Fibrinogène et Hémorragie du post-partum. D’après l’éditorial de AJ Butwick, International Journal of Obstetric Analgesia Mars 2013

Introduction: Hémorragie du post-partum, reste une source de morbi-mortalité évitable. Rapport INVS 2002-2006 : 94% des dossiers de mortalité sur HPP évitable. CEMM 2002-2006, Unité INSERM 973, Diminution de la mortalité avec les avancés dans la dernière décennie: UK: 3% de 2006 à 2008 The 8th report of enquiries into Maternal Death in UK, BJOG 2011 USA: 12% de 1998 à 2005 Pregnancy related mortality in the US, Obstetric Gynecology 2010

1998 – 2010: Une grande décennie… de grands progrès. Organisationnel: Protocoles et réseaux de prise en charge. Détection et orientation des sujets à risque. Pharmacologie: Concentré cryoprécipité, Novo7, Concentré de Fibrinogène. Monitorage: Biologie délocalisée: ROTEM, TEG, QuickINR HemoQ

Recherche: LUI ! L’avenir c’est … Acide Tranexamique… Ducloy-Bouthors AS High-dose exacyl reduces blood loss in post partum haemorrhage Finalement très peu de différence sur le saignement 170 contre 220 mais toujours à comparer au contexte du polytrau avec hyperfibrinolyse, et HPP qui a tendance Peu d’études cliniques en cours sur l’HPP, mais les orientations viendront beaucoup de la recherche sur le polytraumatisé (même si…) Beaucoup d’analyse rétrospective

Le Fibrinogène, Rôle centrale dans la coagulation, intervient: Hémostase primaire Hémostase secondaire, dans la voie endogène et exogène. Activé par la thrombine en fibrine, dégradé par plasmine et t-pa en D-dimères. Les mailles de fibrine sont renforcés par l’agrégation plaquettaire.

Fibrinogène et grossesse: Augmentation progressive de la concentration tout au long de la grossesse.

Fibrinogène et HPP: La concentration du fibrinogène est le seul paramètre indépendant qui prédise une évolution sévère de l’HPP. Taux FI > 4 g/l = VPN 79% [68-89%] Taux FI < 2 g/l = VPP 100% [71-100%]. Charbit J Thromb Haemost. 2007;5(2):266-73. 2 groupes severes et non severes HPP Comparaison entre les 2 groupes. Multicentriques Severe transfu de 4 RBC, geste chir ou dembolisation, perte >4g d’Hbx Summary. Background: Postpartum hemorrhage (PPH) is a major source of maternal morbidity. Objectives: This study’s objective was to determine whether changes in hemostasis markers during the course of PPH are predictive of its severity. Patients and methods: We enrolled 128 women with PPH requiring uterotonic prostaglandin E2 (sulprostone) infusion. Two groups were defined (severe and non-severe PPH) according to the outcome during the first 24 hours. According to our criteria, 50 of the 128women had severe PPH. Serial coagulation tests were performed at enrollment (H0), and 1, 2, 4 and 24 hours thereafter. Results: At H0, and through H4, women with severe PPH had significantly lower fibrinogen, factor V, antithrombin activity, protein C antigen, prolonged prothrombin time, and higher D-dimer and TAT complexes than women with non-severe PPH. In multivariate analysis, from H0 to H4, fibrinogen was the onlymarker associated with the occurence of severe PPH.AtH0, the risk for severePPHwas 2.63-fold higher for each 1 gL)1 decrease of fibrinogen. The negative predictive value of a fibrinogen concentration >4 gL)1 was 79% and the positive predictive value of a concentration £2 gL)1 was 100%. Conclusion: These findings indicate that a simple fibrinogen measurement can anticipate the risk of severe bleeding in PPH.

Concordant avec les recommandations faites préalablement. Un taux de fibrinogène < 2 g / L est un facteur indépendant associé à la survenue d’une HPP sévère. Concordant avec les recommandations faites préalablement. Prospective 738 patientes Données de 106 maternité francaise.

Standard haemostatic tests following major obstetric haemorrhage, de Lloyd et al, 2011 456 HPP sévère (>1500 mL) L’abondance du saignement était inversement proportionel au taux de Fibrinogène. Il concluait également au manque de suivi des recommandations en vigueur , en UK, sur la transfusion de plasma.

Gestes invasifs et Fibrinogène: Sur une cohorte de 239 patientes, avec une HPP sévère un taux de fibrinogène < 2g/L était retrouvé comme un facteur indépendant de gestes invasifs (chirurgicaux ou radiologiques) Predictive factors of advanced interventionnal procedures in a multicentre hemorhage study. E. Gayat, Intensive care study 2011

Mais peut-on prédire en pré partum sur le taux de FI ? Sur des données rétrospectives: Pas de lien : - entre le taux de FI pré-partum, - entre l’élévation du FI pendant la grossesse Et la diminution du risque d’HPP. Elevated prepartum fibrinogen are not associated with a reduce risk of PPH, F.Peyvandi, JTH 2011 4661 femmes Etudes italienne 3 modèles de régression Les patientes dont le taux initial est dans la limite basse de la normale font des HPP plus sévères (Chauleur JTH 2009).

Objectif Fibrinogène : Sous quels formes ? Quels doses ? Quand le donner ?

Forme du Fibrinogène : Tendance à la généralisation des concentrés de Fibrinogène plutôt que des PFC. Fibrinogen concentrate use during major obstetric haemorrage. Glover, Anesthesia 2010 Avantage : Moindre volume, Moins de risques liés à la transfusion (TRALI, Risques infectieux, risque incompaptibilité), Délais++ Watson, Journal of Trauma 2009 Saquih, Critical care medecine 2005 Sperry & al, Chest 2009 Inconvénient: Pas d’apport d’autres facteurs (intérêt des plasmas cryoprécipités), prix (environ 50€ plus cher pour 2g de FI). Bell IJOA, 2010 Trali 44 à 4%

FC vs CPP ? Fibrinogen replacement therapy: a critical review of the literature, 2012, M.FRANCHI Préférer le concentré de fibrinogène au plasma cryoprécipité, pour la correction d’une hypofibrinogénémie. Mais The efficacy of fibrinogen concentrate compared with cryoprecipitate in major obstetric haemorrhage-an observational study,Ahmed, Transfus Med 2012.  Purified virally inactivated fibrinogen concentrate is as efficacious as cryoprecipitate in correcting hypofibrinogenaemia in MOH.

Concentré de Fibrinogène Pas de risque thrombotique avéré claire: de Moerloose P, Fibrinogen and the risk of thrombosis. Semin Thromb Hemost 2010, 36:7 Machlus K, ACausal relationship between hyperfibrinogenemia, thrombosis, and resistance to thrombolysis in mice. Blood 2011 Les thromboses observés le sont surtout chez des gens ayant une dysfibrinogénémie qui ont tendance en contexte de stress chirurgicale à faire des thromboses, trop rare pour pouvoir imputer scientifiquement le rôle thrombotique aux concentrés de fibrinogène. Etude chez l’animale, un taux trop élevé de Fg constitue un

Fibrinogène : dose ? Pas de dose optimale connue, pour l’instant un peu à l’aveugle, étude attendue sur le thème: Cut-off : rétablir un taux de FI > 2g/L Intérêt du monitorage en cours 2 écoles: guidés par le monitorage uniquement, stratégie d’anticipation. Guidés par le monitorage: germano autrichienne Anticipation: dose poids quand le seuil biologique ou les pertes sanguines trop importante.

Ou les deux ensembles:

Effet du fibrinogène sur la thrombopénie: Velik C, Fries D.JTH 2007: Results: Median clot firmness increased significantly more in thrombocytopenic pigs (platelet apheresis to a target below 30 × 109 L−1 after splenectomy) after fibrinogen administration (250 mg kg−1 fibrinogen concentrate) than following platelet transfusion (two apheresis platelet concentrates) (P = 0.0004) or placebo (normal saline solution) (P = 0.0002). Median blood loss velocity after liver injury was significantly less with fibrinogen (33 mL min−1, P = 0.005) than with platelets (62 mL min−1, P = 0.037) or saline (84 mL min−1, P = 0.005), and median survival time after liver injury was 55 min in the fibrinogen, 26 min in the platelet (P = 0.035) and 19 min in the saline group (P = < 0.0001).

Monitorage du Fibrinogène: Méthode classique: dosage de l’activité, mais délais de 40-50 minutes. Intérêt limité par le délais, suivi rétrospectif. A court terme La thromboélastométrie ? En cours d’évaluation avec résultats encourageants. Capable explorer le fibrinogène en moins de 10 min. Ainsi que la voie intrinsèque et extrinséque. Haemostatic monitoring during PPH and implications for management, Salomon BJA 2012 Huissoud BJOG 2009;116:1097–1102. L’avenir: Méthode immunochromotocographique Etude de Winsler en suisse lausanne 2010 sur chirugie à haut risque et risque modéré qui montre que le monitorage du fibrinogène par la thromboelastométrie vs stratégie conventionelle modifiait de 44% la prise en charge etude sur 136 patients. TEG et ROTEM Littérature de plus en plus abondante avec de plus en plus de preuves cliniques de l’efficacité du monitorage de la coagulation dans toutes les chirurgies à risque hémorragique modéré ou important. Poids du lobbying, materiel en pleine expansion  présentation littérature sur le site du ROTEM assez orienté .

Fibrinogène et HEA Perturberait la mesure du fibrinogène: Fibrinogen estimates are influenced by methods of measurement and hemodilution with colloid plasma expanders, Fenger-Eriksen, Transfusion 2010. Modèle porcin: altération du maillage de fibrine observé après concentré de fibrinogène et HEA. Fibrinogen Concentrate Reverses Dilutional coagulopathy Induced In Vitro by Saline but Not by hydroxyethyl Starch 6% De Lorenzo Anesth Analg 2006

En cours avec le fibrinogène: The FIB-PPH trial: fibrinogen concentrate as initial treatment for postpartum haemorrhage. Au Danemark en ce moment Randomisé en double aveugle pour recevoir 2g de concentré de fibrinogène ou un placebo. Critère de jugement principal: Nécessité d’une transfusion sanguine. La plupart des études viendront surement d’autres disciplines et seront ensuite étudiés.

Conclusion Rôle central du fibrinogène dans la cascade de la coagulation, mise en défaut. En parallèle amélioration des conditions de prise en charge HPP Evolution vers une prise en charge plus personnalisée de l’HPP.