Cancer du côlon: traitement des métastases non résécables Stéphanie Laurent, MD, PhD Oncologie Digestive UZ Gent, Belgique

Quelle est la proposition fausse? La chimiothérapie augmente la qualité de vie et la survie L’âge est une contre-indication absolue à la chimiothérapie La tumeur primitive ne doit pas toujours être réséquée La chimiothérapie a un effet équivalent sur la tumeur primitive et les métastases Il existe des facteurs péjoratifs 8 % 1 58 % 2 10 % 3 20 % 4 13 % 5 57

Quel facteur n’est pas péjoratif en matière de survie? Phosphatases alcalines > à la normale CPK > à la normale Leucocytose > 10 000/L EG OMS > 1 Nombre de sites envahis 3 % 1 56 % 2 36 % 3 1 % 4 3 % 5 60

Quelle est la survie globale sous chimiothérapie en 2007? 3 mois 6 mois 12 mois 2 ans 5 ans 1 % 1 12 % 2 30 % 3 58 % 4 0 % 5 61

Métastases non résécables Par quoi le pronostic du patient est-il conditionné? Qui traiter? Stratégie des chimiothérapies? Place des biothérapies? 2007: nouveautés?

Métastases non résécables Pronostic conditionné par les métastases Tumeur primitive à traiter si symptomatique L’exérèse est néfaste (coût, survie, confort) Risque annuel de résection 2aire < 10% Plan thérapeutique à discuter au cas par cas en concertation

La chimiothérapie palliative Effet équivalent sur la tumeur primitive et les métastases Améliore la survie globale et la qualité de vie Retarde l’apparition des symptômes chez des patients avec un bon IP Simmonds. BMJ 2000 Jonker et al. Br J Cancer 2000

La chimiothérapie palliative Buts qualité de vie et > durée de survie grade B Conditions Sans attendre les symptômes Doses adaptées à la tolérance Preuve anatomopathologique au moins sur la tumeur primitive Patient alité < 50% de la période diurne (EG OMS 0, 1 ou 2) Patient informé du traitement Métastases non résécables Pas de défaillance viscérale grave L’âge n’est pas une contre-indication Folprecht et al. Ann Oncol. 2004 Mitry et al. Ann Oncol. 2004

Facteurs pronostiques péjoratifs en terme de survie Phosphatases alcalines > à la normale EG OMS > 1 Leucocytose > 10 000/L Nombre de sites envahis Rougier et al. Br J Surg. 1995 Khöne et al. Ann Oncol. 2002

Molécules et associations 5-FU Acide folinique Mitomycine-C Raltitrexed Oxaliplatine Irinotecan Capécitabine UFT Biothérapies: à associer Cetuximab Bevacizumab LV5FU2 LV5FU2-irinotécan 180 (IRIFU2) LV5FU2s-irinotécan 180 (FOLFIRI) LV5FU2-oxaliplatine 85 (FOLFOX4) LV5FU2-bevacizumab 5 FOLFIRI-bevacizumab 5 LV5FU2s-oxaliplatine 130 (OPTIMOX 1) Pause thérapeutique LV5FU2s LVfdbolus5FU2 Capécitabine ou UFT mono FOLFOX4s FOLFOX6 OPTIMOX1 XELOX FOLFOXIRI FOLFOX4s-bevacizumab 5 XELOX-bevacizumab 7.5 Chimiothérapie intraartérielle hépatique par 5FU ou Oxali Chimiothérapie avec adaptation pharmacocinétique du 5FU Alternatives si CI aux fluoropyrimidines

Plusieurs lignes 1ère ligne et 2ème ligne 3ème ligne: Survie globale = 12 mois avec 5FU Survie globale > 20 mois (> 2 ans si plus de 3 drogues) Grothey et al. J Clin Oncol 2004, Grothey et al. J Clin Oncol 2005 Patients âgés: même bénéfice 3ème ligne: Utile pour un sous-groupe de patients

Quelle chimiothérapie en première ligne en 2007? LV5FU2 (A) LV5FU2-irinotécan 180 (IRIFU2) (A) LV5FU2s-irinotécan 180 (FOLFIRI) (A) LV5FU2-oxaliplatine 85 (FOLFOX4) (A) LV5FU2-bevacizumab 5 (B) FOLFIRI-bevacizumab 5 (A) LV5FU2s-oxaliplatine 130 (OPTIMOX 1) (B)

Quelle chimiothérapie en première ligne en 2007? Alternatives Pause thérapeutique (B) LV5FU2s (C) LVfdbolus5FU2 (B) Capécitabine ou UFT mono (B) FOLFOX4s (B) FOLFOX6 (B) OPTIMOX 1 (B) XELOX (B) FOLFOXIRI (B) FOLFOX4s-bevacizumab 5 (C) XELOX-bevacizumab 7.5 (C) Chimiothérapie intraartérielle hépatique par 5FU (B) ou Oxaliplatine (C) Chimiothérapie avec adaptation pharmacocinétique du 5FU (C) Radiothérapie (expert) Alternatives si CI aux fluoropyrimidines Raltitrexed (C) Raltitrexed-oxaliplatine (TOMOX) (C) Raltitrexed-irinotécan (TOMIRI) (C) Irinotécan-oxaliplatine (IRINOX) (C) Irinotécan (C) Oxaliplatine (C) Support aux essais cliniques!!!

Chimiothérapies de 2ème ligne Progression sous LV5FU2 IRIFU2 ou FOLFIRI (B) FOLFOX4 ou 6 (B) Progression sous oxaliplatine

Chimiothérapies de 2ème ligne Progression sous irinotécan Cetuximab-irinotécan (B) si EGFR positif FOLFOX4 ou 6 (B) FOLFOX4-bevacizumab 5 (B) Progression sous irinotécan et oxaliplatine Progression sous tout...

Chimiothérapies de 2ème ligne Alternatives Cetuximab-irinotécan tous les 14j Réintroduction de l’oxaliplatine (C) TOMOX (C) Mitomycine C-5FU continu (C) LV5FU2-mitomycine C (C) Capécitabine-mitomycine C (C)

Chercher la résécabilité Combinaisons et biothérapies FOLFOXIRI Bevacizumab-FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI Cetuximab-FOLFIRI

Folfoxiri versus Folfiri en 1ère ligne Falcone et al. J Clin Oncol 2007 *Hurwitz et al. N Engl J Med 2004

Folfoxiri versus Folfiri en 1ère ligne Résection radicale 14% vs 6% (p=0.05) Métastases hépatiques: 36% vs 12% (p=0.02) Le triplet est plus toxique mais pas de différence dans les SAE

Cetuximab en première ligne? Etude de phase III randomisée CRYSTAL: cetuximab plus FOLFIRI vs FOLFIRI en première ligne dans le cancer colorectal métastatique 1217 pts Cetuximab-FOLFIRI (arm A) FOLFIRI (arm B) PFS 8.9 mo (p=0.479) 8 mo 1-year PFS rate 34% 23% RR 46.9% (p=0.005) 38.7% R0 resection (liver limited disease) 9.8% 4.5% Van Cutsem et al. Proc ASCO 2007

CRYSTAL trial: Safety: Grade 3/4 AE FOLFIRI n=602, % Cetuximab + FOLFIRI n=600, % Any 59.5 78.0 Neutropenia 23.3 26.7 Febrile neutropenia 2.2 2.7 Diarrhea 10.5 15.2 Vomiting 5.0 4.5 Fatigue Skin reactionsa 0.2 18.7 Infusion-related reactions 2.3 aNo grade 4 skin toxicity Van Cutsem et al. Proc ASCO 2007

2007: la stratégie! Stratégie des lignes Stratégie de la durée FFCD 2000-05 Dutch Colorectal Cancer Group Stratégie de la durée OPTIMOX1 OPTIMOX2 DREAM-OPTIMOX3 study

Essai FFCD 2000-05 Etude stratégique randomisée 410 patients, CCR métastatique A LV5FU2 Folfox6 Folfiri R Ligne 3 Ligne 1 Ligne 2 5FU ou capécitabine ou autre Folfox6 Folfiri B Q 2W Bouché et al. Proc ASCO 2007

Essai FFCD 2000-05 Etude stratégique randomisée Bras A n = 205 Bras B p value mOS 17 mo 16 mo NS Grade 3-4 hemato 6% 30% 37% L1 27% L2 < 0.0001 NHT 26% 54% 56% L1 46% L2

Essai CAIRO Etude stratégique randomisée 796 patients, CCR métastatique A Cape Irinotecan Capox R Ligne 3 Ligne 1 Ligne 2 Capiri Capox B Q 3W Punt et al. Proc ASCO 2007

Essai CAIRO Etude stratégique randomisée Bras A n = 398 Bras B p value mOS 16.3 mo 17.7 mo NS Grade 3-4 diarrhea 10% 25% = 0.0001 Febrile neutropenia 1% 6% HFS 12% 5% = 0.0004

OPTIMOX2: intervalle libre Stratégie OPTIMOX OPTIMOX1: maintenance A 6 FOLFOX 7 mod  LV5 FU2  Reprise FOLFOX si progression R OPTIMOX2: intervalle libre B 6 FOLFOX 7 mod  PAUSE  Reprise FOLFOX si progression n= 202 GERCOR Phase II multicentrique nationale

OPTIMOX1-OPTIMOX2 OPTIMOX1 n = 100 OPTIMOX2 n = 102 RR 63% 61% mPFS (mo) 8.3 mo (p=0.04) 6.7 mo mOS 24.6 mo (p=0.054) 18.9 mo Maindrault-Goebel et al. Proc ASCO 2007

Essai DREAM-OPTIMOX3 Etude stratégique randomisée 2x2 640 patients évaluables Bevacizumab 7.5 + Erlotinib Until progression A mFOLFOX7 + beva 5 R1 R2 6 cycles XELOX2 + beva 5 Bevacizumab 7.5 Until progression B

Nouvelles données bevacizumab *First-BEAT (1927 pts; jeunes) 5.7 % de résection secondaire mPFS = 10.4 mo Perfo GI = 1.6% **BRITE (1987 pts, le plus vieux = 95 ans!) mPFS = 10.1 mo mOS = 27.1 mo Perfo GI = 1.7% Maintenance du bevacizumab en 2ème ligne *Kretzschmar et al. Proc ASCO 2007 **Kosloff et al. Proc ASCO GI 2007

Bevacizumab: effets indésirables et précautions d’emploi Contre-indications Grossesse Métastases non traitées du SNC Ac recombinants Précautions 25-30% HTA Protéinurie Epistaxis Complications à la cicatrisation des plaies 2% perforations GI 4% thromboembolies artérielles 2% hémorragies graves

La surveillance en chimiothérapie palliative Examen clinique, poids, EG, tolérance Oxaliplatine: examen neurologique Bevacizumab: contrôle de la pression artérielle Cetuximab: examen cutané NFS + plaquettes Irinotécan: bilirubinémie Raltitrexed: transaminases, clairance de la créatinine Capécitabine: clairance de la créatinine Bevacizumab: tigette urinaire CT scan tous les 2-3 mois

En 2007 Cetuximab efficace en 1ère ligne Pauses thérapeutiques non recommandées Stratégie des lignes et de la durée

Conclusions Plusieurs lignes avec les 5 molécules Le LV5FU2 garde une place La disponibilité des drogues est plus importante que l’activité de la première ligne choisie (survie) Optimaliser la stratégie pour une survie maximale avec un maintien de la QoL Connaître les limites (coût, patient)

Conclusions Les questions (individualiser la stratégie pour un bénéfice maximal) Quelle stratégie? Sélection: nouveaux marqueurs? Cetuximab ou bevacizumab: pour qui? Combinaisons: jusqu’où aller? De nouvelles molécules en développement