LEUCEMIE LYMPHOIDE CHONIQUE - Protocole d’exploration - Stratégie thérapeutique

CRITERES DIAGNOSTIQUES Lymphocytose > 5000/mm3 Examen du frottis sanguin Immunophénotypage des Lc circulants : Panel Anticorps : . CD19,CD5,chaînes légères ,CD22,CD79b, FMC7 . CD 38 (intérêt pronostique ) . Cycline D1 etc (problème diagnostique)  Score de Matutes  4  LLC

Intensité IG de surface Marqueurs Résultats 1 Intensité IG de surface Faible Modérée ou élevée CD5 Positif Négatif CD23 FMC7 mCD22 Faible/négative Modéré/fort CD 79b/ CD22 Intensité CD20

BILAN AU DIAGNOSTIC A/ Medullograme : - Systématique - Intérêt particulier si score matutes < 4 B/ Biopsie médullaire : - Systématique + immunohistochimie - Précision du type de l’infiltration - Dégré insuffisance médullaire - Intérêt particulier si score matutes < 3 (compléter I.H/Dba 44 bcl2 , cycline D1)

BILAN AU DIAGNOSTIC C/ Étude cytogénétique : - Conventionnelle : . Intérêt limité - FISH : . Intérêt certain . Positivité ( 82% des cas ) . Intérêt pronostique . Examen onéreux

ANOMALIES GENETIQUES Nb patients : 325 (Dohner et collaborteurs Nejm vol : 343: 1910-1916 Dec 28,2000 num26) Nb patients : 325 Répartition/classification Binet - Stade A : 170 patients - Stade B : 102 patients - Nb :1 patient Présence anomalies cytogénétiques - Nb patients : 262 (82%) Nbre d’aberration chromosomique : - 1 anomalie : nombre patient : 175 - 2 anomalies : nombre patients : 67 - > 2 anomalies : nombre patients : 26 patients

Des aberrations : . Nb patients : 178 . Fréquence : 68 % Isolée : 55 % Associé : 13 % - 11q- . Nb patients : 58 . Fréquence : 18 % - 12 q trisomie . Nb patients : 53 . Fréquence : 16 % - 17p- . Nb patients : 23 . Fréquence : 7 %

ANOMALIES GENETIQUES Patients LLC Normal 13q- isolée 12q trisomie Aberrations génétiques (Donher et collaborteur Patients LLC Normal 13q- isolée 12q trisomie 11q(-) 17p(-) % 18 55 16 7 Survie totale (mois) 120 132 84 30 % stade A* 53 72 51 25 23 %stade B* 20 34 50 41 % stade C* 17 8 15 36 * Répartition des résultats cytogénétiques selon les 3 stades de la classification

D/ Autres examens : - 2microglobuline - LDH - Test de coombs direct - Électrophorèse des protides sériques+immunofixation

ELEMENTS PRONOSTIQUES Classification de Binet (stades A,B,C) Autres facteurs pronostiques - Temps de dédoublement des lymphocytes - Anomalies cytogénétiques - Expression du CD38 - Taux sérique de la 2microglobuline ? Facteurs pronostiques non disponibles - Étude des gènes IgVH - Activité sérique thymidine Kinase - Taux sérique du CD23

STRATEGIE THERAPEUTIQUE EN 1ère LIGNE DE TRAITEMENT Rationnel : - Le stade de la maladie - Les conditions physiques du patient - Existence de facteurs de mauvais pronostic

I/ STADES B+C : A/ Clearance créatinine > 70ml/mn + absence de comorbidité. Protocole Fludarabine + cyclophosphamide+ Rituximab ( FCR) - 6 cycles FCR - 4 injections Rituximab - Évaluation de la réponse après 6 cycles FCR par les critères du National Cancer institut Sponsored Work Group - Traitement adjuvant . ACICLOVIR . BACTRIM

PROTOCOLE FCR Rituximab 375 mg/m2 J1 (1er cycle) 500 mg/m2 J1 (du cycle 2 au cycle 6) Fludarabine 25 mg/m2 J2 à J4 (1er cycle) J1 à J3 (du cycle 2 au cycle 6) Cyclophosphamide 250 mg/m2 J2 à J4 (1er cycle)

CRITÈRES DE RÉPONSE (NCIWG) Rémission complète : - absence de syndrome tumoral - PNN  1500 /mm3 - Plaquettes  100 000/mm3 - Hb  11 g/dl (en dehors de toute transfusion) - Lymphocytes  4000 /mm3 - Médullogramme normal - Biopsie médullaire normale , sans infiltration nodulaire Rémission de type nodulaire - Mêmes critères - Persistance à la biopsie médullaire d’un ou plusieurs nodules lymphoïdes

CRITÈRES DE RÉPONSE (NCIWG) Rémission partielle  : - Réduction du syndrome tumoral d’au moins 50 % - Un ou plus des critères suivants : . PNN  1500 /mm3 ou augmentation d’au moins 50 % . Plaquettes  100 000/mm3 ou augmentation d’au moins 50 % . Hb  11 g/dl ou augmentation d’au moins 50 % . Réduction de la lymphocytose d’au moins 50 %

CRITÈRES DE RÉPONSE (NCIWG) Progression  : - Augmentation du syndrome tumoral d’au moins 50 % - Augmentation de la lymphocytose d’au moins 50 %

B/ Clearance créatinine < 70ml/mn et/ou comorbidité.  Chloraminophène  Polychimiothérapie : - COP - CHOP Binet C/ Cas particuliers : - Coexpression CD38 - Présence de l’anomalie 17p- Aucun intérêt du protocole FCR

I/ STADES A : A/ Absence d’anomalie cytogénétique défavorable(11q-) + temps de doublement long :  abstention B/ Présence d’anomalie cytogénétique défavorable (11q-) et ou temps de doublement court - F.C.R : si bonne clearance de la creatinine + absence de comorbidité - Chloraminophène , ou COP , ou CHOP Binet si mauvaise clearance créatinine et/ou comorbidité C/ Cas particuliers : Coexpression CD38 Présence de l’anomalies 17p-  Aucun intérêt du protocole FCR

Greffe de cellules souches hématopoïétiques : - Allogreffe : aucune indication en 1ere intention - Autogreffe : . Indication éventuelle : patients en réponse complète . Problèmes : Évaluation de la maladie résiduelle Technique de manipulation du greffon Recueil de CSP après Fludarabine

Traitement adjuvant : - Gammaglobulines polyvalentes si hypogamma globulinémie - Aciclovir : si ATCD Zona - Bactrim ( prévention de la pneumocytose )

STRATEGIES THERAPEUTIQUES POUR LES LLC EN RECHUTE APRES TRAITEMENT /FCR Rationnel : - Date de la rechute - L’âge du patient - L’existence d’un donneur HLA A/ Rechute tardive (3-5 ans ) - Protocole FCR B/ Rechute précoce (< 3ans ) - Sujet jeune + donneur HLA Rattrapage / protocole Fluda- Endoxan – Mitoxantrone + allogreffe - Sujet âgé : traitement palliatif

STRATEGIES THERAPEUTIQUES DES LLC EN 2ème LIGNE N’AYANT PAS RECU LE PROTOCOLE FCR Bilan complet Indications du protocole FCR - Stade B+C si clearance de la creatinine > 70ml/mn, et absence de comorbidité .