Diabète de type 2 : que retenir des grandes études 2008-2009 ? Pr P. Gourdy Service de Diabétologie, Maladies Métaboliques et Nutrition CHU Rangueil - Toulouse

Diabète de type 2 : que retenir des grandes études 2008-2009 ? Quel objectif glycémique pour la prévention des complications cardio-vasculaires ?

Diabète de type 2 : prise en charge précoce de l’hyperglycémie Diagnostic UKPDS 10 ans années Intervenir dès la mise en évidence de l’hyperglycémie

UKPDS 33 Diabète de diagnostic récent Stratégie Intensive, HbA1c médiane 7.0% Startégie Conventionnelle, HbA1c médiane 7.9% 9 8 Median HbA1c (%) 7 During the first year of therapy, HbA1c decreased with intensive but not conventional treatment. Over the remaining treatment period, HbA1c gradually increased in both groups, although it was maintained at a consistently lower level in patients treated intensively. The median HbA1c was 7.0 and 7.9% following intensive and conventional treatment respectively. DT2 : UKPDS -25% cns micro (S) Compared with the conventional group, the risk in the intensive group was 12% lower (95% CI 1–21, p=0·029) for any diabetes-related endpoint; 10% lower (–11 to 27, p=0·34) for any diabetes-related death; and 6% lower (–10 to 20, p=0·44) for all-cause mortality. Most of the risk reduction in the any diabetes-related aggregate endpoint was due to a 25% risk reduction (7–40, p=0·0099) in microvascular endpoints, including the need for retinal photocoagulation. Intensive blood-glucose control by either sulphonylureas or insulin substantially decreases the risk of microvascular complications, but not macrovascular disease, in patients with type 2 diabetes. None of the individual drugs had an adverse effect on cardiovascular outcomes. All intensive treatment increased the risk of hypoglycaemia. 6 3 6 9 12 15 Années après randomisation Dashed lines indicate patients followed for 10 years Solid lines indicate all patients assigned to regimen Adapted from: Lancet 1998;352:837–53 2

Chaque réduction de 1% de l’HBA1C Impact du contrôle du diabète sur les complications : diabète de diagnostic récent Chaque réduction de 1% de l’HBA1C Réduction du risque* 1% * p < 0,0001 Complications microvasculaires - 37% Artériopathie des memb. inf. - 43% Infarctus du myocarde - 14% Mortalité liée au diabète - 21% Lessons from UKPDS: better control means fewer complications The UKPDS has proven beyond doubt that intensive glycaemic control is strongly associated with significant clinical benefits for patients with type 2 diabetes. In an epidemiological analysis of the UKPDS cohort, every 1% decrease in HbA1C was associated with clinically important reductions in the incidence of:  diabetes-related death ( 21%)  myocardial infarction (heart attacks) ( 14%)  microvascular complications ( 37%)  peripheral vascular disease ( 43%) There is no lower limit beyond which reductions in HbA1C cease to be of benefit. Taking diabetes-related death as an example, this means that:  HbA1C of 2% delivers a 42% reduction in risk  HbA1C of 3% delivers a 63% reduction in risk, and so on. Therefore, the greater the reduction in HbA1C, the greater the protection against complications. Stratton MI Adler AI, Neil AW, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-12. Stratton UKPDS 35, BMJ 2000: 321: 4015-412

UKPDS : il faut du temps pour observer les bénéfice du contrôle glycémique rétinopathie néphropathie UKPDS, 1998

UKPDS : évolution de l’HbA1c au cours de la phase de suivi Sulfamides hypoglycémiants / insuline vs traitement conventionnel Moyenne (95%CI) Hémoglobine glyquée % Présentation des résultats d’UKPDS R.Holman and al NEJM 2008; 359 : 1577-1589

UKPDS : évolution des complications durant la phase de suivi Complications micro-vasculaires (Photocoagulation, hémorragie de la vitrée, insuffisance rénale) UKPDS : évolution des complications durant la phase de suivi - 24% Infarctus du Myocarde fatal + non fatal Mortalité toutes causes - 15% - 13% R.Holman and al NEJM 2008; 359 : 1577-1589

Objectifs glycémiques chez le diabétique de type 2 Il faut être exigeant d’emblée ! Objectif d’HbA1c < 6,5% Notion de mémoire glycémique

Equilibre glycémique et survenue des complications dans le diabète de type 2 Complications microvasculaires 80 70 60 50 E/1000PA 40 30 Infarctus du Myocarde 20 10 5 6 7 8 9 10 11 HbA1c Etude UKPDS

Les grandes études d’intervention 2008 Diagnostic ACCORD, VADT, ADVANCE années 15 ans UKPDS 10 ans 20 ans Il ne s’agit plus de prise en charge précoce

Grandes études 2008 : faut-il strictement normaliser la glycémie des diabétiques de type 2 « plus anciens » ? Population ADVANCE (n = 11 140) ACCORD (n = 10 251) VADT (n = 1791) Sexe (% hommes) 58% 62% 97% Age moyen (années) 66 62 60 Durée d’évolution moyenne du DT2 en années depuis le diagnostic 8 10 11 IMC (Kg/m²) 28 32.2 31.2 HbA1c (%) initiale 7,5 8,3 9,4 PAS/PAD (mmHg) 145 / 81 136 / 75 132 / 76 Antécédents de maladie CV (% de patients) 32% 35% 40%

Stratégie de prise en charge des patients diabétiques de type 2 à haut risque CV PEC intensifiée PEC standard Glycémie HbA1c < 6% (GAJ < 0,9 g/l, GPP < 1,4 g/l) HbA1c : 7 à 7,9% PAS < 120 mmHg < 140 mmHg Lipides Statine + Fibrate Statine ACCORD study group Am J Cardiol 2007

ACCORD : évolution de l’équilibre glycémique ACCORD Study Group NEJM 2008

ACCORD : algorithme traitement Bras Intensif Objectif <6% Bras Standard Objectif 7% à 7,9% Naifs Met SU RSG En fonction de l’HbA1c pour être dans l’objectif Step 1 Bithérapie Met +SU SU + Met RSG + SU Si HbA1c >8%: Titration Max de la monothérapie ou rajouter un ADO Si HbA1c dans l’objectif : continuer le trt Step 2 Titration max des trts Step 3 Trithérapie: Met +SU + RSG ou insulinothérapie Si HbA1c < 7% : revenir à l’état antérieur Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes : The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group* NEJM june 12, 2008 vol. 358 no. 24

ACCORD : traitements durant l’étude Bras Intensif Bras Standard Metformine 94,7% 86,9% Insulinosecréteurs 86,6% 73,8% Glitazones Rosiglitazone 91,7% 91,2% 58,3% 57,5% Acarbose 23,2% 5,1% Incretines Exenatide 17,8% 12,1% 4,9% 4,0% Insuline Bolus insulin 77,3% 55, 3% 55,4% 35% Plus de 60% des patients ont au moins 3 médicaments ± insuline

ACCORD glycémie : résultats Critère primaire Mortalité totale IDM et AVC non fatals, mortalité CV HR = 0,90 (ns) HR = 1,22 (p=0,04) Non expliqué par hypos / rosiGTZ ACCORD Study Group NEJM 2008

ACCORD : analyse en sous-groupe ACCORD Study Group NEJM 2008

Bénéfice du traitement intensif supérieur chez les patients ayant un DT2 peu évolué Relation entre l’ancienneté du diabète et l’incidence d’événements cardiovasculaires 1,4 1,2 0,4 1,0 0,8 0,6 Rapport de risque d’événements cardiovasculaires p = 0,0001 6 9 3 21 18 24 12 15 Durée du diabète (années) VADT N Engl J Med 2009; 360: 129-39

Incidence of CVD events (%) VADT : score de calcifications coronariennes et évènements cardiovasculaires 1,0 Standard Intensive 45 40 35 30 Incidence of CVD events (%) 25 17,7 20 15 10 5 1,9 Calcifications score < 100 Calcifications score > 100 ADA 2008 - VADT P4/Rosenstock/D5

Objectifs glycémiques chez le diabétique de type 2 Il faut être prudent chez les sujets plus fragiles (complications multiples, coronaropathie, sujets âgés) Objectif d’HbA1c < 7% (voire 7 à 8% en fonction du contexte) Limiter le risque d’hypoglycémie

Etude ADVANCE bras glycémie 2 groupes de traitements tous ADO (sauf gliclazide) insuline prise en charge standard Contrôle glycémique standard Objectif HbA1c selon reco. locales   Débuter par gliclazide 30 mg jusqu’à 4 cp/jour tous autre ADO (sauf autre SU) Insuline auto contrôle de la glycémie, suivi hygiénodiététique plus fréquent Contrôle glycémique intensif  Objectif HbA1c  6.5%  ADVANCE collaborative group. N Engl J Med Juin 2008;358:2560-72

Etude ADVANCE bras glycémie 10.0 standard intensif (gliclazide 30 mg) 9.5 9.0 HbA1c moyenne à la visite finale 8.5 Δ 0.67% (95% IC 0.64 - 0.70); p<0.0001 8.0 7.5 HbA1c (%) 7.3 % 7.0 6.5 % 6.5 6.0 5.5 5.0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Suivi (mois) ADVANCE collaborative group. N Engl J Med Juin 2008;358:2560-72

Etude ADVANCE bras glycémie - 10 % Critère primaire macro et microvasculaire - 10 % ADVANCE collaborative group. N Engl J Med Juin 2008;358:2560-72

Etude ADVANCE bras glycémie Nombre de patients avec un évènement Intensif Standard Faveur gliclazide 30 Faveur Standard Réduction du risque relatif (IC 95 %) (n=5571) (n=5569) Combiné macro+micro 1009 (18.1%) 1116 (20.0%) 10% (2 à 18) * Macrovasculaire 557 (10.0%) 590 (10.6%) 6% (-6 à 16) ** Microvasculaire 526 (9.4%) 605 (10.9%) 14% (3 à 23) 0.5 1.0 2.0 Hazard ratio *p = 0.013 **p = 0.014 ADVANCE collaborative group. N Engl J Med Juin 2008;358:2560-72

Etude ADVANCE bras glycémie Nombre de patients avec un évènement Faveur gliclazide 30 Faveur Standard Réduction du risque relatif ( IC 95 %) Intensif Standard (n=5571) (n=5569) Complications Microvasculaires 526 (9.4%) 605 (10.9%) 14% (3 à 23) p=0.014 Apparition ou aggravation d’une néphropathie 230 (4.1%) 292 (5.2%) 21% (7 à 34) p=0.006 Apparition ou aggravation d’une rétinopathie 332 (6.0%) 349 (6.3%) 5% (-10 à 18) Microalbuminurie 1318 (23.7%) 1434 (25.7%) 9% (2 à 15) p=0.018 p<0.001 Macroalbuminurie 162 (2.9%) 231 (4.1%) 30% (15 à 43) Insuffisance rénale terminale 22 (0.4%) 33 (0.6%) 36% (-8 à 38) 0.5 1.0 2.0 Hazard ratio ADVANCE collaborative group. N Engl J Med Juin 2008;358:2560-72

Etude ADVANCE bras glycémie - 6 % Evènements cardio-vasculaires majeurs - 6 % Réduction de la mortalité cardiovasculaire : –12% p=0.12 ADVANCE collaborative group. N Engl J Med Juin 2008;358:2560-72

Diabète de type 2 : le concept de mémoire métabolique impose une prise en charge précoce et optimale de l’hyperglycémie 18 21 Années 3 6 9 12 15 8 7 HbA1c (%)

Diabète de type 2 : mortalité totale/ an/ 100 patients dans les grands essais UKPDS 33 Conventionnel UKPDS 33 Intensif ADVANCE Glycémie standard 1.87 ADVANCE Glycémie Intensif ACCORD Glycémie Intensif 1.79 ACCORD Glycémie standard 1.74 1.62 ADVANCE, with more than 11 000 patients, is the largest ever prospective study carried out in type 2 diabetes for the prevention of vascular disease. 1.43 1.14 Prescription de statines (% des sujets) ≈ 0 46 47 88

Recommandations HAS novembre 2006 : Prise en charge précoce et stricte de l’hyperglycémie et des FDR associés au diabète La prévention et le traitement de la micro-angiopathie et de la macro-angiopathie diabétiques reposent sur : Mesures hygiéno-diététiques, exercice physique, perte de poids Recherche de la normalisation glycémique Pression artérielle : contrôle strict < 130/80 mmHg Lipides : cibles pour le LDL cholestérol graduées selon un niveau de risque CV croissant Arrêt du tabac

des objectifs d’HbA1c évolutifs Recommandations HAS 2006 : des objectifs d’HbA1c évolutifs

Diabète de type 2 : que retenir des grandes études 2008-2009 ? Tolérance cardio-vasculaire des glitazones ?

Rosiglitazone et risque coronarien : une polémique née en 2007 Méta-analyse 42 études RR Infarctus du myocarde = 1,43 (1,03-1,98) RR Décès cardio-vasculaires = 1,64 (0,98-2,74) MAIS : Biais méthodologiques Pas de risque accru dans les études DREAM et ADOPT

Rosiglitazone et risque cardiovasculaire : résultats de l’étude RECORD Inclusion DT2 40-75 ans IMC > 25 kg/m2 HbA1c 7,1-9,0 % monothérapie Schéma de l’étude RECORD Étude randomisée ouverte si HbA1c ≥ 8,5 % si HbA1c ≥ 8,5 % arrêt TZD* insuline trithérapie + rosiglitazone Metformine n = 1 117 + sulfamides insuline n = 1 105 arrêt TZD* insuline Les résultats de l’étude RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcome and Regulation of Glycaemia in Diabetes) étaient particulièrement attendus après la méta-analyse de Nissen (N Engl J Med 2007), qui suggérait une surmortalité et une augmentation de l’incidence des infarctus du myocarde (IDM) sous rosiglitazone. Il s’agit ici d’une étude randomisée, avec traitement donné en ouvert et analyse en aveugle de la survenue des événements. L’objectif était de montrer une non-infériorité de la rosiglitazone par rapport aux traitements antidiabétiques usuels (metformine et sulfamides hypoglycémiants), en termes de survenue d’événements cardiovasculaires (CV), selon la demande de l’EMEA (Agence européenne du médicament). Les critères d’inclusion et de non-inclusion principaux sont indiqués à gauche de la diapositive. Sur le plan méthodologique, un 2e antidiabétique oral (ADO) était ajouté à la metformine ou au sulfamide après randomisation 1:1, avec, dans un bras, « ajout de rosiglitazone » et dans l’autre « ajout de sulfamides ou de metformine respectivement ». En cas d’HbA1c ≥ 8,5 %, l’insuline était débutée dans le groupe contrôle, alors qu’une trithérapie orale était instituée dans le groupe rosiglitazone, avec éventuel passage à l’insuline en cas de persistance du déséquilibre glycémique, la rosiglitazone étant alors arrêtée. Les patients ont été suivis 5,5 ans en moyenne. + rosiglitazone trithérapie Sulfamides n = 1 103 + metformine insuline Non-inclusion ATCD CV < 3 mois Insuffisance cardiaque n = 1 122 *TZD : thiazolidinedione ADA 2009 - D’après S. Pocock et al., Results of the RECORD clinical trial (symposium)

Résultats de l’étude RECORD Morbidité et mortalité cardiovasculaires identiques Critère de non-infériorité atteint Critère principal 0,5 0,75 1,0 1,2 1,5 2,0 En faveur de rosiglitazone En faveur du contrôle Marge de non-infériorité : 1,20 Critères secondaires Décès ou hospitalisation CV HR* : 0,99 (0,85-1,16), p = 0,93 HR* : 1,14 (0,80-1,63), p = 0,47 Décès CV, IDM, AVC Mortalité toute cause IDM HR* : 0,93 (0,74-1,15), p = 0,50 Prévention secondaire Interaction p = 0,055 Prévention primaire HR* : 0,86 (0,68-1,08), p = 0,19 L’objectif principal de l’étude était de montrer que la « stratégie rosiglitazone » n’était pas inférieure à la « stratégie sulfamides/metformine » en termes d’événements cardiovasculaires, avec une marge de non-infériorité de 20 %. La non-infériorité est donc démontrée si la limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) du hazard ratio (HR) du critère principal ne dépasse pas 1,20 (flèche supérieure). Le critère principal était un critère composite de décès et d’hospitalisation en raison d’un événement CV : infarctus du myocarde (IDM), insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral (AVC), angor instable, accident ischémique transitoire (AIT), revascularisation coronaire ou vasculaire non planifiée. À noter que l’insuffisance cardiaque n’était pas considérée comme l’un des critères entrant dans le critère composite dans l’étude proACTIVE avec la pioglitazone. Le schéma montre la non-infériorité du bras « rosiglitazone » versus « metformine-sulfamides » pour ce critère. Cette non-infériorité était confirmée dans tous les sous-groupes de patients (par exemple hommes et femmes, selon la durée du diabète, l’association à la metformine ou à un sulfamide), avec une tendance à une disparité dans le groupe prévention primaire et prévention secondaire (p = 0,055). Chez les patients avec un antécédent d’IDM, il apparaît que l’administration de rosiglitazone doit être prudente. La non-infériorité est démontrée également pour les critères secondaires, notamment la mortalité et l’IDM (événements qui étaient augmentés dans les méta-analyses). À noter cependant que l’étude manque de pouvoir statistique, le taux d’événements CV étant de 2,4/sujet-année contre 11/sujet-année, comme cela avait été prévu lors de la rédaction du protocole. *HR = hazard ratio (intervalle de confiance à 95 %) ADA 2009 - D’après S. Pocock et al., Results of the RECORD clinical trial (symposium)

Résultats de l’étude RECORD Tolérance Insuffisance cardiaque Fractures HR : 2,10 (IC95 : 1,35-3,27) p = 0,001 HR 1,57 (IC95 : 1,26-1,97) p < 0,0001 10 1 2 3 4 5 6 Temps (ans) 8 10 Incidence cumulative (%, écart-type) Rosiglitazone + ADO (61 insuffisances cardiaques) Metformine + sulfamides (29 insuffisances cardiaques) Temps (ans) Incidence cumulative (%, écart-type) 1 2 3 4 5 6 8 Rosiglitazone + ADO (185 fractures) Metformine + sulfamides (118 fractures) Deux effets secondaires sont statistiquement plus fréquents dans le groupe rosiglitazone que dans le groupe comparateur : l’insuffisance cardiaque (HR : 2,10) ; les fractures, notamment après 3 ans de traitement (HR : 1,57). On rappelle que la survenue d’une insuffisance cardiaque était un des événements considérés dans le critère principal de l’étude. ADA 2009 - D’après S. Pocock et al., Results of the RECORD clinical trial (symposium)

Glitazones : que penser de la balance bénéfices / risques en 2009 Prise de poids Rétention hydrosodée Oedèmes (Macula) Insuffisance cardiaque Fractures, anémie Bénéfice métabolique HbA1c Profil lipidique +/- Stéatose hépatique This protection could be due to a favorable influence of E2 on the balance between pro- and anti-