CHIMIOTHERAPIE DES CANCERS DIGESTIFS : BILAN ET PERSPECTIVES Christophe TOURNIGAND Hôpital Saint Antoine, Paris

Mortalité (1999) et incidence (2000) des cancers digestifs en fonction du sexe Les nouveaux cas de cancers de l’appareil digestif représentent 20,1% chez l’homme et 20,4% chez la femme, soit 20,2% de l’ensemble des 260 000 nouveaux cas de cancers estimés pour l’année 2000 (1). La mortalité par cancers de l’appareil digestif (côlon/rectum, foie, estomac et pancréas) représente 25% de la mortalité due à l’ensemble des cancers, avec plus de 36 100 décès (1). (1) Hill C, Doyon F. Fréquence des cancers en France. Bull Cancer 2003 ;90(3) :207-13 Hill C, Doyon F. Fréquence des cancers en France. Bull Cancer 2003 ;90(3) :207-13

Quelles avancées depuis 10-15 ans ?

             Quelles avancées ? Cancer du colon adjuvant Cancer colorectal métastatique Cancer de l’estomac localisé Hépatocarcinome avancé Cancer du pancréas localisé Cancer du pancréas métastatique          

Cancer du côlon : FOLFOX adjuvant MOSAIC n = 1 123 FOLFOX4 6 mois Stade II, 40 % Stade III, 60 % R LV5FU2 6 mois n = 1 123 Survie globale Survie globale (stades II et III) 1,0 1,0 p = 0,996 p = 0,057 0,1% 0,8 2,6% 0,8 La publication princeps de l’essai MOSAIC dans le New England Journal of Medicine avait montré une amélioration de la survie sans maladie à 3 ans chez les patients ayant reçu du FOLFOX4 (78,2 % versus 72,9 % à 3 ans) [André T et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2343-51]. Cette différence significative est confirmée avec un recul de 5 ans sur la population globale (p = 0,003). Chez les patients de stade II à haut risque, la survie sans progression est de 82,1 % contre 74,9 % [HR 0,74 (0,52-1,06)]. L’analyse de la survie globale est mature, avec un recul de 6 ans. La survie globale médiane chez la totalité des malades (stades II et III) est de 78,6 % dans le bras FOLFOX4 contre 76 % dans le bras LV5FU2 (HR 0,85 [0,72-1,01], p = 0,057). Pour les stades II, la différence n’est pas significative (86,9 % contre 86,8 %). En revanche, la différence est significative chez les patients de stade III, en faveur du FOLFOX4 : 73 % contre 68,6 % (HR 0,80 [0,66-0,98], p = 0,029). Concernant la toxicité neurologique, l’incidence des grades 2 et 3 continue à diminuer avec plus de recul : 0,7 % de grade 3 et 2,8 % de grade 2 avec 6 ans de recul. Une analyse exploratoire du temps entre la rechute et le décès montre un temps médian de 21 mois dans le bras FOLFOX4 contre 24 mois dans le bras LV5FU2. Enfin, il n’y a pas eu d’augmentation de l’incidence de seconds cancers. 4,4% 0,6 0,6 p = 0,029 Probabilité FOLFOX4 0,4 0,4 FOLFOX4 stade II Événements LV5FU2 HR [CI95] LV5FU2 stade II FOLFOX4 243/1 123 (21,6 %) Stage II 1,00 [0,71-1,42] Stage III 0,80 [0,66-0,98] 0,2 FOLFOX4 stade III 0,2 LV5FU2 279/1 123 (24,8 %) LV5FU2 stade III HR [IC95]: 0,85 [0,72-1,01] Mois Mois 12 24 36 48 60 72 84 96 12 24 36 48 60 72 84 96 ASCO 2007 - D’après de Gramont A et al., abstract 4007 actualisé 5

Cancer colorectal métastatique Taux de réponse : 15% 60% Survie globale : 12 months 24 - 30months FOLFOX – FOLFIRI – Thérapies ciblées

Relationship between percentage of patients receiving FU/LV, irinotecan, and oxaliplatin (3 drugs) and the reported median OS Grothey, A. et al. J Clin Oncol; 23:9441-9442 2005

Cancer colorectal métastatique Avastin 9 5-FU + CPT11 5-FU continuous 5-FU + oxaliplatin 6 PFS (months) 5-FU bolus 3 UFT/Xeloda 10 20 30 40 50 Response (%)

Cancer de l’estomac localisé 2 possibilités : Radiochimiothérapie post-opératoire (Mc Donald) Chimiothérapie pré-post-opératoire (ECF)

Adjuvant chemoradiotherapy: Phase III trial (SWOG 9008/INT 0116) Events Median OS (months) Chemo-radiotherapy 281 160 35 Observation 275 185 28 20 40 60 80 100 Survival (%) p=0.01 24 48 72 96 120 Time from registration (months) OS = overall survival Macdonald J, et al. N Engl J Med 2001; 345:725-730. Updated ASCO GI 2004.

Etude MAGIC : survie sans récidive Time from randomisation (months) 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 12 24 36 48 60 72 Progression-free survival rate Events Total 163 190 250 253 CSC S Log-rank p-value = 0.0001 Hazard ratio = 0.66 (95% CI: 0.53 to 0.81) Cunningham D, et al. ASCO 2005 (Abstract 4001).

Survie à 5 ans : 36.3% vs 23%

Cancer du pancréas métastatique GEMCITABINE 5-Fluorouracil n=63 n=63 Median Survival 5.65 months * 4.41 months 6-months survival 46% 31% 9-months survival 24% 6% 12-months survival 18% 2% * p = 0.0025 Burris H A, et al.: JCO 15: 2403, 1997

Cancer du pancréas localisé : gemcitabine adjuvant Chirurgie vs chirurgie puis gemcitabine DFS 90 80 70 60 50 40 30 20 10 12 84 100 24 36 48 72 p<0.001 OS 90 80 70 60 50 40 30 20 10 12 84 100 24 36 48 72 p = 0.06

Carcinome hepatocellulaire : enfin une avancée ! Le Sorafenib (Nexavar®)

Étude SHARP : sorafenib et hépatocarcinome Survie globale Survie sans progression 1,00 Sorafenib Médiane : 46,3 sem. (IC95 : 40,9 ; 57,9) 54 6 12 18 24 30 36 42 48 Sorafenib Médiane : 24,0 sem. (IC95 : 18,0 ; 30,0) Placebo Médiane : 12,3 sem. (IC95 : 11,7 ; 17,1) Hazard-ratio (sor/pla) : 0,58 (IC95 : 0,45 ; 0,74) p = 0,000007 1,00 0,75 0,50 0,25 Placebo Médiane : 34,4 sem. (IC95 : 29,4 ; 39,4) 0,75 Probabilité 0,50 Probabilité Les résultats montrent que la survie globale est significativement allongée dans le bras sorafenib, par rapport au bras placebo : 46,3 semaines contre 34,4 semaines (p = 0,00058), ce qui correspond à une augmentation de 44 % de la survie. Le temps jusqu’à progression est doublé grâce au sorafenib : 24 semaines contre 2 semaines (p = 0,000007). La tolérance plutôt a été satisfaisante, avec comme effet secondaire particulier les diarrhées de grade 3-4 dans 11 % des cas (versus 2 % dans le bras placebo), et les réactions cutanées palmoplantaires (8 % versus < 1 %). 0,25 Hazard-ratio (sor/pla) : 0,69 (IC95 : 0,55 ; 0,87) p = 0,00058* 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 Semaines Semaines ASCO 2007 - D’après Lovet J et al. abstract LBA1 actualisé 16

Comment avance la recherche ? Développement de nouveaux médicaments : Préclinique / Phase I … Métastatique X° ligne, puis 1° ligne, puis adjuvant Exemples : oxaliplatine, gemcitabine… Contre-exemples : irinotécan Limites : c’est long ! Dépendant de l’industrie La mode : marqueurs précoces, phase II randomisées Développement de nouvelles stratégies Problème de financement de la recherche : Industrielle vs académique

Comment évaluer l’efficacité des chimiothérapies ?

Comment évaluer l’efficacité des chimiothérapies ? En situation métastatique Le taux de réponse : ++ La survie sans progression : ++++ La survie globale : - - - Survie sans progression ligne 1 SSP ligne 2 Survie globale

Mesures bidimensionnelles OMS Baseline 8 semaines

RECIST Criteria Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Simplification 4 catégories (CR, PR, PD, SD) Mesures uni-dimensionnelles

RECIST Criteria CR = disparition de toutes les cibles PR = 30% de diminution de la somme des plus grands diam. des cibles PD = 20% d’augmentation SD = peu de changement (pas critères ci-dessus) CR = complete response PR = partial response PD = progressive disease SD = stable disease

24 weeks (PR confirmed - 52%) 52 weeks (- 74%) baseline 20 weeks (PR at - 39%) 24 weeks (PR confirmed - 52%) 52 weeks (- 74%) Rx epothilone metastatic renal cell

baseline 13 wks (– 7 %) 27 wks (PR – 43 %) Rx with epothilone a microtubular apparatus stabilizer

Thérapies ciblées : une évaluation particulière Pre-imatinib mesylate 2 months imatinib mesylate CT 18FDG-PET Pseudoprogression is uncommon, but can occur early in treatment. These images are from a 51-year-old male patient with primary GIST originating in the colon with peritoneal metastases. Although the patient appears to be progressing by anatomic criteria, 18FDG uptake was reduced by PET, and the tumor has undergone a decrease in density by CT, from 42 Hounsfield units (HU) to 30 HU. Choi et al. AJR Am J Roentgenol. 2004;183:1619. Choi H, Charnsangavej C, de Castro Faria S, et al. CT evaluation of the response of gastrointestinal stromal tumors after imatinib mesylate treatment: a quantitative analysis correlated with FDG PET findings. AJR Am J Roentgenol. 2004;183:1619-1628.

Figure 2 Evaluation of tumor response using imaging Willett CG et al. (2007) Complete pathological response to bevacizumab and chemoradiation in advanced rectal cancer Nat Clin Pract Oncol 4: 316–321 doi:10.1038/ncponc0813

Comment évaluer l’efficacité des chimiothérapies ? En situation adjuvante La survie sans récidive La survie globale, oui mais mesure tardive Survie sans récidive Survie après rechute Survie globale

Les thérapies ciblées Ciblage moléculaire EGFR VEGF Cetuximab (Erbitux®), anticorps chimérique Panitumumab (Vectibix®), anticorps humain VEGF Bevacizumab (Avastin®), anticorps

antisense oligonucleotide Grb2 MEK ERK PDK p70S6K STAT STAT5 Src Ras SOS FT FTI Sorafenib c-Jun c-myc c-Fos Cetuximab Panitumumab EMD-72000 Matuzumab Raf PI3K AKt mTOR Gefitinib Erlotinib Lapatinib CI-1033 EKB-569 AEE788 EXEL 7647 BIBW2992 PIP2 PIP3 NF-B PTEN Rapamycine Tsemsirolimus/CCI-779 Everolimus/RAD001 AP23573 STAT3 elF-4E 4E-BP proliferation survival pRb p53 Abl M A P K Jak Gene transcription R G protein PKC GSK3β CI-1040 Enzastaurin IMC-A12 CP-751 CP-871 IGFR EGFR1 EGFR1 Ub Ub Ub p21 Ub p27 Ub p53 Ub I ? B Cell cycle prog . Cellular adhesion Proteasome 20S 19S Proliferation Anti - apoptosis VEGF Cyclin D1D2 MYC TNF - ? IL6 Bcl2 NF ? B Bortezomib survival metastasis proliferation angiogenesis

antisense oligonucleotide Grb2 MEK ERK PDK p70S6K STAT STAT5 Src Ras SOS FT FTI Sorafenib c-Jun c-myc c-Fos Cetuximab Panitumumab EMD-72000 Matuzumab Raf PI3K AKt mTOR Gefitinib Erlotinib Lapatinib CI-1033 EKB-569 AEE788 EXEL 7647 BIBW2992 PIP2 PIP3 NF-B PTEN Rapamycine Tsemsirolimus/CCI-779 Everolimus/RAD001 AP23573 STAT3 elF-4E 4E-BP proliferation survival pRb p53 Abl M A P K Jak Gene transcription R G protein PKC GSK3β CI-1040 Enzastaurin IMC-A12 CP-751 CP-871 IGFR EGFR1 EGFR1 Ub Ub Ub p21 Ub p27 Ub p53 Ub I ? B Cell cycle prog . Cellular adhesion Proteasome 20S 19S Proliferation Anti - apoptosis VEGF Cyclin D1D2 MYC TNF - ? IL6 Bcl2 NF ? B Bortezomib survival metastasis proliferation angiogenesis

Panitumumab : importance du statut K-ras K-ras muté 7.4 vs 7.3 sem K-ras sauvage 12.3 vs 7.3 sem Amado, R. G. et al. J Clin Oncol; 26:1626-1634 2008

Le futur Le plein essor des thérapies ciblées Le rôle de la biologie Evaluer rapidement leur efficacité Un stratégie de développement Des effets secondaires à prendre en compte Un coût élevé