Club Médecine Interne du mardi 20/09/2016. Ségolène Perrineau, interne, Service de Néphrologie du Dr Belenfant, Hôpital André Grégoire, Montreuil. Madame B, 69 ans. Un syndrome néphrotique inattendu.

Antécédents Médicaux: - Polyarthrite rhumatoïde depuis 8 ans suivi en Rhumatologie avec atteinte destructrice articulaire et anticorps anti CCP positifs. - Pas de diabète, pas de dyslipidémie, pas d'HTA, pas de tabac. Chirurgicaux : - Cholecystectomie/Appendicectomie. Gynécologiques : - G8 P7, une fausse couche à 3 mois d'aménorrhée. Familiaux : - Cancer du pancréas chez le père. - Asthme chez la mère. - Polyarthrite chez le père et les trois frères.

Traitements habituels - METHOTREXATE 20 mg / semaine - PREDNISONE 5 mg / jour - OMEPRAZOLE 20 mg / jour - FOSAMAX 70 mg / semaine - FER FERREUX - KALEORID - ACIDE FOLIQUE - LAMALINE si besoin

Histoire de la maladie ● Depuis 15 jours : asthénie, anorexie. ● En ville : ● - HTA de novo (systolique 150 mmHg) ● - IRA (creatinine 249 µmol/l, vs 90 µmol 4 mois auparavant)

Histoire de la maladie ● Aux urgences : ● - HTA 185/85 mmHg, ● - créatinine 304 µmol/l, ● - protéinurie importante à la BU, ● - échographie rénale : reins à 103 et 119 mm, moyennement différenciés, pas de dilatation des cavités pyelocalicielles. ● => transfert en néphrologie pour prise en charge.

Clinique ● Poids 86 kg, BMI 29,6 kg/m2 ● TA 189/80 mmHg, FC 69/min, T° 36,6°. ● Oedemes des membres inférieurs jusqu'aux tibias, tugescence jugulaire, minimes crépitants aux deux bases. ● Abdomen souple. ● Pas de signe fonctionnel urinaire, pas d'hématurie macroscopique. ● Examen cutané normal. ● Arthralgie ancienne du poignet droit sans arthrite.

Biologie - Urée 16,1 mmol/l, créatinine 319 µmol/l (DFG 12 ml/mn), - Sodium 142 mmol/l, potassium 4,8 mmol/l, bicarbonates 10,2 mmol/l, - Calcium corrigé 2,48 mmol/l, phosphore 2,06 mmol/l, 25 OH vitamine D : 23,4 nmol/l, PTH : 222 pg/ml - Hémoglobine 10,2 g/dl, VGM 90 fl, GB /mm 3 (PNN , lymphocytes 770), plaquettes /mm 3. - Bilan hépatique normal, TSH: 0,92 µU/ml. - Albuminémie : 20,0 g/l, pré albumine : 0,31 g/l. - Rapport protéinurie/créatininurie : 0,44 g/mmol. - ECBU : Hématurie > 10 5 /ml, Leucocyturie > 10 5 /ml. => Syndrome néphrotique impur

Bilan immunologique - Complément C3 0,90 g/l, C4 0,34 g/l. - EPP :Syndrome inflammatoire. Hypogammaglobulinémie modérée. - Anticorps anti nucléaires : positifs à 640 (fluorescence mixte homogène et mouchetée) - Anticorps anti DNA natifs : négatifs. - Anticorps anti rnp, sm, ssa ro52, ssa ro60, ssb Jo1, centromères B : négatifs, Anticorps anti scl 70 : douteux. - ANCA : négatifs. - Cryoglobuline : négative. - Facteur rhumatoïde : 42 U/ml, Anticorps anti CCP > 500 U/l. - Anti cardiolipine : négatifs, anti Beta2GP1 : négatifs. - Recherche d'anticoagulant circulant : douteux (2 test de dépistage raccourcis, possible activation du prélèvement).

Hypothèses GNRP jusqu'à preuve du contraire => Bolus de corticoïdes en urgence. Biopsie rénale.

● Cohorte rétrospective ● 1077 patients de 2004 à 2014 ● IRC : protéinurie > 1+ ou DFG < 60 ml/min ● IRC : 24,5 % à l'inclusion ● Incidence cumulée : 59,5% chez les patients non IRC à l'inclusion ● Risque augmenté en cas de prise de CTC et d'AINS (HR 1,44) Polyarthrite rhumatoïde et rein

● 65 biopsies rénales entre 1976 et 2015 ● 60% syndrome néphrotique, 46% hématurie ● - Amylose AA 31% ● - Glomerulonéphrite mésangiale 18% (incidence en hausse) ● - Glomerulonéphrite extra-membraneuse 17% (AINS, sels d'or, incidence en baisse) ● - Glomerulonéphrite extracapillaire proliférative 15% ● - Hyalinose segmentaire et focale 9%, ● - Lésions glomérulaires minimes 5% (AINS) ● - Néphrite tubulo-interstitielle 5%

Ponction biopsie rénale « Glomérulonéphrite à dépôts d'immunoglobuline et de complément avec lésions actives (nécrose glomérulaire avec prolifération extra capillaire sur trois glomérules) et chroniques. Présence d'abondants dépôts au sein des parois artériolaires en immuno- fluorescence: dépôts d'anti IgG, anti IgM, anti kappa, anti lambda, anti C3 et anti C1q. Une étiologie lupique est possible (il s'agirait alors d'une classe IV-G (A/C), de classification ISN RPS 2003) à confronter aux données cliniques et biologiques.»

Rein normal

Prolifération glomérulaire extra capillaire

Dépots glomérulaires de C1q

Ponction biopsie rénale « Glomérulonéphrite à dépôts d'immunoglobuline et de complément avec lésions actives (nécrose glomérulaire avec prolifération extra capillaire sur trois glomérules) et chroniques. Présence d'abondants dépôts au sein des parois artériolaires en immuno- fluorescence: dépôts d'anti IgG, anti IgM, anti kappa, anti lambda, anti C3 et anti C1q. Une étiologie lupique est possible (il s'agirait alors d'une classe IV-G (A/C), de classification ISN RPS 2003) à confronter aux données cliniques et biologiques.» => RHUPUS

Classification des GN lupiques d’après l’INS/RPS CUE N

Critères diagnostiques du lupus érythémateux disséminé selon l'American College of Rheumatology 1997 ● 1-Eruption malaire en ailes de papillon ● 2-Eruption de lupus discoïde ● 3-Photosensibilité ● 4-Ulcérations orales ou nasopharyngées ● 5-Polyarthrite non érosive ● 6-Pleurésie ou péricardite ● 7-Atteinte rénale: *protéinurie > 0.5g/24h ou *cylindres urinaires ● 8-Attteinte neurologique *convulsions ou *psychose ● 9-Anomalies hématologiques: *anémie hémolytique ou *leucopénie < 4000/mm3 ou *lymphopénie < 1500/mm3 ou *thrombopénie < /mm3 ● 10-Désordre immunologique *présence de cellules LE ou *anticorps anti-ADN natif ou *anticorps anti-Sm ou * anticoagulant circulant de type lupique ou anticorps anti-cardiolipine ou fausse sérologie syphilitique. ● 11-Anticorps antinucléaires à taux anormal (en l'absence de médicaments inducteurs) ● La survenue concomittante ou successive de 4 critères affirment le diagnotic.

Critères diagnostiques du lupus érythémateux disséminé Selon l'American College of Rheumatology 1997 ● 1-Eruption malaire en ailes de papillon ● 2-Eruption de lupus discoïde ● 3-Photosensibilité ● 4-Ulcérations orales ou nasopharyngées ● 5-Polyarthrite non érosive ● 6-Pleurésie ou péricardite ● 7-Atteinte rénale: *protéinurie > 0.5g/24h ou *cylindres urinaires ● 8-Attteinte neurologique *convulsions ou *psychose ● 9-Anomalies hématologiques: *anémie hémolytique ou *leucopénie < 4000/mm3 ou *lymphopénie < 1500/mm3 ou *thrombopénie < /mm3 ● 10-Désordre immunologique *présence de cellules LE ou *anticorps anti-ADN natif ou *anticorps anti-Sm ou * anticoagulant circulant de type lupique ou anticorps anti-cardiolipine ou fausse sérologie syphilitique. ● 11-Anticorps antinucléaires à taux anormal (en l'absence de médicaments inducteurs) ● La survenue concomittante ou successive de 4 critères affirment le diagnotic.

Traitement ● Poursuite corticoïdes : Prednisone 1mg/kg/j, ● Perfusions de Cyclophosphamide 0,6 g/m2 à M0 et M1 (protocole NIH), ● Antihypertenseurs, ● Prophylaxie par Cotrimoxazole. ● Anticoagulation efficace ● => Bonne évolution initiale : pic de créatinine à 434 µmol/l puis créatinine en baisse à 240 µmol/l. Pas de nécessité de dialyse. ● => Décès d'un choc septique compliquant une aplasie fébrile après la 2e perfusion de Cyclophosphamide.

Rhupus -« syndrome de chevauchement » entre PR et LED ? Ou entité à part entière… => Patients remplissant les critères des deux maladies. - Description initiale en 1960 par Toone. Toone et al. The LE cell in rheumatoid arthritis. Am J Med Sci Nov; 240: Terme inventé en 1971 par Peter Schur. Schur PH. Systemic lupus erythematosus. In: Beeson PB, McDermott W (Eds) Cecil-Loeb textbook of medicine, 13 edn. WB Saunders, Philadelphia. 1971; p 821 -Incidence : 0.01%–0.2% des patients PR / <2% des patients LED. Fernández et al. Lupus arthropathy: historical evolution from deforming arthritis to rhupus. Clin. Rheumatol. 2004;23:523–6. - Physiopathologie inconnue (Associations HLA –DR: 67% des patients rhupus possèdent l’epitope qui active le développement des anti-CCP. Rôle des hormonoes en post ménopause?

Rhupus - Etude rétrospective sur 56 patients rhupus de 2000 à Diagnostic princeps: PR pour 83,9% des patients (LED dans les 1 à 40 ans plus tard). - Comparaison vs patients LED: - Evolution plus longue. - Atteinte rhumatologique plus sévère (prévalence des anti-CCP et du FR plus élevée, polyarthrite et nodules rumatoides plus fréquents, sd inflammatoire plus féquent). - Atteinte lupique moins sévère (index d’activité plus bas, rash malaire, anemie hémolytique, atteinte rénale et neurologique, hypocomplementemie moins fréquentes).

Rhupus et Rein - Cohorte prospective patients LED consécutifs => 10 rhupus. - Atteinte rénale moins fréquente (p=0,01) en cas de rhupus. - Pas de différence neuropsy/cutannée/hémato/séreuses. - Atteinte articulaire érosive: Rhupus = PR et > LED.

Rhupus et rein: traitement? - Femme de 52 ans. - PR depuis 16 ans. - Rash malaires, arthrites multiples, pancytopénie, épanchements pleuraux, protéinurie, FAN et anticorps anti DNA natifs. - PBR: Glomerulonephrite lupique classe IV-G. - BOM: aplasie médullaire. - Traitée par Ciclosporine et Prednisolone efficace. Pas de recommandation spécifique pour les néphropathies.

Merci de votre attention !