Le cancer BIO 3553 Vendredi, le 9 septembre, 2016

L E CANCER On estime qu’un sur cinq individus meure du cancer. Les efforts de recherches médicaux à combattre le cancer ont mené à beaucoup de découvertes fondamentales en biologie cellulaire.

L E CANCER 1.Caractéristiques des cellules cancéreuses 2.Facteurs du cancer 3.Voies moléculaires du cancer 4.Méthodes de prévention et traitement

S OCIÉTÉ DE CELLULES Le but d’un organisme multicellulaire est de propager le code génétique de l’individu – Les cellules germinales doivent survivre pour propager le code – Les cellules somatiques sont là pour assurer la survie des cellules germinales Les cellules somatiques sont programmées à s’autosacrifier. Ce n’est pas un cas de la survie du plus fort.

S OCIÉTÉ DE CELLULES Apoptose DIVISION CELLULAIRE NORMALEDIVISION CELLULAIRE CANCÉREUSE

S OCIÉTÉ DE CELLULES Les cellules coopèrent à travers un ensemble de signaux – contrôles sociaux Des milliards de cellules subissent des mutations qui menacent de rompre l’harmonie Les mutations qui donnent un avantage sélectif à une cellule la permet de se diviser plus rapidement.

S OCIÉTÉ DE CELLULES Un clone de cellules isolées avec un comportement égoïste met en risque toute l’entreprise. Ceci mène à la destruction de la société cellulaire par les descendants de ces cellules mutantes. Mésothéliome maligne. Image par Stevenfruitsmaak.

P ROPRIÉTÉS Les cellules cancéreuses ont deux propriétés: 1.Elles se reproduisent d’une manière hors des contraintes normales de la croissance et de la division cellulaire 2.Elles envahissent et colonisent des domaines normalement limités à d’autres cellules Image par Asd.and.Rizzo

T UMEUR Les cellules qui grossissent et se prolifèrent d’une manière incontrôlable – tumeur ou néoplasie Figure 20-3 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Lumière Canal normalTumeur bénigneTumeur maligne Lame basale

T UMEUR MALIGNES Les tumeurs peuvent circuler à travers le courant sanguin ou les vaisseaux lymphatiques Métastases: Tumeurs secondaires Figure 20-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Un PET-scan détectant les cellules dont le métabolisme du glucose est élevé, est superposé sur une image obtenue par tomographie aux rayons X. Cette image révèle des métastases multiples d’un lymphome non hodgkinien métastatique.

T YPES DE CANCERS NomsTissus d’origine CarcinomesCellules épithéliales Cancers les plus fréquents SarcomesTissus conjonctifs ou des cellules musculaires LeucémiesCellules sanguines LymphomesCellules lymphatiques Cancers du système nerveux (gliomes) Système nerveux

T YPES DE CANCERS Figure 20-2 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Cancers des épithéliums (carcinomes) Cavité buccale et pharynx Organes digestifs Appareil respiratoire Sein Apparail reproducteur Organes urinaires Mélanomes cutanés Leucémies et lymphomes Système nerveux central Tissu conjonctif, musculaire et vasculaire Autres Nombre par an (milliers) CLÉ: Nouveaux cas Morts/an

T YPES DE CANCERS Les cancers ont des caractéristiques reflétant le tissu d’origine Épithélioma basocellulaire cellules souches des kératinocytes de la peau produisent continuellement des filaments intermédiaires de la cytokératines Mélanomes cellules pigmentaires de la peau produisent souvent des granules pigmentaires

T YPES DE CANCERS Les cancers provenant de tissus différents mènent à des maladies différentes Épithélioma basocellulaire localement invasif et forme rarement des métastases. normalement guéris par chirurgie ou irradiation locale Mélanomes plus aptes à mener à des métastases. Peuvent être fatals.

BALANCE HOMÉOSTATIQUE Figure Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) DIVISION CELLULAIRE NORMALE APOPTOSE NORMALE DIVISION CELLULAIRE AUGMENTÉE APOPTOSE NORMALE DIVISION CELLULAIRE NORMALE APOPTOSE DIMINUÉE HOMÉOSTASIE TUMEUR

ORIGINES ET PROGRESSION DES TUMEURS

O RIGINE D ’ UNE TUMEUR En théorie, les tumeurs sont issues d’une seule cellule mutante. Par le temps qu’on puisse détecter une tumeur, celle-ci aurait grandi durant des mois et années déjà. Figure 20-4 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Mort du patient (10 12 cellules) Première palpation de la tumeur (10 9 cellules) Première observation de la tumeur par rayons X (10 8 cellules) Doublement de la population de cellules tumorales Diamètre de la tumeur (mm)

O RIGINE D ’ UNE TUMEUR Beaucoup d’études suggèrent que le cancer est issu d’une seule cellule mutante: – Ex.: Leucémie myéloïde chronique – Inactivation commune d’un chromosome x dans les tumeurs chez les femmes

O RIGINE D ’ UNE TUMEUR La leucémie myéloïde chronique résulte d’une translocation entre les bras longs des chromosomes 9 et 22 Le site de coupure et de réunions des fragments transloqués est identique dans toutes les cellules leucémiques d’un patient, mais diffère entre cellules leucémiques de différents patients. Figure 20-5 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Chromosome Philadelphia

O RIGINE D ’ UNE TUMEUR Durant le développement embryonnaire des femmes, un processus aléatoire inactive un des deux chromosomes X dans chaque cellule. Dans les tumeurs, l’étude de l’expression d’un gène marqueur lié au chromosome X indique que les cellules de la tumeur ont toutes le même chromosome X inactivé Figure 20-6 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) X m actif X p actif X m actif X p actif Tissu adulte (foie) Tissu adulte (foie) contenant une tumeur X m actif X p actif Tumeur Œuf Inactivation aléatoire des chromosomes X

S OURCES DE MUTATIONS Une augmentation dans le taux de mutations peut être causée par: 1.Des carcinogènes chimiques 2.Les radiations 3.Des anomalies génétiques héritées qui affectent les mécanismes de réparation de l’ADN 4.Des modifications épigénétiques

M ODIFICATIONS ÉPIGÉNÉTIQUES Des cellules cancéreuses peuvent présenter un montant anormal d’hétérochromatine – forme condensée de chromatine d’interphase qui inhibe l’expression des gènes Hétérochromatine (teint foncé) Cellules normales (hétérochromatine à la périphérie en noir) Cellules cancéreuses (manque d’hérétochromatine à la périphérie) Carone et Lawrence Seminars in Cancer Biology (2013)

M ODIFICATIONS ÉPIGÉNÉTIQUES Impliquent des modifications covalentes spécifiques à des histones Ces modifications sont transmises de cellules à cellules

M ODIFICATIONS ÉPIGÉNÉTIQUES Gène X Figure Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) ADN Gène X Changement accidentel de la séquence de l’ADN Un accident provoque l’empâquetage de l’ADN dans l’hétérochromatie Un accident provoque la méthylation des nucléotides C DIVISIONS CELLULAIRES NOMBREUSES CELLULES AVEC UN GÈNE X INACTIVÉ Inactivation génétique d’un gène Inactivation épigénétique d’un gène Différences entre changements génétiques et modifications épigénétiques menant au cancer

I NSTABILITÉ GÉNÉTIQUE L’instabilité génétique est amplifiée par des modifications de l’ADN altérant le contrôle épigénétique. Mutations des gènes de maintenance de l’ADN est une des causes de l’instabilité génétique

I NSTABILITÉ GÉNÉTIQUE Figure Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Caryotype d’une cellule en métaphase d’une tumeur du sein montrant plusieurs translocations et deux chromosomes de plus (48 au lieu de 46)

I NSTABILITÉ GÉNÉTIQUE Les cellules cancéreuses sont génétiquement instables. – Incapacité de réparer les lésions d’ADN ou corriger les erreurs de réplication Augmente la tendance à accumuler les erreurs – Intégrité des chromosomes est réduite

A CCUMULATION DE MUTATIONS divisions cellulaires … … 1 mutation sur gènes Donc, un gène a ??? opportunités de subir une mutation

P ROGRESSION TUMORALE Figure 20-8 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Plus de 5 ans d’exposition 3 à 4 ans d’exposition Moins de 2 ans d’exposition Pourcentage avec un cancer de la vessie Années après le début de l’exposition Le délai d’apparition de cas de cancers après l’exposition chronique ou aiguë à des mutagènes suggèrent que les tumeurs résultent d’accumulations de mutations.

ÉPITHÉLIUM NORMAL Tissu conjonctif NÉOPLASIE INTRAÉPITHÉLIALE DE BAS GRADE NÉOPLASIE INTRAÉPITHÉLIALE DE HAUT GRADE CARCINOME INVASIF Épithélium P ROGRESSION TUMORALE Figure 20-9 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Certains cancers (ex.: cancer du col de l’utérus) peuvent être dépistés tôt. Cellules épithéliales plates à la superficie Cellules anormales dans la couche basale

P ROGRESSION TUMORALE Figure 20-9 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Certains cancers (ex.: cancer du col de l’utérus) peuvent être dépistés tôt. Cellules normales de grande taille et petit noyau. Bien différenciée Cytoplasme réduit et noyau relativement grand. Cellules peu différenciées

P ROGRESSION TUMORALE La progression d’une tumeur mène à des barrières comme un manque d’oxygène et de nutriments. Des mutations supplémentaires sont nécessaires pour surmonter ces barrières Figure Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Production accidentelle d’une cellule mutante Les cellules épithéliales se dévelopant sur la lame basale PROLIFÉRATION CELLULAIRE Cellule à deux mutations PROLIFÉRATION CELLULAIRE DANGEREUSE Cellule à trois mutations

P ROGRESSION TUMORALE Une accumulation de mutations confère de plus en plus d’avantages sélectifs qui permettent aux cellules de se diviser plus rapidement. Ces cellules tumorales risquent de subir des mutations qui vont augmenter leurs chances de survie Figure Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Production accidentelle d’une cellule mutante Les cellules épithéliales se dévelopant sur la lame basale PROLIFÉRATION CELLULAIRE Cellule à deux mutations PROLIFÉRATION CELLULAIRE DANGEREUSE Cellule à trois mutations

P ROGRESSION TUMORALE La vitesse d’évolution d’une tumeur dépend de: Vitesse de mutation ou changements épigénétiques Nombre de cellules qui se reproduisent Vitesse de reproduction Avantage sélectif vs

Questions 1 et 2 sur ECHO 360

F ORMATION DES M ÉTASTASES Les métastases représentent 90% des morts dues au cancer. 1.Libération des contraintes qui maintiennent les cellules normales en place 2.Transport dans un vaisseau sanguin ou lymphatique 3.Invasion d’un nouveau site

F ORMATION DES MÉTASTASES Figure Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Épithélium normal Lame basale Les cellules prolifèrent sous forme d’une tumeur bénigne Les cellules deviennent invasives et entrent dans les capillaires Capillaire Déplacement dans le courant sanguin (moins de 1 cellule sure 1000 survivra pour donner des métastases Adhésion à la paroi des vaisseaux sanguins du foie Les cellules s’échappent du vaisseau sanguin pour former des micrométastases Elles colonisent le foie pour former une métastase

F ORMATION DES MÉTASTASES < 0.1% de cellules échappent le vaisseau sanguin pour former des micrométastases. Cellules capables de former des métastases: 1.Cellules capables de diviser 2.Cellules capables d’envahir tissu étranger 3.Cellules résistantes à l’apoptose causée normalement par les signaux extracellulaires

H IERARCHIE D ’ UNE TUMEUR Plusieurs tumeurs sont composées de cellules souches cancéreuses, cellules d’amplification transitoire et cellules différenciées Cellules souches cancéreuses Cellules d’amplification transitoire Cellules différenciées

H IERARCHIE D ’ UNE TUMEUR Cellules souches normales Cellules d’amplification transitoire Tumeur Figure Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Auto- renouvellement Cellules souches cancéreuses Cellule d’amplification cancéreuse Cellule souche cancéreuse Mutation ou modification épigénétique conférant des propriétés de cellule souche Mutations et modifications épigénétiques Croissance continue Les cellules souches cancéreuses peuvent venir de cellules souches normales ou cellules d’amplification transitoire

A NGIOGENÈSE Les tumeurs secrètent des signaux angiogéniques pour stimuler la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. Les vaisseaux sanguins qui résultent sont anormaux et apportent un flux sanguin irrégulier Figure Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

M ICROENVIRONNEMENT DES TUMEURS Les tumeurs sont composées de cellules cancéreuses et d’autres types cellulaires: Cellules épithéliales vasculaires, fibroblastes et globules blanc sanguins. Capillaire Cellule cancéreuse Cellule endothéliales FIbroblastes Globules blancs sanguins CELLULES STROMALES Figure Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

M ICROENVIRONNEMENT DES TUMEURS Le stroma des tumeurs et les cellules cancéreuses ont une relation réciproque. Capillaire Cellule cancéreuse Cellule endothéliales FIbroblastes Globules blancs sanguins CELLULES STROMALES Cellules cancéreuses sécrètent des protéines de signalisation et enzyme protéolytique qui change le stroma pour fournir un cadre qui supporte la tumeur Les cellules stromales sécrètent des signaux qui stimulent la croissance et la division

S OMMAIRE DES P ROPRIÉTÉS DES CELLULES CANCÉREUSES 1.Auto-suffisantes pour leur croissance et prolifération 2.Insensibles aux signaux extracellulaires antiprolifératifs 3.Moins susceptible à l’apoptose 4.Déficientes en mécanismes intracellulaires de contrôle qui arrêtent la division cellulaire en réponse au stress ou dommage de l’ADN

S OMMAIRE DES P ROPRIÉTÉS DES CELLULES CANCÉREUSES 5.Génétiquement instables 6.S’échappent de leur tissu d’origine et prolifèrent dans des sites étrangers 7.Induisent l’angiogenèse 8.Recrute l’aide de cellules stromales 9.Produisent une télomérase ou trouvent un moyen de stabiliser leurs télomères

Questions 3 à 5 sur ECHO 360

FACTEURS DU CANCER

I NFLUENCE INTRINSÈQUE Certains facteurs qui augmentent les taux de cancer sont intrinsèques au corps Ex.: Hormones sexuelles produites à différents stades de la vie Risque relatifs de développement d’un cancer du sein chez la femme Âge de la femme lors du premier enfant Femmes sans enfant Figure Q20-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Nombre de décès par millions (log) Côlon Sein Col de l’utérus Âge (années) Figure Q20-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Ex: Certains cancers sont liés à l’oestrogène I NFLUENCE INTRINSÈQUE

L’ INFLUENCE ENVIRONNEMENTALE Les changements de taux de cancers chez les populations migrantes suggèrent que l’environnement peut affecter l’apparition de certains cancers. Certains agents externes sont connus ou suspectés d’être carcinogènes – Ex.: le tabac, l’alcool, le café, les cigarettes, les drogues

C ARCINOGÈNES Les carcinogènes les mieux connus sont ceux qui provoquent des lésions de l’ADN – Carcinogènes chimiques – Virus – Radiations incluant lumière UV, rayons  et particules 

C ARCINOGÈNES Le test Ames utilise des cultures de Salmonella qui ont besoin d’histidine et qui ont des anomalies de la machinerie de réparation de l’ADN. Figure Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Composé à tester, mutagène potentiel Culture de Salmonella dépendente de l’histidine Extrait de foie homogénisé MÉLANGER ET ENSEMENCER SUR UNE PLAQUE DE MILIEU AGAR SANS HISTIDINE INCUBER À 37  C PENDENT 2 JOURS NON MUTAGÈNE MUTAGÈNE COMPTER LES COLONIES DE BACTÉRIES INDÉPENDANTES DE L’HISTIDINE

C ARCINOGÈNES Certains carcinogènes sont activés par une transformation métabolique dans le foie impliquant les cytochrome P-450 oxydases Figure Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) AFLATOXINE AFLATOXINE-2,3-ÉPOXYDE CARCINOGÈNE LIÉ À LA GUANINE SUR L’ADN ADN Enzymes cytochrome P-450

I NITIATEURS ET PROMOTEURS DE CANCERS Certains agents initient les tumeurs – initiateur tumoral - et d’autres provoquent un cancer après l’exposition à l’initiateur tumoral. Ex: Benzo[a]pyrène est un initiateur de tumeur cutanée et les esters de phorbol sont des promoteurs tumoraux. Figure Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Initiateur Promoteur CANCER PAS DE CANCER Temps

PROMOTEURS DE CANCERS Les initiateurs peuvent être des mutagènes Les promoteurs tumoraux ne sont pas nécessairement des mutagènes, ils peuvent provoquer la libération de signaux de croissance (ex.: stimulation des réponses inflammatoires). Figure Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) INITIATEUR Cellules normales LE PROMOTEUR LIBÈRE CETTE CONTRAINTE Une cellule isolée a une mutation mais sa croissance est restreinte Les cellules mutantes croissent pour former un grand clone de cellules dans lequel d’autres mutations peuvent se produire

V IRUS PROMOTEURS DE CANCER 15% des cancers pourraient être provoqués par des virus, bactéries ou parasites. VIRUSCANCER ASSOCIÉ Virus à ADN PapillomavirusVerrue, carinome du col utérin Virus de l’hépatite B Virus de l’hépatite C Cancer du foie (carcinome hépatocellulaire) Virus Epstein-BarrLymphome de Burkitt Virus à ARN Virus lymphotrope T humain de type 1Leucémie à cellule T de l’adulte Virus du SIDASarcome de Kaposi

V IRUS PROMOTEURS DE CANCER Peuvent porter des gènes qui dérangent le contrôle du cycle cellulaire (les virus à ADN) Peuvent engendrer des inflammations chroniques qui stimulent la division cellulaire (Virus de l’hépatite B et C) Peuvent détruire le système immunitaire permettant une infection secondaire (Virus HIV)