Alimentation et Métabolisme des Xénobiotiques Dans le cadre des T.T. de Métabolisme de D2 Kévin DHONDT – Victor PAIN

Problématique Quels sont les effets de l’alimentation sur le métabolisme et donc sur l’action d’un médicament ou d’un toxique ?

Plan de l’exposé Mécanismes généraux Mécanismes inducteurs Mécanismes inhibiteurs Etude d’un exemple : les crucifères Crucifères et Paracétamol : enzymes de la phase I Crucifères et Aflatoxine : enzymes de la phase II Importance de l’alimentation dans la prise en charge thérapeutique

Quelques rappels sur les biotransformations Phase I : Intervention des cytochromes P450 (oxydations, réductions, hydrolyses) Phase II : Intervention des enzymes de conjugaison (glucurono-, sulfo-, N-acétyl-, glutathion-,…)

Mécanismes généraux Mécanisme d’induction: exemple rAh + Molécule issue de l’aliment RécepteurAh CYP Xénobiotique ds l’aliment + Transcription Xénobiotique Cyt P450 Traduction Veine porte Hépatocyte

Mécanismes généraux Rétrocontrôle de l’induction - CYP NFI H2O2 Transcription Xénobiotique Cyt P450 Veine porte O2 Hépatocyte NFI = Nuclear Factor I

Mécanismes généraux Récapitulatif des inductions - +

INHIBITION COMPETITIVE Mécanisme généraux Mécanisme d’inhibition Molécule issue de l’aliment CYP Cyt P450 INHIBITION COMPETITIVE Veine porte Hépatocyte Xénobiotique

INHIBITION NON COMPETITIVE Mécanismes généraux Mécanisme d’inhibition Molécule issue de l’aliment CYP Cyt P450 INHIBITION NON COMPETITIVE Veine porte Hépatocyte Xénobiotique

II. Étude d’un exemple : Les Crucifères Leur action sur le métabolisme du paracétamol et des aflatoxines.

II. Étude d’un exemple : les crucifères Des plantes présentes dans l’alimentation animale : colza, chou fourrager Plusieurs molécules influant sur le métabolisme des xénobiotiques : - Isothiocyanate (chou) - Indole-3-carbinole I3C (chou, colza)

II. Étude d’un exemple : les crucifères Un cas d’inhibition d’une enzyme de la phase I : Isothiocyanate et métabolisme du Paracétamol Isothiocyanate Cétone toxique Isothiocyanate diminue toxicité Cytochrome P450

II. Étude d’un exemple : les crucifères Un cas d’induction d’une enzyme de la phase II : I3C et métabolisme des aflatoxines Aflatoxines = mycotoxines cancérigènes parfois présentes dans les fourrages mal conservés Aspergillus niger

I3C (crucifères)

III. Importance de l’alimentation dans la prise en charge thérapeutique Doit-on prendre en compte le régime alimentaire lors d’une prescription de médicament vétérinaire ?

Intérêts thérapeutiques Règle générale, surveiller l’équilibre de la ration : Apport protéique (carence = baisse du métabolisme) Apport énergétique (risque de lipidose hépatique) Apport en vitamines (ex : vit E qui induit CYP 3A)

Intérêts thérapeutiques Surveiller l’action métabolique de certains aliments : Cas des crucifères Autres plantes éventuellement présentes dans les foins (ex : millepertuis inducteur de P450) Chou fourrager Millepertuis perforé

Intérêts thérapeutiques Peu d’applications en médecine vétérinaire : Soit changer l’alimentation, Soit modifier la posologie Effets néfastes d’un changement d’alimentation Phénomènes quantitativement trop mal connus pour modifier des posologies

Intérêts thérapeutiques Des intérêts limités et encore relativement mal connus : Expériences réalisées sur animal de laboratoire pour l’alimentation humaine: jus de pamplemousse: inhibe P450, diminue effet de premier passage hépatique viande, poisson grillé/fumé: induction des P450 accélère effet de premier passage, facteur d’échec thérapeutique ? Nombreux isoformes très sélectifs  variabilité inter et intra-spécifique

Intérêts thérapeutiques Rôle de l’alimentation sur les effets des xénobiotiques Influence forte des aliments sur la biodisponibilité des xénobiotiques Phénomènes d’adsorption et de chélation majoritaires par rapport aux perturbations du métabolisme

CONCLUSION

Conclusion L’alimentation joue bien un rôle sur le métabolisme des xénobiotiques. Son rôle est cependant encore assez mal connu. En revanche, l’alimentation joue un rôle important dans l’absorption d’un médicament et n’est donc pas à négliger.

Merci d’être toujours éveillé …