Projet d’érudition Le canagliflozin: un choix sécuritaire pour le traitement du diabète de type II? Philippe Ducharme CLSC Bordeaux-Cartierville

Plan Introduction Méthodologie Comparaison des études Résultats Discussion Conclusion

Introduction Metformine: traitement initial du diabète de type II 2e ligne: HGO d’autres classes Canagliflozin approuvé par Santé Canada 23 mai 2014

Question de recherche Par rapport à un placebo ou un inhibiteur de la DPP-4, les effets indésirables du canagliflozin sont- ils acceptables pour justifier son utilisation en 2e ou 3e ligne de traitement du diabète de type II chez l'adulte?

Méthodologie Medline, Cochrane, Embase et Pubmed Mots-clés «safety» et «canagliflozin» : 109 résultats Filtre ECR: 29 résultats Lecture résumés: 6 articles sélectionnés 109 résultats «Clinical trial» 29 résultats Quatre d'origine asiatique Huit pharmacocinétique Deux l'insuline Un pas encore publié Deux première ligne de traitement Deux IRC Une comparait pioglitazone Deux même étude durée différente

Rosenstock et al. 2012 Schernthaner et al. 2013 Lavalle-Gonzalez et al. Wilding et al. Bode et al. 2015 Leiter et al. Durée (sem.) 12 52 52 (26/26) 104 n 451 755 1284 469 714 1450 HbA1c (%) 7 à 10,5 7 à 10 7 à 9,5 Âge 18 à 65 ≥18 18 à 80 55 à 80 Traitement initial Metformine Metformine et sulfonylurée Aucun ou HGO ou combinaison Intervention Cana 50 ,100, 200 ou 300 die; cana 300 bid Cana 300 die Cana100 die Cana 100 die Comparaison Sitagliptine 100 die Placebo   Glimepiride Critères d’exclusion créatinine sérique < 1,5mg/dL MCV, HTA non contrôlée, IRC ou GCJ ≥ 16,7 mmol/L MCV, HTA non contrôlée ou DFG < 55 ml/min ATCD ACD, GCJ ≥ 15,0 mmol/L,, HTA non contrôlée ou IRC Non décrits IRC, GCJ ≥ 15,0 mmol/L

1. Rosenstock et al. 2012

2. Schernthaner et al. 2013 Augmentation LDL Cana > Sita Diminution DFG Cana = Sita Mycose - Femmes (RR 3,56 [95% IC 1,59-7,98]) - Hommes (RR 19,73 [95% IC 2,67-146,09])

3. Lavalle-Gonzalez et al. 2013 Mycoses femmes: RR 4,4 [95% IC 1,7-13,0] et 3,8 [95% IC 1,5-10,0] respectivement pour dose 100 et 300 Tout sexe confondu, la majorité des cas de mycoses génitales (environ 80%) sont rapportés dans les 26 premières semaines de traitement.

4. Wilding et al. 2013 - Le risque d'effets indésirables osmotiques est significativement plus élevé dans le groupe canagliflozin 300 par rapport au groupe placebo (RR 3,67 [95% IC 1,04 -12,89]). - environ neuf cas sur dix se produisent dans la première moitié de l'étude - tendance, non significative, d'effets secondaires volémiques plus nombreux dans le groupe canagliflozin 300. - L'incidence d'hypoglycémie est supérieure dans les groupes canagliflozin par rapport au placebo, mais pas sévère

5. Bode et al. 2015 Densité minérale osseuse hanche Fracture Hypoglycémies Hypoglycémies sévère - L'incidence d'hypoglycémies est plus élevée dans les groupes canagliflozin, que le participant soit sous un régime hypoglycémiant associé aux hypoglycémies ou non. - L'incidence d'hypoglycémies sévère n'est pas plus élevée par rapport au placebo. première a démontrée augmentation significative risque infection urinaire avec le canagliflozin 300 par rapport au placebo (RR 1,6 95% IC [1,01-2,63]). - Parmi les participants qui ont eu une infection urinaire, 40 à 50% subissent une récidive dans tous les groupes. première a démontré augmentation significative du risque d'effets secondaires volémiques avec le canagliflozin.

6. Leiter et al. 2015 Hypoglycémies plus fréquentes avec glimépiride Diminution DFG plus marquée avec glimépiride Consolide les connaissances. Le risque d'infection urinaire est significativement plus élevé avec le canagliflozin 100 que le glimépiride (RR 1,54 [95% IC 1,01-2,35]). Pour le canagliflozin 300, l'augmentation du risque d'infection urinaire par rapport au glimépiride n'est pas statistiquement significative. Toutes les infections urinaires ou mycoses génitales observées dans les 52 dernières semaines sont des récidives.

Discussion Rosenstock et al. : Candidoses vaginales Schernthaner et al.: LDL Lavalle-Gonzalez et al.: Effets osmotiques Wilding et al.: Hypoglycémie Bode et al.: 55-80 ans Effets volémiques Infections urinaires Leiter et al.: Infections urinaires augmentation des LDL. Toutes les études qui suivent font la même observation sur les LDL. Le mécanisme physiopathologique et l'impact sur la maladie cardiovasculaire de cette augmentation sont pour le moment inconnus. L'étude CANagliflozin cardiovascular assessment study (CANVAS) est présentement en cours et permettra d'évaluer l'impact cardiovasculaire du canagliflozin. Une étude récente - EMPA-REG OUTCOME - a montré une réduction des évènements cardiovasculaires chez les patients avec diabète de type II sous empagliflozin, un médicament également de la classe des inhibiteurs du SGLT2. CANVAS - CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS). en cours. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01032629. Schernthaner et al. 2013: 2 arrêts cardiaques, alors qu’un facteur d’exclusion était la présence de MCV réduction de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche pour les deux groupes canagliflozin, sans augmentation de l'incidence de fracture. Une revue de littérature d'avril 2016 portant sur le sujet semble démontrer une augmentation de l'incidence de fracture au niveau des extrémités et une diminution de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche. Alba M., Xie J., Fung A. et Desai M. The Effects of Canagliflozin, a Sodium Glucose Co-transporter 2 Inhibitor, on Mineral Metabolism and Bone in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Current Medical Research and Opinion. April 2016. http://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/03007995.2016.1174841.  

Discussion 12 à 104 semaines Double insu Facteurs de confusion Biais de sélection Biais de mesure Manque de reproductibilité résultats Groupe contrôle actif vs placebo Validité externe Biais de financement Courte durée, vs effet moyen terme Biais observation Randomisation efficace, mais étude de Bode et al. Les patients sont sous différents traitements hypoglycémiants initiaux, et les analyses d'effets indésirables ont tenu compte de cet aspect uniquement pour l'évaluation des hypoglycémies. J'estime à cet effet que les traitements hypoglycémiants initiaux peuvent agir comme facteur de confusion. Diagramme de flux non présenté (3/6) Processus diagnostic infection urinaire et mycose non expliqué, syncopes non étudiées comme effets volémiques dans certaines études 2,4% des hommes ont développé une balanite à candida dans le groupe canagliflozin 300, par rapport à 9,2% pour le même traitement de même durée dans l'étude de Schernthaner et al. nil HbA1c moyenne d'environ 8% et un IMC de 30, IRC Jansen et Jansen

Conclusion Choix sécuritaire en 2e ou 3e ligne de traitement chez les patients relativement jeunes, sans néphropathie ni maladie cardiovasculaire, qui souffrent d'un diabète de type II non insulinotraité. D'autres études sont nécessaires: Impact cardiovasculaire Fonction rénale Cancer de la vessie Fractures moyen et long terme Acidocétose diabétique Non approuvé au Canada pour DFG moins de 45 cc/min

Bibliographie Rosenstock J., Aggarwal N., Polidori D., et al. Dose-ranging effects of canagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, as add-on to metformin in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. June 2012; 35: 1232-38. Schernthaner G., Gross J.L., Rosenstock J., et al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea. Diabetes Care. September 2013; 36: 2508-15. Lavalle-Gonzalez F.J., Januszewick A., Davidson J., et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial. Diabetologia. 2013; 56: 2582-92. Wilding J.P.H., Charpentier G., Hollander P., et al. Efficacy and safety of canagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin and sulphonylurea: a randomised trial. Int J Clin Pract. December 2013; 67 (12): 1267-82. Bode B., Stenlöf K., Harris S., et al. Long-term efficacy and safety of canagliflozin over 104 weeks in patients aged 55-80 years with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2015; 17: 294-303. Bode B., Stenlöf K., Sullivan D., et al. Efficacy and safety of canagliflozin treatment in older subjects with type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Hosp Pract. April 2013; 41 (2): 72-84.

Bibliographie Leiter L.A., Yoon K-H., Arias P., et al. Canagliflozin provides durable glycemic improvements and body weight reduction over 104 weeks versus glimepiride in patients with type 2 diabetes on metformin: a randomized, double-blind, phase 3 study. Diabetes Care. March 2015; 38: 355-64. Cefalu W.T., Leiter L.A., Yoon K-H., et al. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlle with metformin (CANTATA-SU): 52 weeks results from a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. The lancet. Septembre 2014; 382: 941-50. Alba M., Xie J., Fung A. et Desai M. The Effects of Canagliflozin, a Sodium Glucose Co-transporter 2 Inhibitor, on Mineral Metabolism and Bone in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Current Medical Research and Opinion. April 2016. http://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/03007995.2016.1174841. CANVAS - CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS). en cours. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01032629. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. NEJM. November 2015; 373 (22): 2117-28. Pharmacothérapie du diabète de type 2. Canadian Journal of Diabetes Octobre 2013, 37 (5): S428-36