Syndrome d’hyperstimulation ovarienne comment le prévenir ? XXe Congrès de la SAGO I er Congrès du CNGOAL 11 – 12 Novembre 2016 Syndrome d’hyperstimulation ovarienne comment le prévenir ? A. LACHEMAT, F. MANSEUR, M. S. OUKID CHU Blida / Unité Hassiba Benbouali Service De Gynécologie Obstétrique Du Pr OUKID

Introduction pronostic vital la plus fréquente la plus grave SHSO : Complication des TRT inducteurs de l’ovulation la plus fréquente la plus grave Stimulation simple, IIU ou le plus souvent FIV. Pathologie en augmentation du fait du développement des techniques de PMA. Des mesures simples permettent de réduire l’incidence et la morbidité de cette pathologie. pronostic vital

Définition Syndrome clinique, biologique et échographique Réponse ovarienne importante dont l’ampleur est imprévisible suite à l’administration de substances visant à stimuler la croissance folliculaire et à provoquer l’ovulation.

Objectifs Rappeler les différents stades de sévérité Identifier les facteurs de risque du SHO Déterminer les mesures préventives

Classifications : plusieurs OMS ( 1973 ) +++ 3 stades + 4 ème stade de Navot : SHO Critique HSO mineure 20 – 30 % V3 ovarien < 5 cm Inconfort pelvien HSO modérée 6 % V3 ovarien 5 à 12 cm Tbles digestifs (nausées, vomissements, Tbles du transit) Distension abdominale Hte 40 – 45 % HSO sévère 0,5 - 2 % V3 ovarien > 12 cm Ascite importante Oligurie / IR Echt pleural + / - péricardique Tbles de la coagulation et accidt TE Hte 45 – 55 % HSO critique < 0,5 % Situations extrêmes avec atteintes vitales : Ascite majeure / Hydrothorax / Epcht péricardique SDRA / IRA Accidt TE ++ Hte > 55 % / Créat élevée / GB > 25000 / Cytolyse hépatique

- Golan ( 1989 ) OHSS léger Grade 1 Distension et gêne abdominale Grade 2 Grade 1 + nausées, vomissements +/- diarrhée Ovaires élargis ( 5 à 12 cm) OHSS modéré Grade 3 Grade 2 + ascite échographique OHSS sévère Grade 4 Grade 3 + ascite clinique +/- hydrothorax +/- difficultés respiratoires Grade 5 Grade 4 + augmentation de la viscosité sanguine, hémoconcentration, anomalies de la coagulation et insuffisance rénales.

Minime Modéré Sévére Critique - Jenkins et Mathur ( 2007) Minime Modéré Sévére Critique Ballonnement Abd Douleur Abd modérée Ascite clinique Ascite tendue Douleur Abd légère Nausée ± vomissement +/- Epcht pleural Hydrothorax Ovaires < 8 cm échographique Oligurie Hte > 55 % Ovaires 8 - 12 cm Hte > 45 % GB > 25 000 Ovaires > 12 cm Oligo-anurie Hypoprotidémie Thrombo-embolie SDRA

Echographie endovaginale d’ovaires hyper stimulés

Epidémiologie Études Classifications Protocoles Dose de gonadotrophine L’incidence du SHSO varie en fonction : Études Classifications Protocoles Dose de gonadotrophine Existence de FDR 1/3 des SHSO surviennent sans FDR identifiés.

Citrate de Clomifène : 13,5 % SHSO légère SHSO modérée et sévère sporadiques Gonadotrophines : 8 – 23 % SHSO légère 1 – 7 % SHSO modérée 0,5 – 5 % SHO sévères L’introduction des agonistes de GnRH a multiplié X 6 l’incidence du SHSO Un SHSO moyen à sévère survient dans 3 à 8 % des cycles de FIV Le taux de mortalité en cas de SHSO sévère n’est pas nul : 1 / 45000 – 1 / 500000 cycles de FIV

Physiopathologie A. L’augmentation de la perméabilité capillaire : Mal élucidée A. L’augmentation de la perméabilité capillaire : Libération excessive de VEGF +++ par la granulosa (VGEF : facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) B. Rôle de l’HCG : SHSO survient quasi exclusivement en présence d’HCG +++ l’expression de l’ARNm du VEGF - HCG exogène : SHSO précoce J 3 – J 7 après déclenchement - HCG endogène : ( trophoblaste ) SHSO tardive J 10 – J 12

Physiopathologie du SHSO Gonadotrophines HCG +++ Hyperestrogénie Accidents thrombo-emboliques Perméabilité Capillaire Hypercoagulabilité Ascite Epcht pleural Epcht péricardique Hyperviscosité VEGF 3 ème secteur Activation syst Rénine / Angiotensine Hypovolémie Hémoconcentration Dysfonction circulatoire Oligurie Vasodilatation artérielle - Tbles ioniques ( Hyper K / Hypo Na) - I R A  IRC Physiopathologie du SHSO

FDR pendant la stimulation Facteurs de risque FDR  avant stimulation FDR pendant la stimulation âge < 35 ans IMC bas ou obésité SOPK Compte des follicules antraux > 14 Atopie ATCD de SHSO AMH élevé > 7 ng / ml Hypothyroïdie Œstradiol élevé ( > 3500 pg / ml) au moment du déclenchement ou en hausse rapide  Nbre de follicules ( > 12 mm ) / Ovaire > 14 Agonistes de Gn-Rh Doses fortes ou répétées d’HCG Nbre d’ovocytes récupérés > 20 Survenue d’une grossesse

Physiopahologie mal connu Prévention Difficile +++ Physiopahologie mal connu

A. Prévention primaire : Principes Ne pas prescrire les inducteurs à tord et à travers. Identifier les femmes à risque pour lesquelles différentes mesures préventives ont été proposées :

risque d’HSO dans le SOPK Perte de poids Metformine Drilling ovarien pré FIV Protocoles individualisés : en fonction du profil des patientes Préférer les antagonistes +++ Contrôle du dévlpt folliculaire ( bloquent FSH et LH endogène sans l’effet Flare-up des agonistes) Effet flare-up des Agonistes : libération massive de FSH/LH durant 48 – 72 h puis l’hypophyse se désensibilise à l’effet initial de l’agoniste bloquant la synthèse de gonadotrophines risque d’HSO dans le SOPK

Faibles doses de Gonadotrophines : Protocoles « STEP UP LOW DOSE »  dose initiales réduites de moitié puis adapter en fonction de la réponse Modalités du déclenchement de l’ovulation : HCG : effet biologique plus intense et plus long que LH Agonistes GnRh ( Décapeptyl ) « LH endogène » le protocole de choix chez les patientes à risque est le protocole associant antagoniste et agoniste de GnRH pour induire le pic LH LH-Recombinante ( Ovitrelle ) : efficace mais cout très élevé

B. Prévention secondaire : Monitoring de la stimulation ( E2 / Echo)  adaptation des doses +++ Hors FIV : Interrompre le traitement Follicules matures > 4 OEstradiol > 1500 pg/ml En FIV : Annulation du cycle ou coasting Follicules matures > 20 OEstradiol >  4000 pg/ml

- Arrêter la stimulation et annuler le déclenchement par l’HCG Coasting +++ Réduire les doses voire arrêter les gonadotrophines si œstradiol élevé ou en ascension rapide => reporter le déclenchement en laissant le taux d’oestradiol baisser - Lutéinisation prématurée / Baisse du taux de grossesse au-delà de 72H Annulation du cycle sans déclenchement de l’ovulation +++ - Arrêter la stimulation et annuler le déclenchement par l’HCG Acceptabilité par le couple ?!

Cryoconservation d’embryons après déclenchement de l’ovulation Éviter l’HGC endogène si des signes d’HSO précoce Continuer le blocage de GnRH pour éviter les SHO sévère Maintien de la phase lutéale par la Progestérone en à la place de l’HCG Perfusion d’Albumine et macro-molécules : Attire le fluide extravasculaire vers le milieu vasculaire Aspiration folliculaire unilatérale  précoce avant déclenchement: Méthode invasive Désactiver l’ovaire et poursuivre la stimulation de l’ovaire controlatéral

Autres mesures proposée : Agoniste dopaminergique (Cabergoline) n’empêche pas le SHSO sévère Perfusion d’HES ( Hydroxy Ethyl Starch ) mêmes effets que l’Albumine Glucocorticoïdes : inhibe l’expression du VGEF Inhibiteurs de l’Aromatase ( Letrozole) : effet anti-estrogénique MIV (maturation folliculaire in vitro) +++ : permet d’éviter les gonadotrophines exogènes ( absence d’études randomisées)

C. Prévention tertiaire : Traitement curatif du SHSO purement symptomatique +++ Dépend de la sévérité. SHO légers et modérés : Surveillance ambulatoire Repos Rassurer la patiente et l’informer sur les signes de gravité Assurer des apports hydriques suffisants Surveillance quotidienne du : poids, P Abd, diurèse. Evaluation clinique et écho (V3 ovarien, ascite) 2 - 3 X / Sem TRT anticoagulant préventif en cas de thrombophilie Dans les F. modérées une hospitalisation de qlq jours est parfois nécessaire. En l’absence de grossesse l’évolution est spontanément favorable; un test de grossesse positif conduit à renforcer la surveillance ( risque d’aggravation).

PEC par une équipe multidisciplinaire SHO sévère : Hospitalisation PEC par une équipe multidisciplinaire Repos Antalgiques / Pas d’ AINS Surveillance quotidienne de : Poids, P Abd, PA et Diurèse. Surveillance biologique quotidienne ( ionogramme, urée, créatinine, NFS, hématocrite +++, transaminases, Albumine, B HCG …) Echographie 2 X / semaine TLT, ECG voire échocoeur

Restaurer la volémie : réhydratation IV / macromolécules +++ Corriger les Tbles hydro-électrolytiques. +/- Diurétiques si IR. Prévention systématique des accidents thromboemboliques : HBPM à doses préventives + bas anti-thromboses. Anticoagulants à doses curatives en cas de thrombo-embolie. Ponction d’ascite si difficultés respiratoires +/- ponction pleural. Le transfert en USI indispensable dans les formes les plus graves : Ht > 55%, IRA avec clearance de la créatinine < 50 ml/mn, SDRA, épanchement péricardique, thrombose massive et défaillance multi-systémique. Dans les formes excessivement sévères où le pronostic vital maternel est en jeu, une ITG est parfois indispensable.

Conclusion SHSO, complication iatrogène grave d’un traitement parfois non indispensable pouvant mettre en jeu le pronostic vital dans ses formes sévères. Des mesures préventives existent, basées essentiellement sur le dépistage des FDR avant toute stimulation. les cliniciens prescrivant des gonadotrophines devraient bien connaître la prévention, le diagnostic et la prise en charge du SHO.

MERCI DE VOTRE ATTENTION

Bibliographie Prévention du SHSO : Directives cliniques de la SGOC 2014. Prévention du SHSO : Cochrane database of systématique rewiews 2011. SHSO: pathophysiologie, facteurs de risque, prévention et PEC : Journal de gynécologie obstétrique et biologie de la reproduction 2011. Review of the evidence base strategies to prevent ovarian hyperstimulation syndrome ( ACOG) : Hum Fertil 2007. Ovarian hyperstimulation syndrome : Royal College Of Obstetricians and gynecologists 2007. Ovarian hyperstimulation syndrome : The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Fertil Steril 2006. Prévention and management of ovarien hyperstimulation syndrome : Ann Acad Sci 2006. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) : a review : Hum Reprod Update 2002. Delvigne A, Rozenberg S.