Comment optimiser l'environnement pharmacologique du STEMI? Agents antiplaquettaires exclus Guillaume Cayla, Institut de Cardiologie Unité INSERM 937 La Pitié Salpetrière Service de Cardiologie CHU Nîmes Conflits d’intérêt: Lilly -Daishi, Abbott, Astra Zeneca, Servier, CLS Behring

Objectif: Diminution complications ischémiques mortalité élevée 22.4% à 1 an* Diminution TS avec AAP Incidence thrombose de TS < 30 jours IDM: 2% Décès et infarctus Circulation 2010; 122: 52-61

Objectifs n°2: Diminution complications Hémorragiques Augmentation de la mortalité cardiovasculaire Majoration Hémorragie par les tt AAP

STEMI: Contexte 2010 en France? Association agents antiplaquettaires puissants: AntiGPIIb/IIIa nouveaux AAP oraux Angioplastie voie radiale

Intérêt voie radiale Jolly et al AHJ 2009 Analyse 23 essaies randomisés, n=7020 patients Jolly et al AHJ 2009

Période hospitalière: sites de ponction ESC guidelines Période hospitalière: sites de ponction 1) Evaluation du risque hémorragique individuel 2) Eviter cross over HBPM/ HNF 4) Utiliser voie radiale chez les patients à haut risque 3) Ajuster le traitement antithrombotique au poids et à l’I Rénale 5) Arrêt traitement anticoagulant après angioplastie 6) Utilisation sélective d’antiGPIIb/IIIa

Antithrombotique idéal 1. Rapidité d’action 2. Rapidité de disparition de l’effet (ou disponibilité d’un antidote) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés 5. Faible surcout hémorragique 6.Administration aisée 7.Faible cout 8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère? 9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent

Quelles sont les molécules disponibles? Traitement AAP PO 72 possibilités!!!! Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Traitement antithrombotique Un traitement pour tous? Traitement individualisé ? HNF HBPM Fondaparinux Bivalirudine Traitement AAP IV Abciximab Tirofiban/Eptifibatide Rien Up stream In the Cath Lab

HNF Haut niveau de recommandation (I)* (ESC ) Niveau de preuve (B) Reste le tt antithrombotique le plus utilisé Souvent utilisée comme comparateur en association aux antiGPIIb/IIIa Registre American AT Heparine 2 1 Thrombine 360 US Hospital JACC interv 2010; 3: 1166-77

HNF 1. Rapidité d’action 2. Rapidité de disparition de l’effet (ou disponibilité d’un antidote) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés 5. Surcout hémorragique 6.Administration aisée 7.Faible cout 8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère? 9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent

HNF + Thrombopénie + Origine animale 1. Rapidité d’action 2. Rapidité de disparition de l’effet (ou disponibilité d’un antidote) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés 5. Faible Surcout hémorragique 6.Administration aisée 7.Faible cout 8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère? 9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent

Fondaparinux

Fondaparinux 1. Rapidité d’action 2. Rapidité de disparition de l’effet (ou disponibilité d’un antidote) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés 5. Faible surcout hémorragique 6.Administration aisée 7.Faible cout 8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère? 9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent

Fondaparinux< UHF Primary PCI OASIS 6 JAMA 2006; 295; 1519-1530

Antithrombinique : bivalirudine Analogue hirudine Inhibiteur direct de synthèse de la thrombine Pharmacodynamie : demi vie 25 minutes Pas d’antidote 2 1 Thrombine

Bivalirudine 1. Rapidité d’action 2. Rapidité de disparition de l’effet (demie vie 30 minutes) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés 5. Faible Surcout hémorragique 6.Administration aisée 7.Faible cout 8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère? 9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent

Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI HORIZON MI Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI ≥3400* pts with STEMI with symptom onset ≤12 hours UFH + GP IIb/IIIa inhibitor (abciximab or eptifibatide) Bivalirudin monotherapy (± provisional GP IIb/IIIa) Aspirin, thienopyridine R 1:1 Emergent angiography, followed by triage to… Primary PCI CABG – Medical Rx 3000 pts eligible for stent randomization R 1:3 Bare metal stent TAXUS paclitaxel-eluting stent Clinical FU at 30 days, 6 months, 1 year, and then yearly through 5 years *To rand 3000 stent pts

HORIZON MI (NACE: 30 Jours) Number at risk Bivalirudin 1800 1660 1633 1626 1620 1607 1544 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1635 1591 1578 1569 1552 1482 Net adverse clinical events (%)* Primary Endpoint Time in Days Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) 12.2% 9.3% HR [95%CI] = 0.75 [0.62, 0.92] P=0.006 *MACE or major bleeding (non CABG)

HORIZON MI (30 Jours) 30-day event rates (%) P=0.005 P<0.001 P=0.95 At 30 days, HORIZONS met its primary endpoints of NACE and major bleeding Anticoagulation with bivalirudin alone, as compared with heparin plus glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, resulted in a reduced 30-day rate of net adverse clinical events (9.2% vs. 12.1%; relative risk, 0.76; 95% confidence interval [CI] 0.63 to 0.92; P = 0.005), owing to a lower rate of major bleeding (4.9% vs. 8.3%; relative risk, 0.60; 95% CI, 0.46 to 0.77; P<0.001) with similar rates of major adverse cardiovascular events (5.4% and 5.5%, relative risk 0.99; 95% CI, 0.76 to 1.30; P = 0.95) Reference Stone GW, for the HORIZONS AMI Investigators. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction: NEJM 2008;358:2218-30. NACE Major Bleeding† MACE‡ *In HORIZONS AMI, 93% of bivalirudin patients received monotherapy, without provisional GP IIb/IIIa. †Not related to CABG. ‡MACE=all-cause death, reinfarction, ischaemic TVR, or stroke. Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30: 19

HORIZON Mortalité 30 J 30 Day Mortality 3.1% Death (%) 2.1% P=0.048 Time in Days Death (%) HR [95%CI] = 0.66 [0.44, 1.00] P=0.048 Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) 3.1% 2.1% Number at risk Bivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630

HORIZON Non CABG Major Bleeding Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) 8.4% Major Bleeding (%) Primary Endpoint 5.0% HR [95%CI] = 0.59 [0.45, 0.76] P<0.0001 Time in Days Number at risk Bivalirudin 1800 1697 1675 1668 1664 1653 1590 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1651 1617 1606 1598 1581 1511

HORIZON Mortalité Mortality (%) Cardiac Mortality Bivalirudin alone (n=1800) Heparin + GPIIb/IIIa (n=1802) 5 Cardiac Mortality 5 Non Cardiac Mortality 4.2% 4 4 HR [95% CI]= 3 3 1.10 [0.69, 1.76] Mortality (%) p= 0.69 2.5% 2.2% 2 2 2.0% HR [95% CI]= 0.59 [0.41, 0.86] 1 1 p= 0.005 3 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 12 15 18 21 24 Months Months Number at risk Bivalirudin alone 1800 1690 1658 1627 1359 1800 1690 1658 1627 1359 Heparin+GPIIb/IIIa 1802 1669 1637 1579 1324 1802 1669 1637 1579 1324

Thrombose de stent 3.0% 2.2% P = 0.06 HR [95%CI] = 1.73 [0.47-1.13] Bivalirudin monotherapy Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor 3.5 HR [95%CI] = 5.93 [2.06-17.04] P = 0.0002 3.0% 3.0 2.5 2.2% 2.0 Def/Prob Stent Thrombosis (%) 1.5% 1.5 HR [95%CI] = 1.73 [0.47-1.13] P = 0.06 1.0 0.5 0.3% 0.0 1 30 90 180 270 365 Time in Days Number at risk Bivalirudin 1611 1600 1562 1525 1506 1485 1355 UFH+GPIIb/IIIa 1591 1587 1521 1495 1476 1457 1315

Thrombose de stent < 24 H: impact administration héparine 3.5 No Pre-Randomization Heparin Pre-Randomization Heparin 3.0 2.6% Bivalirudin 2.5 HR [95%CI] = 3.07 [1.33,7.09] P = 0.006 2.0 Def/Prob Stent Thrombosis (%) 1.5 0.9% Bivalirudin 1.0 0.8% UFH+GPI HR [95%CI] = 9.64 [1.00,92.70] P = 0.02 0.5 0.1% UFH+GPI 0.0 6 12 18 24 Time in Hours Number at risk P-R Heparin 1066 1052 1051 1050 1049 No P-R Heparin 545 531 529 528 528 P-R Heparin 1211 1208 1207 1207 1207 No P-R Heparin 378 377 375 374 374 Pint antithrombin x pre-rand hep = 0.39

Thrombose de stent < 24 H: LD clopidogrel 600mg Clopidogrel 300mg Clopidogrel HR [95%CI] =2.11 [1.07,4.17] P = 0.03 5 HR [95%CI] = 1.30 [0.54-3.16] P = 0.56 4 3.4% 3 Def/Prob Stent Thrombosis (%) 2 1.6% 1.5% 1 1.2% 1 30 90 180 270 365 Time in Days Number at risk 600 mg 1013 1009 990 969 957 943 863 300 mg 519 514 497 486 480 474 430

HORIZON MI Intérêt Etude Européenne : Euromax n=3680 Les Points positifs Les Points négatifs Large population (3602 patients) Augmentation TDS 24 H Réduction bleeding+++ Critère principal composite Bénéfice mortalité (30 J, 1an, 2 ans) Etude ouverte Approche US (Fémorale , forte dose HNF ) Intérêt Etude Européenne : Euromax n=3680 Bivalirudine préhospitalier

HBPM 1. Rapidité d’action (IV) + Thrombopénie (+ faible/HNF) + Origine animale 1. Rapidité d’action (IV) 2. Rapidité de disparition de l’effet (ou disponibilité d’un antidote) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés 5. Faible surcout hémorragique 6.Administration aisée 7.Faible cout 8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère? 9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent

Enoxaparine: STEEPLE Non-CABG-Related Bleeding* 3/30/2017 Enoxaparine: STEEPLE Non-CABG-Related Bleeding* P = 0.01 P = 0.051 P = 0.004 P = 0.007 -57% *1° endpoint Montalescot G, et al. N Engl J Med. 2006;355:1006-1017.

with or without GPIIbIIIa ATOLL Trial design Randomization as early as possible (MICU +++) Real life population (shock, cardiac arrest included) No anticoagulation and no lytic before Rx Similar antiplatelet therapy in both groups STEMI  Primary PCI ENOXAPARIN IV 0.5 mg/kg with or without GPIIbIIIa UFH IV 50-70 IU with GP IIbIIIa 70-100IU without GP IIbIIIa (Dose ACT-adjusted) IVRS 30-day results Primary PCI ENOXAPARIN SC UFH IV or SC

Enoxaparine (0,5 mg/kg) PD experience Clinical experience Time (hours) Anti-Xa IU/mL 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0.4 0.8 1.2 0.5 mg/kg IV 1 mg/kg SC Choussat et al (elective PCI) Miller et al (ACS-PCI) Carnendran et al (elective PCI) STEEPLE (elective PCI) PROTECT –TIMI30 (ACS-PCI) Silvain et al (elective PCI) FINESSE (primary PCI) Brieger et al. (Primary PCI) Choussat et al. JACC. 2002;40:1943-50. Miller L. J Invasive Cardiol. 2002;14:247-50 Carnendran et al. J Invasive Cardiol. 2003;15:235-8. Montalescot et al. N Engl J Med. 2006;355:1006-17. Gibson et al. JACC. 2006;47:2364-2373 Silvain et al. JACC. 2010;55:617-25 Montalescot et al. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3:203-12 Brieger et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2010 [in press] Sanchez-Pena P. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:364-73.

Baseline characteristics UFH (n=460) ENOXAPARIN (n=450) Male sex 78% (359) 78% (353) Age, median (Q1;Q3) Age > 75 60 (52; 70) 17% (80) 59 (52; 71) 19% (85) Pre-hospital randomization 71% (325) 70% (318) Current smoker, % (n) 47% (218) 44% (199) Diabetes, % (n) 15% (69) 14% (63) Hypertension, % (n) 45% (207) 46% (205) Hyperlipidemia, % (n) 40% (184) 40%(180) Prior myocardial infarction, % (n) 10% (44) 6% (28) Prior stroke, % (n) 2% (10) 3% (12) Shock and/or cardiac arrest before sheath, % (n) 5% (24) 4% (17) Time from symptom onset to randomization—hr, median (Q1;Q3) 2h19 (1h26; 4h37) 2h33 (1h29; 4h50)

Procedure and study medications Procedure and medication UFH (n=460) ENOXAPARIN (n=450) Radial artery access, % (n) Other artery access, % (n) 66% (305) 34% (155) 69% (309) 31% (141) Stent implanted (among PCI patients) , % (n) Thrombectomy (among PCI patients) , % (n) 94% (366) 44% (173) 96% (364) 48% (184) Glycoprotein IIb/IIIa before start of PCI,% (n) Abciximab Eptifibatide Tirofiban 77% (357) 64% (295) 11% (54) 2% (8) 71% (313) 62% (277) 8% (34) 0.4% (2) Medications before/during hospitalization — % (n) Aspirin Clopidogrel < 300mg > 300 and < 600mg > 600 and < 900mg > 900mg Beta-blockers ACE-inhibitors Statins 94% (434) 93% (427) 37% (171) 37% (172) 25% (113) 1% (4) 84% (385) 72% (333) 83% (382) 96% (431) 94% (422) 37% (168) 39% (174) 22% (101) 2% (7) 88% (398) 75% (336) 87% (392) Procedure and study medications

ATOLL study Death, Complication of MI, Procedure Failure or Major Bleeding

Main Secondary Endpoint (ischemic) Death, Recur MI/ACS or Urgent Revasc Main Secondary Endpoint (ischemic)

Death or resuscitated cardiac arrest Mortality? Death or resuscitated cardiac arrest Death (any)

Non-CABG Major Bleeding (STEEPLE definition)

Death finding  Chance finding ?

Optimisation du tt antithrombotique Conclusion Optimisation du tt antithrombotique Diminution complications ischémiques Aide des nouveaux AAP Diminution complications hémorragiques

Optimisation environnement antithrombotique Enoxaparine? ESC Guideline 2010