Adjusted for age, sex, chronic disease score, and drug therapies. †Adjusted for age, sex, chronic disease score, drug therapies, and total physician visits. Saskatchewan Health Database Eurich DT et al. Diabetes Care. 2005;28(10):2345-51.

Des études pour… mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux prévenir le risque cardiovasculaire Metformine (UKPDS « legacy ») After median 8.8 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint 1997 2007 Any diabetes related endpoint RRR: 32% 21% P: 0.0023 0.013 Microvascular disease RRR: 29% 16% P: 0.19 0.31 Myocardial infarction RRR: 39% 33% P: 0.010 0.005 All-cause mortality RRR: 36% 27% P: 0.011 0.002 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank UKPDS 80 Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89.

Des études pour… mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux assurer la sécurité des patients ou l’évaluation du bénéfice/risque… Rosiglitazone: de signaux d’alerte… Insuffisances cardiaques graves Œdème des membres inférieurs Prise de poids Ostéoporose et fractures

Des études pour… mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux assurer la sécurité des patients ou l’évaluation du bénéfice/risque… Rosiglitazone: de signaux d’alerte…

Des études pour… mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux assurer la sécurité des patients ou l’évaluation du bénéfice/risque… Rosiglitazone: de signaux d’alerte…

Des études pour… mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux assurer la sécurité des patients ou l’évaluation du bénéfice/risque… Rosiglitazone: de signaux d’alerte…

Des études pour… mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux assurer la sécurité des patients ou l’évaluation du bénéfice/risque… Rosiglitazone: de signaux d’alerte…

Des études pour… mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux assurer la sécurité des patients ou l’évaluation du bénéfice/risque… Rosiglitazone: de signaux d’alerte… Au retrait du médicament en Europe !

Des études pour… mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux assurer la sécurité des patients ou l’évaluation du bénéfice/risque… Insuline, analogues de l’insuline & cancer ?

Légitimité à stimuler l’insulinosécrétion / la remplacer De la recherche physiopathologique… à de meilleures stratégies thérapeutiques Légitimité à stimuler l’insulinosécrétion / la remplacer 20 40 60 80 100 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6 UKPDS Years since diagnosis Sulfonylurea Diet Metformin Beta-cell function (%)* Le déficit progressif de la fonction β apparaît avant le diagnostic Adapted from UKPDS 16 Group. Diabetes 1995;44:1249–1258.

Légitimité à stimuler l’insulinosécrétion / la remplacer De la recherche physiopathologique… à de meilleures stratégies thérapeutiques Légitimité à stimuler l’insulinosécrétion / la remplacer

De la recherche physiopathologique… à de meilleures stratégies thérapeutiques Progressive loss of beta-cell function occurs prior to diagnosis 100 Disease modification 80 60 Beta-cell function (%)* 40 Sulfonylurea 20 Diet Metformin –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6 Years since diagnosis *Beta-cell function measured by homeostasis model assessment (HOMA). Adapted from UKPDS 16 Group. Diabetes 1995;44:1249–1258.

De la recherche physiopathologique… vers des traitements plus physiopathologiques

De la recherche physiopathologique… vers des traitements plus physiopathologiques Population per protocole Population ITT n=228 n=227 n=275 n=260 0.0 60 48% 50 46% -0.5 40 % ∆ HbA1c % Patients atteignant une HbA1c ≤ 7% 30 -1.0 20 -1.1% -1.1% 10 -1.5 HbA1c <7% Exénatide 10µg 2/j Insuline glargine titrée sur la GJ Population ITT; Moyennes ± SE. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

De la recherche physiopathologique… vers des traitements plus physiopathologiques Exénatide 10µg 2/j (n=275) Insuline glargine titrée sur la GJ (n=260) 3 +1.8 ± 0,2kg 2 1 4.1 kg IC95[-4.6; -3.5] ∆ poids (kg) * -1 * * -2 * -2.3 ± 0,2kg * -3 * 2 4 8 12 18 26 Temps (Semaines) Population ITT; Moyennes ± SE shown; *p <0,0001, exénatide vs insuline glargine au même moment. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reproduit avec l’autorisation de The American College of Physicians.

Un présent pas toujours reluisant…

Des audits pour… faire l’état des lieux face aux recommandations Aux Etats-Unis… Patients % n=404 37.2% >8% 63% 7% 7.8% 25.8% 37.0% 17.0% HbA1c 12.4% Only 7% of adults with diabetes in NHANES 1999–2000 attained: HbA1c level <7% Blood pressure <130/80 mm Hg Total cholesterol <200 mg/dL Adults aged 20–74 years with previously diagnosed diabetes who participated in the interview and examination components of the National Health Examination Survey (NHANES), 1999–2000. Saydah SH et al. JAMA 2004;291:335–342.

Des audits pour… faire l’état des lieux face aux recommandations En France… 2005 1999 HbA1c moy : 7,2 % 7,5 % p< 0.001 HbA1c > 8% : 20,1 % 31,4 % p< 0.001 HbA1c ≤ 6,5% : 32,8 % 33,4 % NS ECODIA. Varroud-Vial M et al.

Des audits pour… faire l’état des lieux face aux recommandations

Des audits pour… faire l’état des lieux face aux recommandations

Des audits pour… faire l’état des lieux face aux recommandations

Des audits pour… faire l’état des lieux face aux recommandations

Des audits pour… faire l’état des lieux face aux recommandations ADA goal AACE/IDF goals 35 Months† 27 Months† *Monotherapy switched to another agent or additional agent added. †Mean number of months that elapsed until a new or additional treatment was started. Brown JB et al. Diabetes Care 2004;27:1535–1540. First HbA1c on treatment Best HbA1c on treatment Last HbA1c before switch or addition Les médecins en cause ?

Des audits pour… faire l’état des lieux face aux recommandations Les traitements en cause ? Conventional therapy was treatment for multiple risk factors from their general practitioner according to the 1988 recommendations of the Danish Medical Association. Intensive therapy was multifactorial intervention involving strict treatment goals by behavior modification and a stepwise introduction of pharmacologic therapy overseen by a project team at the Steno Diabetes Center. Gaede P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.

Des audits pour… faire l’état des lieux face aux recommandations Les moyens en cause ? ADVANCE Study. N Engl J Med 2008;358:2560-72.

Des solutions par d’autres interventions Des solutions par d’autres interventions ? Eduquer et mieux organiser les soins Planification et aide au parcours de soins Modification organisationnelle ou ajout d’une autre personne à l’équipe des soins primaires Suivi du patient par une équipe ou une personne en plus du médecin habituel avec possibilité d’adapter les doses de médicaments JAMA 2006;296:427-40

Des solutions par d’autres interventions Des solutions par d’autres interventions ? Eduquer et mieux organiser les soins

Vers un futur meilleur… Grâce à la recherche clinique ?