Que doit savoir un neurochirurgien de l’ischémie cérébrale ? Didier LEYS DES – Avril 2003

Que doit savoir un neurochirurgien de l’ischémie cérébrale ? AVC: problème majeur de santé publique Pré-requis Rationnel du traitement en phase aiguë Traitement de l’ischémie cérébrale en phase aiguë Voies de recherche en phase aiguë Prévention des AVC

AVC: quelques chiffres Hankey et Warlow, Lancet 1999 Par million d’habitants, chaque année: 2400 AVC (75%: 1er AVC) 500 AIT A 1 an: Décès: 700 (29%) Survivants dépendants: 600 (25%) Survivants indépendants: 1100 (46%) Par million d’habitants: 12 000 patients avec AVC / AIT Chaque année: 800 (7%) récidives d’AVC ou 1er AVC après AIT Les études épidémiologiques effectuées dans les pays fortement industrialisés montrent que, chaque année, dans une population d’ 1 million d’habitants, 2400 personnes ont un accident vasculaire cérébral (AVC), qu’il s’agisse d’un 1er AVC (75% des cas) ou d’une récidive (25%). 500 patients supplémentaires ont un accident ischémique transitoire (AIT). Cette incidence des AVC augmentant très nettement avec l’âge et compte tenu du vieillissement de la population, on doit s’atendre dans les années à venir, malgré les progrès thérapeutiques, à une augmentation du nombre de patients touchés par ces affections. A 1 an, environ 30% des patients sont décédés, environ 25% gardent des séquelles, et moins de la moitié sont indépendants dans les activités de la vie quotidienne. Ces 2400 cas représentent la cible du traitement à la phase aiguë (1300décès ou dépendances évitables). Les 1700 survivants à 1 an viennent continuellement alimenter un pool d’environ 12000 patients, toujours pour 1 million d’habitants, qui ont des antécédents d’AVC (8000), d’AIT (3000) ou des deux (1000). Parmi ces 12000 patients, environ 800 auront un AVC chaque année (600 récidives, 200 premiers AVC après AIT). Ces 1200à patients constituent la cible de la prévention secondaire (800 AVC évitables). Les AVC détiennent ainsi un triste palmarès: 1èrer cause de handicap de l’adulte, 2 ème cause de démnce, 2ème ou 3ème cause de mortalité. 1ère cause de handicap 2ème cause de démence 2ème ou 3ème cause de décès

AVC: maladie hétérogène AVC ischémique Le qualificatif probablement le plus employé lorsqu’on aborde le chapitre des AVC est celui de diversité ou d’hétérogénéité. Diversité, car il faut dans un premier temps distinguer deux grandes variétés d’AVC: les AVC ischémiques ou infarctus cérébraux qui sont de loin les plus nombreux (et auxquels je consacrerai mon exposé aujourd’hui) et les AVC hémorragiques eux mêmes subdivisés en hémorragie cérébrale et hémorragie méningée. Diversité encore et surtout, car de nombreuses causes et mécanismes peuvent être à l’origine de ces grands sous-types d’AVC. Les causes des AVC ischémiques (infarctus cérébraux) en particulier sont très nombreuses, même si trois d’entre eles dominent par leur fréquence: l’athérosclérose, la maladie des petites artères et les embolies d’origine cardiaque. Cette hétérogénéité physiopathologique des infarctus cérébraux est une des différences fondamentales avec l’infarctus du myocarde. Elle implique en particulier la réalisation d’un bilan étiologique avant toute décision thérapeutique.

Progrès en physiopathologie et imagerie Diffusion Perfusion A la base de ces progrès, il faut citer une meilleure compréhension de la physiopathologie de l’ischémie cérébrale aiguë et des avancées dans le domaine de l’imagerie cérébrale. Le développement de traitements de l’ischémie cérébrale aiguë suppose l’existence de lésions ischémiques potentiellement réversibles, qui elle-même repose sur le concept de pénombre ischémique. De nombreux travaux ont amené à distinguer au sein de la région ischémique, une zone d’ischémie sévère où le débit résiduel est très faible et où l’évolution se fait rapidement vers des lésions cellulaires irréversibles et une zone dite de pénombre où la réduction du débit sanguin est plus modérée et où les lésions sont potentiellement réversibles si le débit sanguin est rapidement rétabli. La viabilité tissulaire dépend non seulement de la sévérité mais aussi de la durée de l'ischémie. La “ fenêtre d’opportunité thérapeutique ” reste incertaine chez l’homme ; elle est probablement variable d’un individu à l’autre, en fonction de facteurs comme la qualité de la circulation de suppléance. Elle a été de quelques heures dans la plupart des essais thérapeutiques. L’avènement de l’IRM a consitué une avancée très importante. Elle permet en utilisant les séquences appropriées: de visualiser très précocément (dès les premières heures) la zone ischémique, à un moment où le scanner est normal. Elle permet donc d’affirmer le diagnostic, alors que le scanner permet seulement de le suspecter (en éliminant une hémorragie cérérale). de détecter les accidents ischémiques qui passaient inapercus au scanner du fait de leur petite taille ou de leur siège (fosse postérieure) de distinguer au sein de la zone ischémique, les lésions irréversibles et de celles qui peuvent être réversibles si la perfusion est rétablie.

Prise en charge en phase aiguë Prévention secondaire Thérapeutique Prise en charge en phase aiguë  Réduire mortalité et handicap.  Améliorer la qualité de vie. Prévention secondaire  Réduire le risque de survenue d’un nouvel événement vasculaire. Prévention primaire sélective.  Réduire le risque de premier événement vasculaire chez des sujets à haut risque. Prévention primaire de population.  Réduire le risque de d’événements vasculaires dans la population Rôle de la médecine de soins Service rendu à la population

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Pré-requis Existe-t-il une urgence vitale immédiate ?  simulant un AVC Hypoglycémie …  responsable de l’ischémie cérébrale Infarctus du myocarde Dissection aortique …  complication de l’ischémie cérébrale Inhalation Rhabdomyolyse …

Pré-requis Le patient a-t-il bien un AVC ? Tableau neurologique  Déficitaire  Focal  D’emblée maximal  Brutal

Cet AVC est il bien ischémique ? Pré-requis Cet AVC est il bien ischémique ? Ischémie Hémorragie

Pré-requis Quel est le pronostic ?  Des prédicteurs de pronostic sont nécessaires pour aider les décisions médicales, médico-sociales et scientifiques  Prédicteurs indépendant de mortalité et dépendance: . sévérité initiale du déficit . antécédents d’AVC . âge

Pré-requis Quelle est la cause la plus probable ?  Athérome des gros vaisseaux  Cardiopathies emboligènes  Maladies des petits vaisseaux  Autres causes (dissections, angéites etc.) Les vaisseaux: Echodoppler cervical et transcrânien Le cœur: clinique, ECG, ETT. Le sang: hémogramme. 

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Concept de pénombre ischémique Rationnel du traitement en phase aiguë Concept de pénombre ischémique

Autorégulation du débit sanguin cérébral Rationnel du traitement en phase aiguë Autorégulation du débit sanguin cérébral

Rationnel du traitement en phase aiguë Cibles potentielles des traitements  Augmenter le débit sanguin cérébral.  Augmenter la tolérance à l’ischémie.  Prévenir les récidives précoces.  Prévenir les complications  Traiter les complications

Que doit savoir un neurochirurgien de l’ischémie cérébrale ? AVC: problème majeur de santé publique Pré-requis Rationnel du traitement en phase aiguë Traitement de l’ischémie cérébrale en phase aiguë Augmenter le débit sanguin cérébral local. Augmenter la tolérance à l’ischémie. Prévenir les récidives précoces. Prévenir les complications Traiter les complications Voies de recherche en phase aiguë Prévention des AVC

 Position allongée.  Respect de la PA.  Thrombolyse Cibles potentielles pour augmenter le débit sanguin cérébral local  Position allongée.  Respect de la PA.  Thrombolyse

Thrombolyse: méta-analyse Cochrane N = 17 essais, 5216 patients Wardlaw, Neurology 2001 T vs P (%) OR Effet / 1000 Décès (7 – 10j) 16,6 vs 9,8 1,85 (1,48 – 2,32) + 68 (44 – 93) Décès (fin de suivi) 19,0 vs 15,9 1,31 (1,13 – 1,52) + 36 (17 – 56) Hémorragie cérébrale 9,4 vs 2,5 3,5 (2,8 – 4,5) + 70 (58 – 83) Décès ou dépendance 55,2 vs 59,7 0,83 (0,73 – 0,94) - 44 (15 – 73) < 6 heures La dernière avancée thérapeutique a été de montrer le bénéfice du traitement thrombolytique. L’histoire de la thrombolyse de l’infarctus cérébral a pourtant mal démarré, puisque les premiers essais utilisant la streptokinase ont du être arrêtés en raison d’une surmortalité aiguë de 40% dans les groupes traités, surmortalité expliquée par un excès d’hémorragies cérébrales. Fort heureusement, une étude utilisant le rt-PA est venue remonter le moral des troupes. Cette étude américaine, réalisée dans les 3 premières heures de l’infarctus cérébral, a montré, dans le groupe traité par rt-PA, une augmentation significative du nombre de patients totalement guéris (39% vs 26% dans le groupe placebo). La dernière meta-analyse Cochrane a porte sur 17 essais thérapeutiques et 5216 patients. Elle montre que la thrombolyse réalisée dans les 6 heures de l’infarctus cérébral s’accompagne d’une augmentation du risque de décès ou d’hémorragie cérébrale, mais que globalement il existe un bénéfice sur le critère « décès ou dépendance ». Lorsque la thrombolyse est effectuée dans les 3 heures, le bénéfice est encore plus grand, sans augmentation significative du risque de décès. L’utilisation du rt-PA par voie veineuse dans les 3 heures de l’infarctus cérébral vient d’être autorisée officiellement en Europe. Il s’agit néanmoins d’un taitement dangereux qui ne devrait être utilisé que dans des centres expérimentés. La recherche clinique doit s’intensifier avec pour objectif prioritaire de trouver les moyens permettant d’identifier les patients pouvant bénéficier au mieux d’un traitement thrombolytique (ischémie potentiellement réversible, persistance d’une occlusion artérielle) ou au contraire ceux à risque de complications hémorragiques. T vs P (%) OR Effet / 1000 Décès (fin de suivi) 22,3 vs 20,7 1,11 (0,84 – 1,47) + 17 (-28 – +62) Décès ou dépendance 55,2 vs 68,3 0,58 (0,46 – 0,74) - 126 (71 – 181) < 3 heures

Facteurs de risque d’HIC sous rt-PA Délai  Age Sévérité du déficit initial Atténuation de densité ou effet de masse sur le scanner. Probablement HTA (mais exclue des essais)

Facteurs de risque d’HIC sous rt-PA Fréquence des hémorragies cérébrales et mortalité après traitement par le rt-PA IV en fonction de l’expérience des centres (Buggle et al., 1999)   Malades traités par centre   30 < 30 Hémorragie cérébrale (%) 11% 27% p < 0.05 Mortalité (%) 2.5% 11% p < 0.05

Etudes de cohortes Les résultats des essais sont reproductibles en pratique, mais uniquement en unité neurovasculaire. En dehors d’une UNV: excès mortalité par violation de protocole (délais et interprétation du scanner):  abstention > thrombolyse

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Neuroprotection médicamenteuse Pistes de recherche: multiples. Chez l’animal: multiples traitements efficaces. Chez l’Homme: à ce jour aucune efficacité prouvée. - Conditions d’administration différentes ? - critères de jugement différents ? - doses insuffisantes ? - Tolérance ?

Neuroprotection non médicamenteuse Toute hyperthermie > 37°5 doit être traitée +++ Toute variation des paramètres biologiques sauf PA

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Antithrombotiques  Aspirine: diminue la mortalité à 1 mois (prévention des récidives précoces). IST, CAST, HAEST, MAST-I  Héparine: pas d’efficacité prouvée même dans la fibrillation auriculaire. IST, HAEST

Antithrombotiques P < 0.05 Métaanalyse des essais en phase aiguë Placebo Héparine Aspirine 4.0 % 3.5 % Récidives à un mois Métaanalyse des essais en phase aiguë Pas de différence de mortalité à 15 jours entre groupes héparine et placebo (8.5 % vs. 8.7%) Même taux de récidives d’AVC à 15 jours (4.1%)

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 dénutrition  inhalation  escarres  thromboses veineuses profondes Prévention des complications  dénutrition  inhalation  escarres  thromboses veineuses profondes

Prévention des complications UNV: méta-analyse Cochrane des essais randomisés Comparaison entre patients traités en UNV et patients traités en services conventionnels (19 essais). Définition des UNV: Approche multidisciplinaire Equipe spécialisée Programme de formation (médical et paramédical). Langhorne & Dennis 1999

Unités Neuro-Vasculaires (Stroke Units) Langhorne et Dennis, BMJ books, 1998 Critère UNV vs C Odds Ratio Diff. NST Retour à domicile indépendant 39% vs 33% 1,4 (1,2 - 1,7) + 5 (1 - 8) 20 (13 -100) dépendant 18% vs 16% 1,0 (0,7 – 1,4) (-4 – +3) - Institution 20% vs 22% 0,8 (0,7 – 1) -1 (-4 – +1) Décès 23% vs 28% -4 (-7 – 0) 25 (14 - ) Sur le plan thérapeutique, un premier progrès a été réalisé lors de la création d’unités hospitalières consacrées à la prise en charge des AVC (stroke units). Des essais cliniques randomisés ont démontré l’utilité de ces unités, comparativement à une prise en charge conventionnelle. En effet, les patients traités dans ces unités ont une mortalité réduite de 20%. Un plus grand nombre de patients peut retourner à domicile en étant indépendants (c’est à dire sans séquelles ou avec séquelles mineures) et le nombre de patients nécessitant une hospitalisation chronique est significativement réduit. En d’autres termes, il faut traiter dans une unité vasculaire environ 25 patients pour prévenir un décès et environ 20 patients pour permettre un retour à domicile indépendant supplémentaire. Il est important de noter que ces résultats bénéfiques ont été obtenus alors même qu’il n’existait aucun traitement spécifique de l’ischémie cérébrale. Ce bénéfice est principalement attribué à une réduction des complications intercurrentes qui surviennent chez environ la moitié des patients hospitalisés pour un infarctus cérébral. Ces complications générales peuvent grever le pronostic vital (par exemple une pneumopathie de déglutition), mais aussi aggraver les lésions ischémiques, par différents mécanismes que je ne peux détailler dans le cadre de cet exposé. Diff. = différence absolue pour 100 patients traités NST = nombre de patients à traiter pour éviter un événement

Unités Neuro-Vasculaires (Stroke Units) UNV: méta-analyse Cochrane des essais randomisés L’effet indépendant d’un traitement spécifique (Langhorne et al., 1997) Mécanisme de réduction de mortalité et dépendance: Réduction entre la 1° et la 3° semaine. Réduction des complications. (Langhorne et al., 1997) Résultats amplifiés dans les essais postérieurs à la méta-analyse. (Indredavick et al., 1997; 2000). Pas d’augmentation des récidives à 5 ans (Indredavick et al., 1997; 1999). Persistance du bénéfice à 10 ans (Indredavick et al., 1999).

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Traiter les complications Traitements médicaux  dénutrition  inhalation  escarres  thromboses veineuses profondes  crises épileptiques  confusion mentale  HTIC Traitements chirurgicaux  infarctus du cervelet  infarctus hémisphériques malins

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Thrombolyse IA ? Contre: - peu d’équipes de radiologie interventionnelle - augmente le délai Pour: - visualisation de l’occlusion. - contrôle de la lyse du caillot. - effet mécanique - fenêtre plus large (3-6 h) - résultats de PROACT II (pro-urokinase)

Thrombolyse intra-artérielle: PROACT II Furlan et al, JAMA 1999 N = 180 patients Occlusion ACM M1, M2 < 6 heures (m = 5,3 h) Age moyen = 64 ans Score NIH median = 17 Recanalisation r-proUK = 66% Groupe contrôle = 18% La thrombolyse par voie artérielle a pour avantage d’apporter directement le médicament au niveau de l’occlusion et pour inconvénients de nécessiter une angiographie et une infrastructure relativement complexe, qui ne permettrait d’envisager ce traitement que chez un petit nombre de patients. L’étude PROACT II a montré un bénéfice de ce traitement sur 180 patients ayant une occlusion de l’artère sylvienne : 40% des patients traités par urokinase par voie intra-artérielle dans les 6 heures suivant le début des troubles ont guéri ou n’ont gardé que des séquelles mineures, contre 25% chez les patients ne recevant pas ce traitement. P = 0,04

Thrombolyse après IRM Perfusion Diffusion TOF T2 Ischémie cérébrale < 2 heures

Hypothermie

Synthèse: phase aiguë Population: 1 million habitants (2 400 AVC / an). Critère de jugement: décès ou dépendance. Evènements NTT Population Evènements évités pour éviter cible évités / an (1 000 pts 1 évènement (%) (1 million) traités) Aspirine 12 83 80% 23 (1.0%) rt-PA <3h 143 7 10 % 34 (1.4%) UNV 50 20 100% 120 (5.0%) Hankey & Warlow 1999

Synthèse: phase aiguë S’assurer par une IRM en urgence (ou un scanner si IRM non réalisable immédiatement) qu’il s’agisse bien d’une ischémie cérébrale. Prévenir, détecter et / ou traiter: Les complications Les affections associées menaçantes Toute modification des paramètres physiologiques sauf PA Faire admettre le patient en UNV Si éligible: traiter par rt-PA Sinon: donner en urgence de l’aspirine (300 mg).

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Prévention secondaire Correction des facteurs de risque artériel Médicaments antithrombotiques Chirurgie / Angioplastie Les patients ayant présenté un infarctus cérébral ont un risque élevé de récidive, qui est globalement de 30% à 5 ans ; ce risque est particulièrement élevé durant la première année suivant l’accident. Passée la phase aiguë, ces patients ont aussi une mortalité deux fois plus importante que la population de référence, surmortalité en grande partie d’origine cardiaque. Les mesures de prévention à mettre en œuvre ont donc pour objectifs, non seulement la prévention des récidives d’infarctus cérébral, mais aussi celle de l’infarctus du myocarde. Revenons à notre population fictive d’1 million d’habitants. Les nouveaux cas d’AVC qui surviennent chaque année dans cette population viennent alimenter un pool de 12.000 patients ayant un antécédent d’AVC ou d’AIT. Parmi ces 12000 patients, 800 auront une récidive dans l’année. Il y a donc par million d’habitants 800 événements potentiellement évitables par des mesures de prévention secondaire. Ces mesures de prévention secondaire dépendent de la cause de l’AVC et comportent la correction des facteurs de risque artériel, des traitements antithrombotiques (antiplaquettaires ou anticoagulants selon la cause de l‘infarctus cérébral) et la chirurgie carotide dans certains cas sélectionnés.

Prévention secondaire: facteurs de risque Wolf al. Stroke 1999 Pression artérielle +++ < 135 / 85 m Hg Cholestérol CT < 2 g/L (5,18 mmol/L) LDL < 100 mg/dl (2,59 mmol/L) Diabète < 1,26 g/L (6,99 mmol/L) Poids  120% poids idéal Arrêt du tabac Alcool <= 2 verres par jour Activité physique 30-60 mn >= 3 fois par semaine La correction des facteurs de risque est la toile de fond de cette prévention. Les principaux facteurs de risque modifiables figurent sur cette diapo avec les cibles thérapeutiques. J’insisterai sur la pression artérielle et le cholestérol, car des avancées récentes vont changer nos habitudes thérapeutiques.

PROGRESS AVC / AIT dans les 5 dernières années N = 6105 Lancet 2001 AVC / AIT dans les 5 dernières années Pas de critères sur la pression artérielle HTA >= 160/90 : 48% Perindopril (4mg) +/- indapamide (2,5mg) ou placebo(s) apparié(s) Surajoutés au traitements habituels, y compris d'autres antihypertenseurs N = 6105 Suivi = 3,9 ans PAS PAD Hypertendus 9,5 3,9 Normotendus 8,8 4,2 Bithérapie 12,3 5,0 Monothérapie 4,9 2,8 Tous les participants L'hypertension artérielle est le principal facteur de risque des AVC, aussi bien ischémiques qu’hémorragiques. En fait, il existe une relation continue et approximativement linéaire entre la pression artérielle, systolique ou diastolique, et le risque d’AVC, sans valeur seuil, c’est à dire existant aussi bien chez les sujets considérés comme hypertendus, que chez ceux considérés comme normotendus. En prévention primaire, plusieurs études ont clairement démontré le bénéfice du traitement de l'hypertension artérielle sur le risque vasculaire. En prévention secondaire, le bénéfice d’un abaissement de la pression artérielle restait moins bien documenté jusqu’à ce que l’étude PROGRESS vienne clairement le confirmer. Cette étude a porté sur 6105 patients ayant eu un AVC ischémique ou hémorragique ou un AIT dans les 5 années précédant l’inclusion dans l’étude. Point fondamental, les patients pouvaient être inclus quels que soient leurs chiffres de pression artérielle. Environ la moitié des patients inclus étaient hypertendus. Le traitement à l’essai comportait du perindopril associé ou non à de l’indapamide. Le rationnel de cette étude est que si le bénéfice du traitement est indépendant du niveau de pression artérielle pré-thérapeutique, les patients ayant une risque cérébrovasculaire élevé (en particulier ceux ayant déjà présenté un AVC) pourraient bénéficier d’un abaissement de leur pression artérielle, quels que soient les chiffres initiaux. Pendant les quatre années de l’étude, la pression artérielle a été abaissée, dans le groupe traité, de 9 mm Hg pour la systolique et de 4 mm Hg pour la diastolique…..

PROGRESS Réduction Relative du Risque d’AVC Bithérapie 43% (30 – 54) Monothérapie 5% (-19 - +23) Hypertendus 32% (17 – 44) Non hypertendus 27% (8 – 42) RRR = 24% RRR = 28% RRR = 50% Bithérapie 1 AVC évité pour 17 patients traités 1 événement majeur évité pour 13 patients traités Cette réduction du niveau de pression artérielle s’est accompagnée d’une diminution statistiquement significative de 28% (17 – 38%) du risque de récidive d’AVC, qui concernait aussi bien les sujets qui étaient hypertendus que ceux qui étaient normotendus avant l’inclusion. Le bénéfice était particulièrement net chez les patients ayant des atcd d’AVC hémorragique. Le risque d’événements vasculaires majeurs (AVC non mortel, infarctus du myocarde et décès vasculaire) était réduit de 26% (16 – 34%). En termes absolus, ce traitement permet d’éviter… Le bénéfice sur le risque d’AVC semble pouvoir être expliqué par la baisse de la pression artérielle, mais il est possible que les IEC de l’angiotensine agissent aussi par un autre mécanisme. Niveau optimal de PA après un AVC ?

Prévention secondaire Correction des facteurs de risque artériel Médicaments antithrombotiques Chirurgie / Angioplastie L'importance des phénomènes thrombo-emboliques dans la genèse des AVC ischémiques explique l'intérêt porté aux traitements antithrombotiques en prévention secondaire.

Prévention secondaire: antiplaquettaires Antithrombotic Trialists’ Collaboration, BMJ 2002 Antécédent d’AVC ou d’AIT % m = 3 ans NEE / 1000 6 (2) 25 (5) 7 (4) 15 (5) P 0.0009 <0.0001 0.04 0.002 Réduction OR 31% 25% 11% 14%

CAPRIE 19 24 Taux d’événements / 1000 patients / an N = 19 000 patients avec AVC, IM ou AMI Suivi = 1,9 ans Aspirine (325 mg) Clopidogrel (75 mg) Taux d’événements / 1000 patients / an 160 Taux d’événement / an Placebo 7,7 % Aspirine 5,8 % Plavix 5,3 % 120 77 80 19 Le clopidogrel (75 mg) a été comparé à l’aspirine (325 mg) chez environ 19.000 patients ayant une maladie artérielle athéroscléreuse se manisfestant par un AVC ischémique récent, un infarctus du myocarde récent ou une artériopathie symptomatique des membres inférieurs. La durée moyenne de suivi a été de 1.9 ans. Dans le groupe traité par clopidogrel, il existait une réduction significative de 8.7% du critère de jugement composite « infarctus cérébral, infarctus du myocarde ou décès vasculaire ». Par rapport à l’aspirine, le clopidogrel a permis d’éviter 5 événements vasculaires majeurs pour 1000 patients traités pendant 1 an. La tolérance du clopidogrel a été au moins aussi bonne que celle de l’aspirine. 58 24 53 40 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Temps de suivi (mois)

ESPS2 Diener et al. ESPS-2. J Neurol Sci 1996 N = 6602 AIT / AIC Suivi = 2 ans Aspirine (50 mg) Dipyridamole (400 mg) RRR (%) AVC AVC/Décès Décès AAS vs P 18,1 13,2 9,8 (NS) DP vs P 16,3 15,4 6,6 (NS) AAS + DP vs P 37 24,4 8,2 (NS) AAS + DP vs AAS 23,1 12,9 (NS) -2,7 L’étude ESPS2 a porté sur 6602 patients atteints d’un AIT ou d’un AVC ischémique, suivis pendant 2 ans. Elle a comparé l’aspirine (50 mg), le dipyridamole (400 mg), l’association aspirine - dipyridamole et un placebo, sur trois critères de jugement principaux : la récidive d’AVC, le décès et la combinaison de ces deux critères. Par rapport au placebo, il existait une réduction significative du risque d’AVC de 18% sous aspirine seule, de 16% sous dipyridamole seul et de 37% sous traitement combiné. Par rapport à l’aspirine, la réduction du risque d’AVC était de 23% chez les patients recevant le traitement combiné (soit 15 AVC évités pour 1000 patients traités pendant 1 an), mais la différence n’était pas significative pour le critère AVC ou décès. Ces résultats contrastent avec les essais antérieurs (utilisant des doses plus fortes d’aspirine et plus faibles de dipyridamole) qui n’avaient pas montré de bénéfice de l'association de ces 2 médicaments par rapport à l'aspirine seule. La tolérance de l’association d’aspirine et de dipyridamole a été moins bonne que celle de l’aspirine seule à la dose de 50 mg, puisque 15.9% des patients prenant l’association ont arrêté le traitement (principalement en raison de céphalées ou de troubles digestifs), contre 8.5% dans le groupe aspirine seule.

Prévention secondaire: AVK European Atrial Fibrillation Trial EAFT study group, Lancet 1993 INR = 2,5 - 4 ASP = 300 mg - 47% - 66% La principale indication des AVK en prévention secondaire est l’existence d’une cardiopathie à haut risque embolique. Leur bénéfice a été bien démontré chez les patients ayant un AVC associé à une fibrillation auriculaire. Hémorragie sévère : 2,8% par an Hémorragie sévère : 0,9% par an

Prévention secondaire Correction des facteurs de risque artériel Médicaments antithrombotiques Chirurgie / Angioplastie

Chirurgie carotide La seule indication validée du traitement chirurgical en prévention secondaire est la chirurgie carotide. Deux essais thérapeutiques randomisés ont évalué le bénéfice de la chirurgie carotide chez les patients ayant une sténose carotide responsable d’un AIC. Le bénéfice de ce traitement dépend du degré de sténose donat la mesure fait appel à deux méthodes: NASCET et ECST du nom des 2 essais randomisés.  

Sténose carotide symptomatique: NASCET 5,8 6,7 6,7 Le bénéfice est évident pour les sténoses symptomatiques serrés, modeste ou marginal pour les sténoses intermédiaires et nul pour les sténoses de moins de 50%. Dans l’étude NASCET, par exemple, chez les patients atteints d’une sténose carotide de degré supérieur ou égal à 70% et ayant présenté, dans les mois précédants, un AIT ou un infarctus non invalidant dans le territoire carotide correspondant, ou encore un infarctus rétinien, le risque d'infarctus cérébral ipsilatéral dans les 2 ans suivant l'entrée dans l'étude était de 26% dans le groupe médical contre 9% dans le groupe chirurgical (y compris les décès et AVC imputables à la chirurgie), soit une réduction relative du risque de 65%. Dans le groupe des sténoses intermédiaires, le bénéfice est bien moindre, puisque la réduction du risuque est seulement de 6,5% sur 5 ans. La décision doit ici être prise au cas par cas en tenant compte de facteurs qui semblent associés à un meilleur bénéfice chirurgical, comme le sexe masculin, la présence d’un AVC plutôt que d’un AIT, des symptômes hémisphériques plutôt que rétiniens et la présence d’une ulcération à l’angiographie. Suivi (années)  Risque absolu p NST (1 an) 2 17% <.001 12 5 6,5% .045 77 5 3,8% ns - 3

Angioplastie carotide Stent + protection cérébrale Un certain nombre d’études suggèrent que l’angioplastie pourrait devenir une alternative à la chirurgie, chez les patients ayant une sténose carotidienne athéroscléreuse. De nombreuses inconnues persistent cependant ; elles concernent notamment le risque de complications neurologiques, le risque de resténose et les modalités mêmes de la technique. Plusieurs essais cliniques randomisés sont en route pour évaluer de façon rigoureuse les bénéfices et les risques de cette technique, comparativement au traitement chirurgical de référence. En attendant les résultats de ces essais, l ‘angioplastie des sténoses carotidiennes athéroscléreuses doit être considérée comme une technique en cours d’évaluation, qui ne peut être réalisée que dans le cadre d’essais thérapeutiques contrôlés. L’angioplastie carotide peut cependant être indiquée dans des cas particuliers chez les patients ayant une contre-indication à la chirurgie, une sténose inaccessible à la chirurgie, ou une resténose post-chirurgicale, en sachant que les bénéfices et risques de la technique dans ces indications n’ont pas non plus été évalués.

Synthèse: prévention secondaire Correction des facteurs de risque artériel PA < 135 / 85 mmHg LDL < 1 g/L Glycémie < 7 mmol/L Arrêt du tabac Alcool <= 2-3 vs Activité physique: 30-60 mn >= 3 fois par semaine Athérosclérose Traitement antiplaquettaire aspirine clopidogrel, ticlopidine aspirine + dipyridamole Chirurgie carotide sténose 50-69% : +/- sténose >= 70% : +++

Synthèse: prévention secondaire Autres causes fonction de la cause Absence de cause antiplaquettaires Plusieurs causes au cas par cas Microangiopathie, lacune antiplaquettaires Cardiopathie emboligène maj: anticoagulants min: antiplaquettaires