Presentation Information TRAITER SANS DANGER les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques Partie 2 Jean-Louis Brazier PhD Professeur titulaire Faculté de Pharmacie Université de Montréal CONFIDENTIAL

Presentation Information 1 Savoir où et quand 2 Savoir comment GÉRER Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

1 - SAVOIR OÙ ET QUAND PEUVENT INTERVENIR LES INTERACTIONS Presentation Information 1 - SAVOIR OÙ ET QUAND PEUVENT INTERVENIR LES INTERACTIONS CONFIDENTIAL

Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 LIBÉRATION -ABSORPTION DISTRIBUTION MÉTABOLISME ÉLIMINATION Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 4

Presentation Information Biodisponibilité LIBÉRATION -ABSORPTION Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information ABSORPTION Presentation Information TRANSPORTEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

SIMVASTATINE POURQUOI ? LA BIODISPONIBILITÉ ORALE DE LA SIMVASTATINE EST DE 5 % POURQUOI ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

Presentation Information Métabolite inactif Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 BIODISPONIBILITÉ JE VEUX ENTRER ! métabolites métabolites Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 5% échappent aux prédateurs ‘’environnementaux’’ Jean-Louis Brazier - H10

Presentation Information NON SPECIFIQUE – NOMBREUX SUBSTRATS Potentiel d’interactions DES INDUCTEURS - DES INHIBITEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information Pourquoi ? Comment ? Métabolisme Pourquoi ? Comment ? CONFIDENTIAL

Presentation Information Liposoluble Hydrosoluble Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information Tout ce qui est entré doit sortir Sans « trop » interférer Avec les autres médicaments ou autres substances… Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information Métabolisme de phase 1 – catabolisme Cytochromes P450 – CYP450 CYP1A2 CYP3A4 CYP2D6 CYP2D9 CYP2C19 CYP2B6 CYP2E1 ……….. Métabolisme de phase 2 – synthèse Conjugaison Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information NON SPECIFIQUE – NOMBREUX SUBSTRATS Potentiel d’interactions DES INDUCTEURS - DES INHIBITEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information métabolisme Une règle: tout ce qui est entré doit sortir Le plus facilement possible et sans interférer Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Prescrire sans danger c’est… Presentation Information Prescrire sans danger c’est… Gérer la sortie de Montréal tous les soirs à 4H 30 !!!! Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

LES VOIES UTILISABLES…. Presentation Information LES VOIES UTILISABLES…. CONFIDENTIAL

Presentation Information Phase II CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 CYP2B6 CYP…… PLUS HYDROSOLUBLES PLUS LIPOSOLUBLES Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information Phase II LOSARTAN CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 CYP2B6 CYP…… PLUS HYDROSOLUBLE PLUS LIPOSOLUBLE Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information Phase II EPROSARTAN CANDESARTAN CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 CYP2B6 CYP…… PLUS HYDROSOLUBLES PLUS LIPOSOLUBLES Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information Message # 1 Dans une série pharmacologique toutes les molécules n’ont pas les mêmes propriétés de solubilité ( lipo – hydro solubilité) Dans une série pharmacologique, toutes les molécules n’ont pas le même schéma métabolique Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information Élimination rénale (%) Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information Statines…. Lovastatine F < 0.05 Simvastatine F < 0.05 Atorvastatine F = 0.2 Rosuvastatine CYP2C9 (10%) Fluvastatine CYP2C9 Pravastatine pas CYP3A4 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Message # 2 (corollaire du # 1) Presentation Information Message # 2 (corollaire du # 1) JE PEUX CHOISIR SUR UNE BASE RATIONNELLE POUR QUE LE MAXIMUM DE VOIES DIFFÉRENTES SOIENT UTILISÉES. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

La prescription idéale !! Tout le monde sur un chemin différent …….

Presentation Information CYP1A2 CYP3A4 CYP2C9 CYP….. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Interactions à la sortie Presentation Information Interactions à la sortie CONFIDENTIAL

Presentation Information ÉLIMINATION RÉNALE Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information ÉLIMINATION BILIAIRE Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information NON SPECIFIQUE – NOMBREUX SUBSTRATS Potentiel d’interactions DES INDUCTEURS - DES INHIBITEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information 2- Savoir comment Connaître les mécanismes Et non pas des recettes !!! CONFIDENTIAL

Responsables DES « BOUCHONS » Presentation Information Responsables DES « BOUCHONS » ENZYMES TRANSPORTEURS CONFIDENTIAL

Presentation Information CYP450 – enzymes - transporteurs DES SUBSTRATS DES INDUCTEURS DES INHIBITEURS TOUT EST EN PLACE POUR DES INTERACTIONS COMPÉTITION INDUCTION INHIBITION Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 http://www.medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm Jean-Louis Brazier 09 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 Intermed-rx.ca (J.Turgeon)

Presentation Information Propriétés des CYP450 DES SUBSTRATS DES INHIBITEURS DES INDUCTEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information SUBSTRAT  MÉTABOLITE propranolol 4-OH- Propranolol CYP2D6 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information Macrolide antibiotics: clarithromycin erythromycin (not 3A5) NOT azithromycin telithromycin Anti-arrhythmics: quinidine=>3-OH (not 3A5) Benzodiazepines: alprazolam diazepam=>3OH midazolam triazolam Immune Modulators: cyclosporine tacrolimus (FK506) HIV Antivirals: indinavir nelfinavir ritonavir saquinavir Prokinetic: cisapride Antihistamines: astemizole chlorpheniramine terfenidine Calcium Channel Blockers: amlodipine diltiazem felodipine lercanidipine nifedipine nisoldipine nitrendipine verapamil HMG CoA Reductase Inhibitors: atorvastatin cerivastatin lovastatin NOT pravastatin simvastatin Steroid 6beta-OH: estradiol hydrocortisone progesterone testosterone Miscellaneous: alfentanyl aripiprazole buspirone cafergot caffeine=>TMU cilostazol cocaine codeine- N-demethylation dapsone dextromethorphan docetaxel domperidone eplerenone fentanyl finasteride gleevec haloperidol   irinotecan LAAM lidocaine methadone nateglinide odanestron   pimozide propranolol quinine NOT rosuvastatin salmeterol sildenafil sirolimus tamoxifen taxol terfenadine trazodone vincristine zaleplon zolpidem Presentation Information SUBSTRATS LES CYP450 N’ONT PAS UNE SPÉCIFICITÉ ÉTROITE DE SUBSTRATS En conséquence… http://medicine.iupui.edu/flockhart/ Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information QUESTIONS …. Quand il y a compétition, qui gagne ? Quels sont les facteurs qui conditionnent la « gravité » de l’interaction par compétition ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

DEUX FACTEURS À PRENDRE EN COMPTE Presentation Information DEUX FACTEURS À PRENDRE EN COMPTE L’AFFINITÉ DU SUBSTRAT LA DOSE BIODISPONIBLE Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information Compétition une question d’affinité Un peu Beaucoup Passionnément À la folie …….. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information Message # 3 La raison du plus fort est toujours la meilleure Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

PLUSIEURS SUBSTRATS EN COMPÉTITION POUR LE MÊME CYP ? Presentation Information PLUSIEURS SUBSTRATS EN COMPÉTITION POUR LE MÊME CYP ? LA RAISON DU PLUS FORT EST TOUJOURS LA MEILLEURE A A Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information SUBSTRATS SE COMPORTANT COMME DES INHIBITEURS > > AFFINITÉ 1 AFFINITÉ 2 AFFINITÉ 3 Substrat 1 Substrat 2 Substrat 3 Métabolites 1 Métabolites 2 Métabolites 3 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information Un cas… Mr G.L. est traité avec de la FLUOXÉTINE pour une dépression, on veut lui prescrire du LOSARTAN. Cette association vous pose t’elle un problème ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

Presentation Information CYP2C9 Doit être métabolisé pour agir !! Faible taux de transformation en métabolite  pas d’action Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL