PLACE DU SCORE DE PROPENSION EN EPIDEMIOLOGIE CLINIQUE Christophe Clec’h Présentation IAB, 21 Décembre 2007 Présentation IAB, 21 Décembre 2007

PLAN Introduction Introduction Théorie du score de propension (SP) Théorie du score de propension (SP) Construction Construction Utilisation Utilisation Conclusion Conclusion

INTRODUCTION-I- Etudes observationnelles fréquentes Etudes observationnelles fréquentes But: estimer (suggérer) relation causale entre TTT ou exposition et devenir But: estimer (suggérer) relation causale entre TTT ou exposition et devenir Problème: non randomisation Problème: non randomisation Différences de distribution des caractéristiques de base (covariables-facteurs de confusion) responsables d’une estimation biaisée de l’effet du TTT ou exposition Comparaisons directes impossibles

INTRODUCTION-II- Appariement, stratification: techniques courantes mais limitées Appariement, stratification: techniques courantes mais limitées Quand nombre élevé de covariables,  exponentielle du nombre de strates (2 k strates pour k covariables dichotomiques) Quand nombre élevé de covariables,  exponentielle du nombre de strates (2 k strates pour k covariables dichotomiques) Strates contenant que sujets TTT ou expo Comparaisons directes impossibles

INTRODUCTION-III- Ajustement sur facteurs de confusion: autre technique mais 2 inconvénients: Ajustement sur facteurs de confusion: autre technique mais 2 inconvénients: 1. Chevauchement insuffisant entre les groupes pour une covariable donnée visible immédiatement avec stratification mais « transparente » dans un modèle donc dangereux (biais dans l’estimation des paramètres) 2. Modèles supposent une forme particulière de la relation entre covariables et devenir (linéarité, loglinéarité) pas toujours effective ni vérifiée

INTRODUCTION-IV- Succès des modèles viennent de leur apparente facilité d’utilisation avec les logiciels de stat et des difficultés à apparier ou stratifier sur un grand nombre de covariables Succès des modèles viennent de leur apparente facilité d’utilisation avec les logiciels de stat et des difficultés à apparier ou stratifier sur un grand nombre de covariables Mais risque d’interprétation erronée Mais risque d’interprétation erronée

THEORIE DU SP-I- Idée de base Remplacement de toutes les covariables par une variable unique (SP) qui est une fonction de ces covariables (condensation de l’information) Remplacement de toutes les covariables par une variable unique (SP) qui est une fonction de ces covariables (condensation de l’information) Utilisation comme une covariable de confusion unique Utilisation comme une covariable de confusion unique Rosenbaum P, Rubin DB; Biometrika 1983

THEORIE DU SP-II- SP dérive de la prédiction de l’assignement à un groupe de TTT ou d’exposition SP dérive de la prédiction de l’assignement à un groupe de TTT ou d’exposition Chaque sujet a X covariables et un indicateur de TTT Z, Z=1 si TTT et Z=0 si contrôle Chaque sujet a X covariables et un indicateur de TTT Z, Z=1 si TTT et Z=0 si contrôle e(X)=SP, probabilité pour un sujet i d’être dans groupe TTT connaissant les valeurs des X  e(X)=prob(Z=1/X)  e(X)=SP, probabilité pour un sujet i d’être dans groupe TTT connaissant les valeurs des X  e(X)=prob(Z=1/X)  Randomisation: e(X)=1/2 (distribution égale des X) Randomisation: e(X)=1/2 (distribution égale des X) Études observationnelles (randomisation=0): e(X)≠1/2 (prédiction du TTT fonction des X) Études observationnelles (randomisation=0): e(X)≠1/2 (prédiction du TTT fonction des X)

THEORIE DU SP-III- 2 sujets: sujet 1 avec Z=1 et sujet 2 avec Z=0, même SP alors même proba d’appartenir au groupe TTT ou contrôle 2 sujets: sujet 1 avec Z=1 et sujet 2 avec Z=0, même SP alors même proba d’appartenir au groupe TTT ou contrôle« Pièce » 2 groupes de sujets: groupe 1 avec Z=1 et groupe 2 avec Z=0, n strates de SP alors distribution identique du SP dans chaque strate entre sujets Z=1 et Z=0 2 groupes de sujets: groupe 1 avec Z=1 et groupe 2 avec Z=0, n strates de SP alors distribution identique du SP dans chaque strate entre sujets Z=1 et Z=0 Essai pseudo randomisé avec répartition identique des covariables dans chaque strate

THEORIE DU SP-IV- Comparaison directe possible entre les strates Comparaison directe possible entre les strates Preuves théoriques et pratiques Preuves théoriques et pratiques Rosenbaum P, Rubin DB; Biometrika 1983 Rubin DB, Thomas N; Biometrika 1992 Rubin DB, Thomas N; Biometrics 1996

DEFINITION Probabilité conditionnelle d’appartenir à un groupe de TTT connaissant les X Probabilité conditionnelle d’appartenir à un groupe de TTT connaissant les X Score d’équilibration permettant d’avoir une distribution égale des X entre les groupes (strates) et donc d’estimer avec le minimum de biais l’effet d’un traitement dans une étude observationnelle Score d’équilibration permettant d’avoir une distribution égale des X entre les groupes (strates) et donc d’estimer avec le minimum de biais l’effet d’un traitement dans une étude observationnelle

CONSTRUCTION DU SP-I- Modèle de régression logistique (analyse discriminante) Modèle de régression logistique (analyse discriminante) Variable dépendante: TTT ou exposition Variable dépendante: TTT ou exposition Variables explicatives: caractéristiques de base Variables explicatives: caractéristiques de base Guidelines pour construction et évaluation des modèles de régression logistique Guidelines pour construction et évaluation des modèles de régression logistique Bagley SC et al. J Clin Epidemiol 2001 Applicabilité au SP? (but différent) Applicabilité au SP? (but différent)

CONSTRUCTION DU SP-II- Quelles variables? Variables liées au devenir ++++ Variables liées au devenir ++++ Rubin DB, Thomas W; Biometrics 1996 Variables liées au devenir et à l’exposition/TTT (« true counfounders ») Variables liées au devenir et à l’exposition/TTT (« true counfounders ») Variables liées à l’exposition uniquement Variables liées à l’exposition uniquement

CONSTRUCTION DU SP-III- Quelles variables? Variables liées au devenir: diminution du biais et de la variance de l’estimation de l’effet exposition/TTT Variables liées au devenir: diminution du biais et de la variance de l’estimation de l’effet exposition/TTT Variables liées uniquement à l’exposition/TTT: augmentation du biais et de la variance de l’estimation de l’effet exposition/TTT Variables liées uniquement à l’exposition/TTT: augmentation du biais et de la variance de l’estimation de l’effet exposition/TTT Brookhart MA et al.; Am J Epidemiol 2006

CONSTRUCTION DU SP-IV- Quelles variables? Variables liées uniquement à l’exposition/TTT  modèle trop discriminant Variables liées uniquement à l’exposition/TTT  modèle trop discriminant Brookhart MA et al.; Am J Epidemiol 2006 Brookhart MA et al.; Am J Epidemiol 2006 Et donc problèmes: Et donc problèmes: - pour la stratification (peu de sujets non traités ou non exposés dans les strates élevées de SP et inversement peu de sujets traités ou exposés dans les strates basses d’où comparaisons impossibles) - pour l’appariement (perte d’un grand nombre de sujets lié au faible nombre d’appariements possibles) Efficacité moindre du SP Efficacité moindre du SP Austin PC et al.; Stat med 2007

CONSTRUCTION DU SP-V- Quelles variables? SP estimé supérieur au SP « vrai » SP estimé supérieur au SP « vrai » Robins JM et al; Biometrics 1992 Robins JM et al; Biometrics 1992 Rosenbaum PR; J Am Stat Assoc 1987 But différent: équilibrer la distribution des FDC et non prédire précisément l’exposition/TTT But différent: équilibrer la distribution des FDC et non prédire précisément l’exposition/TTT

CONSTRUCTION DU SP-VI- Sélection des variables Plusieurs méthodes: Plusieurs méthodes: Modèle non parcimonieux Modèle non parcimonieux A priori (choix basé sur études antérieures) A priori (choix basé sur études antérieures) Avis d’experts Avis d’experts Variables maximisant GOF du modèle Variables maximisant GOF du modèle Différence en analyse univariée Différence en analyse univariée Sélection ascendante, descendante ou pas à pas Sélection ascendante, descendante ou pas à pas Weitzen S et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004

CONSTRUCTION DU SP-VII- Sélection des variables Meilleure méthode? Meilleure méthode? Analyse univariée, stepwise non recommandées: risque de sélection de variables liées uniquement à l’exposition/TTT Analyse univariée, stepwise non recommandées: risque de sélection de variables liées uniquement à l’exposition/TTT Greenland S. Am J Public Health 1989 GOF: trop discriminant, de plus ne permet pas de détecter omission de covariables importantes (risque de confusion résiduelle dans l’estimation de l’effet du traitement non écarté) GOF: trop discriminant, de plus ne permet pas de détecter omission de covariables importantes (risque de confusion résiduelle dans l’estimation de l’effet du traitement non écarté) Weitzen S et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005

CONSTRUCTION DU SP-VIII- Sélection des variables Meilleure méthode? Meilleure méthode? Modèle non parcimonieux avec toutes les variables liées au devenir: risque d’estimation biaisée si SP construit avec trop peu de variables Modèle non parcimonieux avec toutes les variables liées au devenir: risque d’estimation biaisée si SP construit avec trop peu de variables Seeger JD et al.; Med Care 2007 Avis d’expert (Delphi) Avis d’expert (Delphi)

CONSTRUCTION DU SP-IX- Validation Vérification de l’équilibre de la distribution des covariables entre les groupes ( = but du SP, préalable indispensable à toute analyse) Vérification de l’équilibre de la distribution des covariables entre les groupes ( = but du SP, préalable indispensable à toute analyse) Soit par appariement soit par stratification Soit par appariement soit par stratification

CONSTRUCTION DU SP-X- Validation Si différences importantes de distribution des covariables, reformuler le modèle: Si différences importantes de distribution des covariables, reformuler le modèle: 1. Carré des variables (variance élevée) 2. Interaction ( corrélation entre 2 covariables importantes différente dans les 2 groupes) Parfois chevauchement trop faible, pas d’équilibration possible (échec) Parfois chevauchement trop faible, pas d’équilibration possible (échec)

Utilisation du SP-I- Construction du SP = étape intermédiaire Construction du SP = étape intermédiaireEnsuite Appariement Appariement Stratification, en 5 classes, élimine 90% du biais Stratification, en 5 classes, élimine 90% du biais D’agostino RB. Stat Med 1998 Ajustement: SP introduit dans le modèle soit comme variable quantitative soit comme variable qualitative à 4 classes (5- classe de référence); attention à collinéarité (pas de variables comprises dans le SP) Ajustement: SP introduit dans le modèle soit comme variable quantitative soit comme variable qualitative à 4 classes (5- classe de référence); attention à collinéarité (pas de variables comprises dans le SP) Mixte: appariement sur SP puis ajustement sur FDC Mixte: appariement sur SP puis ajustement sur FDC

Utilisation du SP-II- Appariement > stratification: moins de biais et de variance dans l’estimation de l’effet de l’exposition/TTT Appariement > stratification: moins de biais et de variance dans l’estimation de l’effet de l’exposition/TTT Austin PC; Stat Med 2007 SP « reverse »: SP « reverse »: utilisation a posteriori dans les essais randomisés où les groupes sont différents pour rééquilibrer et réévaluer l’effet de l’exposition/TTT Berger WV; Stat Med 2005

INTERETS Synthèse de l’information contenue dans les covariables en un score unique Synthèse de l’information contenue dans les covariables en un score unique Equilibre de la distribution des covariables entre les groupes: estimation non biaisée (ou biais minime) de l’effet du TTT (situation proche de la randomisation) Equilibre de la distribution des covariables entre les groupes: estimation non biaisée (ou biais minime) de l’effet du TTT (situation proche de la randomisation) Facilitation à la fois de la stratification et de l’appariement Facilitation à la fois de la stratification et de l’appariement

LIMITES-I- Pas d’équilibration pour les covariables non observées (≠ randomisation; pour les covariables observées, SP supérieur à randomisation) Pas d’équilibration pour les covariables non observées (≠ randomisation; pour les covariables observées, SP supérieur à randomisation) GOF élevé n’élimine pas le risque de biais d’interprétation (n’élimine pas formellement la possibilité d’omission d’une covariable majeure de confusion) GOF élevé n’élimine pas le risque de biais d’interprétation (n’élimine pas formellement la possibilité d’omission d’une covariable majeure de confusion) Analyse de sensibilité Analyse de sensibilité Techniques de simulation Techniques de simulation Rosenbaum PR, Rubin DB. J R Stat Soc 1983 Connors AF et al. JAMA 1996 Construction et comparaison de plusieurs modèles Construction et comparaison de plusieurs modèles Confrontation aux données de la littérature Confrontation aux données de la littérature

LIMITES-II- Peu efficace sur les petites cohortes: risque de déséquilibre résiduel dans la distribution des covariables (idem randomisation) Peu efficace sur les petites cohortes: risque de déséquilibre résiduel dans la distribution des covariables (idem randomisation) Biais inhérents au manque de maîtrise de la technique Biais inhérents au manque de maîtrise de la technique

UTILISATION DU SP DANS LA LITTÉRATURE-I- Sur 47 études: Méthode de choix des covariables explicitée dans 23 cas (49%) dont 11 (48%) inappropriée (univariée, stepwise) Méthode de choix des covariables explicitée dans 23 cas (49%) dont 11 (48%) inappropriée (univariée, stepwise) Aucune information sur l’équilibre de la distribution des covariables dans 22 cas (47%) Aucune information sur l’équilibre de la distribution des covariables dans 22 cas (47%) Collinéarité jamais explorée Collinéarité jamais explorée Information sur la forme de la relation entre covariables continues et devenir dans un seul cas Information sur la forme de la relation entre covariables continues et devenir dans un seul cas Weitzen S et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004

UTILISATION DU SP DANS LA LITTÉRATURE-II- Sur 60 études: Pas d’information sur la construction du SP ni sur l’appariement dans 31 cas (50%) Pas d’information sur la construction du SP ni sur l’appariement dans 31 cas (50%) Aucune information sur l’équilibre de la distribution des covariables dans 11 cas (18%) Aucune information sur l’équilibre de la distribution des covariables dans 11 cas (18%) Utilisation explicite de tests statistiques inappropriés dans 39 cas (65%) Utilisation explicite de tests statistiques inappropriés dans 39 cas (65%) Austin PC J Thorac Cardiovasc Surg 2007

CONCLUSION Technique séduisante (équivalent de randomisation pour les covariables observées) Technique séduisante (équivalent de randomisation pour les covariables observées) Efficace Efficace Mal utilisée souvent Mal utilisée souvent Connaissance de la théorie, des avantages et des limites de la technique nécessaire à sa bonne utilisation Connaissance de la théorie, des avantages et des limites de la technique nécessaire à sa bonne utilisation

Je vous remercie de votre attention