« Pancréas Artificiel » : ce qui est réellement en préparation Guillaume Charpentier GPSF 30 novembre 2010

Diabète (type1) : Quel est le Probleme ? Décider de la bonne dose d’insuline (1) Quantités de glucides Séparation nette des insulines.l’insuline basale nécessaire ou indispensable en dehors des prises alimentaires pour maintenir la glycémie. L’insuline pré prandiale est calculée en fonction des glucides des repas ou collations. 8 h 12 h 20 h 24 h Décider de la bonne dose d’insuline (2)

Algorithmes personnalisés pour L’insuline rapide Selon les glucides du repas Selon la glycémie du moment Selon l’exercice physique L’insuline basale : insuline lente ou débit de base d’une pompe (3 ou 4) Si activité physique : Modérée ; - 30% ou – 50% DB + 2h Intense : -50% ou 60% DB + 2h Si activité physique : Modérée ; - 30% ou – 50% DB + 2h Intense : -50% ou 60% DB + 2h

Le système traditionnel : Calculer les doses d’insuline avec le carnet et 3 à 4 glycémies/j… Ca marche … pour certains !

Accès à distance au carnet électronique via Internet Amélioration du systeme actuel : Le système DIABEO A partir de la même prescription médicale, calcul automatique des doses (et auto-amélioration des algorithmes) + télésuivi possible )))))) Accès à distance au carnet électronique via Internet )))))) Carnet électronique Assistant bolus Adaptation des doses Médecin Patient

L’utilisation de DIABEO avec 3 L’utilisation de DIABEO avec 3.6 glycémies/j, améliore l’HbA1c à 6 mois p = 0,022 - 0.7% - 0.9% P<0.002 p = 0,331 Vienne, EASD, 30 septembre 2009

Diabéo : la suite … Extension aux principaux smartphones du marché Désormais disponible gratuitement pour tous diabétiques et leur diabétologue Extension aux principaux smartphones du marché Obtention d’un financement par l’assurance maladie Télésage 1

Les évolutions : 3. 6 glycémies/jour ou 288 Les évolutions : 3.6 glycémies/jour ou 288? Les Lecteurs de glycémie en continu Navigator Abbott Guardian Medtronic et Paradigm RT Dexcom

Malgré 288 glycémies/j et une éducation spécifique des patients les holters glycémiques sans interprétation automatique de leurs résultats ne font pas mieux Δ = - 0.55%

Les évolutions : 3. 6 glycémies/jour ou 288 Les évolutions : 3.6 glycémies/jour ou 288? Mais comment les interpréter ? Diabéo : 3 à 6 Glycémies /j + calcul automatique de la dose = HbA1c - 0.90% CGM : 288 Glycémies/J avec éducation spécifique mais sans analyse automatique : HbA1c - 0.55% Guardian Medtronic et Paradigm RT Dexcom Navigator Abbott

Les évolutions : Pompes « classiques » + catheter 60cm ou Patch-Pompe télécommandée ?

Conclusion : the ideal Mobile and Web Diabetes Management Coaching Tool : Evaluation des glucides Telemonitoring Décision de dose en temps réel Calcul de dose insuline Teleconsultation CGM intégré Plug-in Glucometer

Conclusion : the ideal Mobile and Web Diabetes Management Coaching Tool : Evaluation des glucides Telemonitoring Décision de dose en temps réel Calcul de dose insuline Teleconsultation Pilotage de la patch-pompe CGM intégré Plug-in Glucometer

Pancréas Artificiel : Les obstacles actuels La voie IV/IV : ça marche très bien (avec un algorithme simple PID) : Biostator, mais échec des tentatives de miniaturisation La voie IV/IP : très bien en théorie, en pratique : échec lié au dysfonctionnement des capteurs iv longue durée La voie SC/SC seule envisagée actuellement : Précision des capteurs s/c … Délais dû à la dynamique du glucose interstitiel : 5 à 15 mn Délais de diffusion sc de l’insuline (pic plasmatique à 55 mn) + délais d’action sur la glycémie (40 mn) Des algorithmes sophistiqués peuvent-ils contourner cette inertie ? PID MPC MDLAP Mixtes …

1° « preuve du concept » avec des algorithmes PID Garry Steil : 10 DB1, 43 ans, IMC 26.5, HbA1c 7.2%, pompe Paradigme + récepteur télémétrique Steil GM, Diabetes 2006;55:3344

Résultats des algorithmes PID : Bon contrôle « basal » Contrôle prandial difficile,surtout au petit déjeuner : Hyper, suivie d’hypo Résultats glycémique moyen des 24h idem pompe mais moindre variabilité (1.33 ± 0.52 v 1.33 ± 0.63 g/l) Steil GM, Diabetes 2006;55:3344

Essais publiés avec des algorithmes MPC (Model Predictive Control) MPC (Model Predictive Control) , visant à modéliser de façon individuelle et personnalisée les variations de la glycémie nycthémérale d’un patient donné, et ainsi pouvoir « prédire » les variations glycémiques d’un repas ou d’une activité physique, puis réagir de façon plus rapide et plus appropriée bon contrôle nocturne chez certains patients (mais pas tous) avec 12% du temps > 1.40 g/l comparativement à 45% chez les contrôles, mais glycémie post prandiales imparfaites Bruttomesso D J Diabetes Sci Technol 2009; 3:1014

Essais publiés avec des algorithmes MPC (Model Predictive Control) 8 DT1 : meilleur contrôle nocturne et une moindre fréquence des hypoglycémies nocturnes. Contrôle après le petit déjeuner, par contre imparfait : Essais publiés avec des algorithmes MPC (Model Predictive Control) Clarke W J Diabetes Sci Technol 2009;3:1031

Essais publiés avec des algorithmes MDLAP (MD-Artificial Pancreas System, « Fuzzy » logic ) 5 patients pendant 8 heures (n=5) et 24 heures (n=2) : aucune hypoglycémie (à domicile : 15% des glycémies continues en zones basses). Glycémies post prandiales : insatisfaisantes, en moyenne à 2,24 ± 0,22 g/l, avec un retour < 1,80 g/l tardif (2,6 ± 0,6h). Atlas E Diabetes Care. 2010 ;33:1072

La prévention de l’hyperglycémie PP peut être réalisée par une anticipation par le patient : Boucle fermée totale vs « hybride » avec un bolus manuel 15 mn avant les repas équivalent à 25 à 50% du bolus usuel. 17 adolescents, DB1,15.9 ans, HbA1c 7.1% Weinzimer S Diabetes Care 2008;31:934

Vers le pancréas artificiel : Asservissement du débit de la pompe pendant la nuit, aux valeurs du CGM, réalisé manuellement par une IDE toutes les 15 mn, selon un algorithme (MPC) informatisé Closed-loop algorithm Manual operation of the closed-loop system consists of three steps repeated every 15 min. Step 1: research nurse reads sensor glucose from continuous glucose monitoring (CGM) display (A) and types glucose concentration in a workflow wizard running on a laptop (B). Step 2: the wizard calls the control algorithm, which computes the insulin infusion rate that is subsequently displayed by the workflow wizard (C). Step 3: research nurse manually sets infusion rate on the insulin pump (A). Freestyle Navigator CGM device used in APCam02 and APCam03 and Deltec Cozmo insulin pump are shown (A). Data obtained during closed-loop are shown on the graphical user interface (D). Plot shows sensor glucose (red circle) and insulin infusion (blue line) obtained during a sample study in APCam03. Dashed red lines show target glucose range. Reproduced by permission of Smiths Medical ASD Inc (St Paul, MN, USA) and Abbott Diabetes Care (Alameda, CA, USA). Hovorka R Lancet 2010 ;27;375:743

Contrôle glycémique nocturne grâce à l’ajustement automatique toutes les 15 mn du DB d’une pompe par un algorithme MPC chez des enfants Hovorka R : 19 enfants ou adolescents traités par pompe : meilleur contrôle nocturne comparativement à une nuit contrôle en boucle ouverte. Temps en hypoglycémie ≤ 3.9 mmol/L deux fois moindre (3.0% v 6.1% p = 0.028) Hovorka R Lancet 2010 ;27;375:743

Contrôle glycémique nocturne automatisé après un diner précédé d’un bolus manuel : le repas est pris soit rapidement soit lentement grâce, chez des enfants ns Le débit de base de la pompe est ajusté manuellement toutes les 15 mn par une IDE selon un calcul réalisé par un algorithme MPC Hovorka R Lancet 2010 ;27;375:743

Contrôle glycémique nocturne automatisé après un diner précédé d’un bolus manuel et suivi d’un exercice physique Le débit de base de la pompe est ajusté manuellement toutes les 15 mn par une IDE selon un calcul réalisé par un algorithme MPC Hovorka R Lancet 2010 ;27;375:743

Projet DIABELOOP Schéma du prototype Capteur glycémie Industriel à identifier Smart Pompe Debiotech Lien radio Bluetooth Patient indique ce qu’il mange sous traitement Médecin suivi, évolution traitement Serveur Lien avec le patient pour indiquer ce qu’il mange et ces activités Lien avec le médecin pour suivi et mise à jour du traitement IHM de suivi du système et de la glycémie. Algorithme asservissement

Algorithmes MPC: boucle semi-fermée Intégration des informations patients: Modification estimateur glycémie Les algorithmes actuels prédisent et estiment les repas à partir de la mesure de la glycémie: Transfert de la glycémie dans le sang vers la glycémie sous cutanée : qq min. Effet de l’insuline sous cutanée: plusieurs dizaines de minutes Anticipation très importante (40 min. environ) par ajout d’information par le patient Prédiction glycémie renforcée Intégration du traitement du médecin: Modification de la commande L’insuline injectée peut être décomposée par la somme de trois termes: Les deux premiers termes sont déterminés par le médecin et le patient qui saisit ces repas. Le 3e par l’algorithme. Ajout de contraintes possibles:

PY Benhamou, B Guerci, H Hanaire, A Penfornis, E Renard, Y Reznik, Comité stratégique Comité scientifique Industriels sensor: DEXCOM LETI Mandataire interactions avec les industriels CERITD initiateur, coordonnateur, promoteur Industriels pompe: DEBIOTEC consortium Comité d’allocation PY Benhamou, B Guerci, H Hanaire, A Penfornis, E Renard, Y Reznik, Industriel : commercialisation

Projet de répartition des taches cliniques une Etape 0 : constitution d’une base de données glycémiques et insulinémiques :30 patients répartis dans chacun des 7 centres, étudiés pendant 48 heures Validation de la nanopompe de Debiotech Validatio du capteur utilisé les algorithmes déterminés à l’issue de cette phase seront préalablement testés in silico sur le simulateur de l’Université de Virginie l’étape 1 : valider in vivo les algorithmes dans une approche sécurisée, en milieu hospitalier, et dans des situations bien « calibrées » : Etape 1A : phase de « faisabilité » du système avec 3 prototypes mis au point par le LETI. 6 à 9 patients pendant 24h avec présence sur place d’un ingénieuir du LETI. 3 centres : Grenoble, Montpellier et Corbeil. Etape 1B : valider le fonctionnement du système dans 3 situations réglées cross over sur des périodes de 24hx2, « closed-loo » versus « open loop » a) Contrôle à jeun : patient à jeun, en particulier la nuit b) Contrôle prandial (système hybride) c) Contrôle lors d’activité physique (système hybride) chacune de ces sous-étapes sera conduite chez une dizaine de patients et pourront impliquer quelques centres.

Projet de répartition des taches cliniques Les étapes 4 et 5 devront faire l’objet d’une recherche de fond spécifique mais qui est déjà envisagée auprès des partenaires industriels intéressés par le projet Etape 2 Faisabilité du système en situation ouverte, à domicile pendant quelques semaines sur une cohorte de30 patients sélectionnés, bien équilibré et compliants et bénéficiant d’un télésuivis continu par l’équipe soignante dans les 7 centres du consortium. Ce sera la phase cruciale de finalisation de la mise au point du système. Etape 3 Validation de la supériorité des résultats métaboliques du système (HbA1c et hypos) par une étude randomisée multicentrique menée chez 120 patients chroniquement mal équilibrés (cf Télédiab 1).