Le traitement de l’ostéoporose par les bisphosphonates, faut-il envisager une pause thérapeutique? Gabrielle Ménard R1 UMF Trois-Rivières 27 mai 2016 Superviseurs: Dr Janel Labbé et Dr Nicolas Proulx

Amorce L’ostéoporose touche 1 femme sur 4 et un homme sur 8 de plus de 50 ans Prévalence ↑ avec le vieillissement de la population Entraine un risque augmenté de fractures Morbidité et mortalité élevées Conséquences socio-économiques 4 bisphosphonates approuvés au Canada: Alendronate Risendronate Acide zolédronique Étidronate

Introduction Effets indésirables ont été associés à la prise de biphosphonates: Ostéonécrose de la mâchoire Fracture atypiques du fémur FA Cancer de l’œsophage Effets indésirables sévères mais rares. Apparition avec traitement à long terme. Doit-on envisager une vacance thérapeutique chez nos patients sous bisphosphonates pour éviter la survenue de ces complications? Un arrêt thérapeutique met-il les patients à haut risque de fracture?

Question PICO Chez les patients ostéoporotiques sous traitement par biphosphonates doit-on faire ou non une pause thérapeutique?

Méthodologie Recherche systématique des articles portant sur le sujet dans MEDLINE et Pubmed ainsi que dans les références des articles trouvés. Mots-clés utilisés Recherche pour chacun de: «alendronate», «risendronate», «etidronate» et «acide zoledronique». En combinaison avec les mots-clés : «fracture» et «continuation» ou «discontinuation» ou «continuing» ou «discontinuing» ou «continued» ou «discontinued»

6 exclus car ne rencontraient pas les critères d’inclusion Méthodologie Critères d’inclusion: Langue: français ou anglais Date de publication: ≥ 2000 Type d’étude: essais cliniques randomisés 18 articles trouvés 6 exclus car ne rencontraient pas les critères d’inclusion 12 articles 7 exclus après lecture car ne traitaient pas de la durée et de l’arrêt de la thérapie aux bisphosphonates

Bisphosphonate étudié Méthodologie 5 études retenues: Évaluent l’effet de l’arrêt d’un traitement aux bisphosphonates sur la densité osseuse, les marqueurs (sérique/urinaire) de la résorption osseuse et le risque de fracture. Portent toutes sur la population des femmes post-ménopausées Études Bisphosphonate étudié Type d’étude Durée Watts et al. (2007) Risendronate Extension d’une étude randomisée à double aveugle (VERT-NA) 1 an Black et al. (2012) Acide zolédronique Extension d’une étude randomisée à double aveugle (PFT) 3 ans Cosman (2014) Analyse post-hoc de l’étude de Black et al. (2012)   Black et al. (2008) Alendronate Essai randomisé à double aveugle. Extension de l’étude FIT 5 ans Schwartz et al. (2010) Analyse post-hoc de l’étude de Black et al. (2008)

1. Watts et al.(2008) : Fracture risk remains reduced one year after discontinuation of risendronate But Déterminer l’effet de l’arrêt du risendronate sur la densité osseuse et les marqueurs de résorption osseuse Type d’étude Extension d’une étude randomisée à double aveugle (VERT-NA) Population Femmes ménopausées de moins de 85 ans, ≥ 2 fractures vertébrales ou ≥ 1 fracture vertébrale et faible densité osseuse Durée VERT-NA : 3 ans Extension : 1 an Intervention Arrêt du risendronate après un traitement de 3 ans Issues Densité osseuse Marqueurs de résorption osseuse Risque de fracture

1. Résultats Densité osseuse: Colonne lombaire: diminution pour le gr. risendronate (-0.83%; IC 95% : -1.30% à -0.35%) Col fémoral: diminution pour le gr. risendronate (-1.23%; IC95%: -1.87% à -0.60%) La densité osseuse est demeurée significativement au-dessus de sa valeur de début du traitement et significativement plus haute que celle du groupe placebo. Marqueurs de résorption osseuse: NTX urinaire: augmentation significative et pas de différence significative avec le groupe placebo, mais significativement plus bas que la valeur prétraitement BAP: retour à la valeur prétraitement. Pas de différence significative avec le groupe placebo. Risque de fracture: RR de fracture vertébrale = 0.54 (IC 95%: 0.34 à 0.86) (p=0.009) Pas de différence significative pour le risque de fractures non-vertébrales (mais peu nombreuses).

1. Résultats N-telopeptides of type-1 collagen Serum bone specific alkaline phosphatase Densité osseuse colonne lombaire: diminution de -0.83% (IC 95%: -1.30% à -0.35%) (p<0.001) Densité osseuse col fémoral: diminution de -1.23% (IC 95%: -1.87% à -0.60%) (p<0.001) Densité osseuse trochanter Diminution-1.57 (IC95%: -2.19 à -0.94%) (p<0.001) N-telopeptides du collagène de type I (NTX) Augmentation significative Phosphatase alkaline spécifique aux os (BAP)

1. Discussion Discussion: Conclusions: Réduction significative du risque de fracture vertébrale 1 an après l’arrêt du risendronate par rapport au gr. placebo Diminution de la densité osseuse et augmentation des marqueurs de résorption osseuse, mais pas au point de leur valeur en début d’étude (sauf pour le BAP) Points forts: Étude d’origine: randomisée, double aveugle Points faibles: Biais de sélection: les patients de l’étude d’origine pouvaient choisir ou non de continuer pour l’extension Conflits d’intérêt des auteurs avec compagnies pharmaceutiques Étude observationnelle (les participants du gr risendronate de l’étude VERT-NA n’ont pas été randomisés en groupes risendronate et placebo)

2. Black et al. (2012) The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON-Pivotal fracture trial (PFT) But Déterminer l’efficacité et la sécurité d’un traitement d’acide zolédronique d’une durée de 6 ans versus de 3 ans suivi d’un arrêt de 3 ans Type d’étude Extension d’une étude randomisée à double aveugle (HORIZON-PFT) Population Femmes post-ménopausées ostéoporotiques Durée HORIZON-PFT : 3 ans Extension : 3 ans Intervention Acide zolédronique 5 mg 1 fois par année Placebo Issues Densité osseuse Marqueurs de résorption osseuse Risque de fracture

2. Résultats Marqueurs de résorption osseuse:   Gain de densité osseuse (%) Différence entre les deux groupes (%) Gr. A. zolédronique Gr. Placebo Col fémoral 0.24% -0.80% 1.04% (p 0.0009) Colonne lombaire 3.20 1.18 2.03% (0.002) Marqueurs de résorption osseuse: Augmentation dans les deux groupes du PINP, mais il demeure significativement sous sa valeur au début du traitement. Risque de fracture: Risque de fracture vertébrale morphométrique significativement plus bas dans le gr. acide zolédronique (3% vs 6.2% OR= 0.51; IC95%: 0.26-0.95; (p=0.035)) Pas de différence significative entre les 2 groupes pour: Fractures non-vertébrales (HR=0.99; IC95%: 0.7-1.5) Fractures vertébrales cliniques (HR=1.81; IC95%: 0.53-6.2) Fractures de hanche (HR=0.9; IC95%: 0.33-2.49) Fractures cliniques (HR=1.04; IC95%: 0.71-1.54) Pas de différence significatives entre les deux groupes pour: décès ou évènements indésirables. Aucun cas de fracture atypique du fémur. Un cas d’ostéonécrose de la mâchoire dans le gr. acide zolédronique.

2. Discussion L’arrêt de l’acide zolédronique après 3 ans de traitement entraine: Diminution de la densité osseuse. Mais, elle demeure tout de même au-dessus de la valeur en début de traitement Augmentation des marqueurs de résorption osseuse, mais demeurent sous leur valeur en début de traitement Augmentation du risque de fracture vertébrale morphométrique, mais pas clinique. Pas de différence dans le risque de fracture non-vertébrale par rapport au groupe ayant continué l’acide zolédronique Points forts: Randomisée, à double aveugle Analyse en intention de traiter Points faibles: Contribution de compagnies pharmaceutiques au financement de l’étude Biais de sélection possible: Beaucoup de pertes au suivi Pas tous les participants du gr. A. zolédronique de l’étude PFT ont été invités à participer à l’extension La petite quantité de fractures survenues pendant l’étude réduit la précision de l’analyse. Le nombre de patients n’était pas suffisant pour observer la survenue d’effets indésirables plus rares

3. Cosman et al. (2014) Reassessment of fracture risk in women after 3 years of treatment with zoledronic acid: when is it reasonable to discontinue treatment? Type d’étude: analyse post-hoc de l’étude de Black et al. (2014) But : déterminer si l’arrêt de l’acide zolédronique augmente le risque de fracture selon certains sous-groupes de facteurs de risque Résultats: 2 prédicteurs significatifs du risque de fractures après l’arrêt du traitement : Score-T hanche ≤ -2.5 Nouvelle fracture pendant le traitement

3. Résultats Réduction du risque absolu de fracture vertébrale dans le gr. acide zolédronique chez les participants à haut risque (Score-T≤ -2.5 ou nouvelle fracture) (NNT plus bas) Pas de réduction significative du risque de fracture non-vertébrale

4. Black et al . (2006): Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment. The fracture interventiopn trial long-term extension (FLEX): a randomized trial But Déterminer les effets d’un traitement d’alendronate d’une durée de 5 ans vs. 10 ans Type de l’étude Essai randomisé à double aveugle. Extension de l’étude FIT. Population 1099 femmes ménopausées de 60-86 ans ayant pris de l’alendronate x 5ans (lors de l’étude FIT) Durée FIT: 5 ans Extension: 5 ans Interventions Alendronate 5 mg DIE Alendronate 10 mg DIE Placebo Issues Densité osseuse Marqueurs de résorption osseuse Incidence des fractures

4. Résultats   Gain de densité osseuse (%) Différence entre les deux groupes (%) Gr. Alendronate Gr. Placebo Hanche -1.02 -3.38 2.36 (IC95% :1.81-2.90) (p<0.001) Colonne lombaire 5.26 1.52 3.74 (IC95% :3.03-4.45) (p<0.001) L’arrêt de l’alendronate a entrainé une augmentation des marqueurs de résorption osseuse. Mais ils sont demeurés sous leur valeur au début du traitement. Pas de différence significative entre le groupe alendronate et placebo pour le risque de fractures non-vertébrales (19.0% vs. 18.9% (RR=1; IC95%:0.76-1.30)) et de fractures vertébrales morphométriques (9.8% vs 11.3% (RR=0.86; IC95% = 0.60 à 1.22)). Diminution significative du risque de fractures vertébrales cliniques avec le maintien de l’alendronate vs. placebo (2.4% vs. 5.3%) (RR=0.45; IC95%: 0.24-0.85). Pas de différence significative entre les 2 groupes pour la survenue des effets indésirables. Pas de cas d’ostéonécrose de la mâchoire.

4. Discussion L’arrêt de l’alendronate après 5 ans entraine : Diminution de la densité osseuse. Cependant elle reste au-dessus de sa valeur en début de traitement Augmentation des marqueurs de résorption osseuse, mais demeurent sous leur valeur au début du traitement Pas d’augmentation significative du risque de fracture non-vertébrale, mais augmentation significative du risque de fracture vertébrale clinique. Points forts: Randomisation, double aveugle Analyse en intention de traiter Points faibles: Possible biais de sélection: Pas tous les participants de l’étude FIT ont été invités à participer à l’extension FLEX Exclusion des participants de FIT avec score T ≤ -3.5 ou plus petit à la fin de FIT qu’au début. Implication de l’auteur principal auprès de compagnies pharmaceutiques

5. Schwartz (2010): Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fractures: the FLEX trial Type d’étude: analyse post-hoc de l’étude FLEX But: déterminer si l’effet du maintien de l’alendronate sur le risque de fracture non-vertébrale diffère selon le score-T des participants Résultats: Réduction des fractures non-vertébrales avec le maintien de l’alendronate seulement chez les participants avec un score-T ≤ -2.5 (RR=0.50; IC95%:0.26-0.96) Limitations: Petit nombre de fractures chez les participants de l’étude

Conclusion Cette revue d’articles ne permet pas de porter de conclusions généralisées à tous les patients ostéoporotiques: Toutes les études trouvées sur le sujet ne portent que sur des femmes post-ménopausées. Différents bisphosphonates étudiés. Pas d’études sur l’étidronate On peut conclure qu’une pause thérapeutique pourrait être envisagée chez les femmes ménopausées ostéoporotiques à faible risque de fracture. Tel que démontré dans les études analysées, l’effet des biphosphonates sur la densité osseuse et les marqueurs de résorption osseuse persiste dans l’organisme même après leur arrêt. Par contre chez les patientes à haut risque, un arrêt thérapeutique n’est pas à envisager en raison du risque de fracture.

Conclusion En conclusion, en raison de la rare fréquence des effets indésirables liés aux bisphosphonates et des lourdes conséquences associées aux fractures, le maintien du traitement comporte plus de bénéfices que de risques. D’autres études incluant des hommes seraient nécessaires afin de pouvoir appliquer ces données à la population de nos patients ostéoporotiques.

Merci! Remerciement aux superviseurs: Dr Janel Labbé et Dr Nicolas Proulx

Références Watts et al. Fracture risk remains reduced one year after discontinuation of risendronate. Osteoporosis Int. 2008; 19: 365-372. Black et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON-pivotal fracture trial (PFT). Journal of bone and mineral research. 2012; 27(2): 243-254. Cosman et al. Reassessment of fracture risk in woman after 3 years of treatment with zoledronic acid: when is it resonable to discontinue treatment? J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(12): 4546-4554. Black et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment. The fracture intervention trial long-term extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006; 296(24): 2927-2938. Schwart et al. Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture: the FLEX trial. Journal of bone and mineral research. 2010; 25(5): 976-982. Harris et al. Effects of risendronate treatment on vertebral and non-vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral efficacy with risendronate therapy (VERT) study group. JAMA. 1999; 282: 1344-1352 Black et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007; 356 (18): 1809-1822 Black et al. Fracture intervention trial research group. Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet. 1996; 348: 1535-1541