Oncogénétique Prédispositions génétiques aux cancers 08/11/2017 Dr Philippe Denizeau Oncogénétique Génétique Médicale, Hôpital Sud CHU Rennes Centre Eugène Marquis, Rennes philippe.denizeau@chu-rennes.fr

I.Généralités Le cancer en chiffre (2015 France métropolitaine) 384 442 nouveaux cas de cancer projetés en 2015 210 882 hommes 173 560 femmes „Âge médian au diagnostic en 2012 : 68 ans chez l’homme 67 ans chez la femme. „149 456 décès par cancer projetés en 2015 : 84 041 hommes 65 415 femmes „Âge médian au décès en 2012 : 73 ans chez l’homme 77 ans chez la femme „Prévalence totale : environ 3 millions de personnes de 15 ans ont eu un cancer au cours de leur vie et toujours vivantes en 2008 1 570 000 hommes 1 412 000 femmes Maladie Fréquente

I.Généralités Le cancer=une maladie génétique 80 Reflects of genetic instability Passenger mutations < 15 Initiation, progression, tumour survival Driver mutations

I.Généralités Le cancer=une maladie génétique 80 Reflects of genetic instability Passenger mutations < 15 Initiation, progression, tumour survival Driver mutations Le plus souvent: Mutations somatiques non transmissibles

I.Généralités Le cancer=une maladie génétique 5-10% cas Mutation constitutionnelle transmissible Mode de transmission AD Mode de transmission AR Cancer héréditaire (Estimation 2015: entre 19222 et 38444 patients!)

I.Généralités Le cancer=une maladie génétique Mutation initiale Somatique Constitutionnelle Transmission possible à la descendance Pas de transmission à la descendance Cancer sporadique non héréditaire Cancer héréditaire

I.Généralités Le cancer=une maladie génétique Proto-oncogène Anti-Oncogène Gène suppresseur de tumeur 1 seule mutation nécessaire pour activer leur action (oncogène) Mutation activatrice Activation transduction signal Stimule prolifération cellulaire 2 mutations nécessaires pour inactiver leur action  Gate keepers Points de contrôle cycle cellulaire  Care takers Gènes de réparation des anomalies de l’ADN

II.Objectifs du conseil génétique Repérer les familles à risque

II.Objectifs du conseil génétique Repérer les familles à risque

II.Objectifs du conseil génétique Repérer les familles à risque Repérer dans ces familles les individus à risque

II.Objectifs du conseil génétique Repérer les familles à risque Repérer dans ces familles les individus à risque

II.Objectifs du conseil génétique Repérer les familles à risque Repérer dans ces familles les individus à risque Estimation du risque, Adapter le dépistage au risque

II.Objectifs du conseil génétique Repérer les familles à risque Repérer dans ces familles les individus à risque Estimation du risque, Adapter le dépistage au risque Adaptation de la prise en charge afin de diminuer ce risque Coloscopie dès maintenant Echographie dans 10 ans IRM dans 2 ans Chirurgie préventive

Il ne faut pas oublier que le cancer est une maladie fréquente II.Objectifs du conseil génétique 1/Repérer les familles à risque Les pièges Il ne faut pas oublier que le cancer est une maladie fréquente La majorité des agrégations de cancers dans une famille est liée au hasard, Hogkin 22 K prostate 75 K sein 63

Il ne faut pas oublier que le cancer est une maladie fréquente II.Objectifs du conseil génétique 1/Repérer les familles à risque Les pièges Il ne faut pas oublier que le cancer est une maladie fréquente La majorité des agrégations de cancers dans une famille est liée au hasard, Hogkin 22 K prostate 75 K sein 63 K orl 62 K vessie 52 K poumon 56

Il ne faut pas oublier que le cancer est une maladie fréquente II.Objectifs du conseil génétique 1/Repérer les familles à risque Les pièges Il ne faut pas oublier que le cancer est une maladie fréquente La majorité des agrégations de cancers dans une famille est liée au hasard, ou à des facteurs de risque communs Hogkin 22 K prostate 75 K sein 63 K orl 62 K vessie 52 K poumon 56 Tabac

Certaines situations familiales doivent attirer l’attention II.Objectifs du conseil génétique 2/Repérer les familles à risque Les points d’appels Certaines situations familiales doivent attirer l’attention Maladie génétique connue favorisant l’apparition de cancers Grand nombre de cas du même cancer ou de cancers génétiquement liés Âge jeune au diagnostic Accumulation de cancers rares Patient faisant plusieurs cancers Patient avec atteinte bilatérale Type tumoral

A- Maladie génétique connue favorisant l’apparition de cancers Phacomatose : ex : NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 1 Augmentation du risque de cancers Dégénérescence des neurofibromes en neurofibrosarcomes dans 5% des cas Tumeurs cérébrales bénignes (méningiomes), ou malignes: astrocytomes, médulloblastomes, gliobastomes ……

B-Grand nombre de cas du même cancer ou de cancers génétiquement liés K sein 45 K ovaire 46, k sein 47 K prostate 65 K prostate 61 K sein 40 Mutation BRCA1 K sein 38

C- Age jeune au diagnostic Carcinome thyroïdien papillaire 38 ans Mutation DICER1 Carcinome ovarien de la granulosa 20 ans

D- Accumulation de cancers rares Maladie de Li-Fraumeni : mutation TP53 Fibrosarcome 2 ans Médulloblastome 15 ans K pancréas ? Gliome 16 ans

E- Patient faisant plusieurs cancers K colon 29 K colon 40 Carcinome sébacé 50 Carcinome urothélial 52 Syndrome HNPCC : mutation MSH2

F-Patient avec atteintes bilatérales Rétinoblastome œil Droit 1 ans Rétinoblastome œil Gauche 2 ans Syndrome RB1

G- Type tumorale K rein à cellule clair à 35 ans K rein papillaire type 1 à 35 ans Syndrome VHL Syndrome MET

II.Objectifs du conseil génétique 3/Adapter le dépistage au risque Dans une famille AVEC une mutation retrouvée Dans une famille SANS mutation retrouvée Surveillance adaptée à la probabilité résiduelle qu’il s’agisse d’une maladie génétique à haut risque Surveillance type : population générale très haut risque Test ciblé chez les apparentés Porteur Non porteur

Dépistage Précoce +++ Prévention Imagerie (Dysplasie, malformation…) II.Objectifs du conseil génétique 4/Mettre en place une prévention pour diminuer le risque Dépistage Précoce +++ Imagerie (Dysplasie, malformation…) Bilan sanguin (Dysrégulation hormonale…) Prévention Conseils d’hygiène classique Quelques médicaments à l’étude Surtout chirurgie de l’organe à risque

Oncogénétique Objectifs du conseil génétique Repérer les familles à risque Repérer dans ces familles les individus à risque Adapter le dépistage au risque Mettre en place une prévention pour diminuer le risque Attention le conseil génétique n’a d’intérêt que si un dépistage ou une prévention sont possible, ou si les traitements des patients atteints de cancers peuvent être modifiés par cette découverte

Oncogénétique Développement de thérapies ciblées Objectifs du conseil génétique Repérer les familles à risque Repérer dans ces familles les individus à risque Adapter le dépistage au risque Mettre en place une prévention pour diminuer le risque Attention le conseil génétique n’a d’intérêt que si un dépistage ou une prévention sont possible, ou si les traitements des patients atteints de cancers peuvent être modifiés par cette découverte Développement de thérapies ciblées

III.L’analyse génétique 1/Déroulement Reprendre infos Consentement Prise de sang Arbre Prédisposition ? Indication test ? Limites et enjeux Première consultation de génétique Période de réflexion, consultation psychologue si besoin Consultation de génétique de résultat Seconde consultation de génétique Consultation psychologue si besoin

III.L’analyse génétique 2/Avec Mutation identifiée Consultation psycho-oncologie si besoin Reprendre infos Consentement Prise de sang Arbre Prédisposition ? Indication test ? Limites et enjeux Première consultation de génétique Période de réflexion, consultation psycho-oncologie si besoin Consultation de génétique de résultat Seconde consultation de génétique Si mutation identifiée Test ciblé chez les apparentés Porteur Non porteur

III.L’analyse génétique 2/Avec Mutation identifiée Consultation psycho-oncologie si besoin Reprendre infos Consentement Prise de sang Arbre Prédisposition ? Indication test ? Limites et ENJEUX Première consultation de génétique Période de réflexion, consultation psycho-oncologie si besoin Consultation de génétique de résultat Seconde consultation de génétique Si mutation identifiée Test ciblé chez les apparentés Porteur Non porteur

III.L’analyse génétique 3/Sans Mutation identifiée Consultation psycho-oncologie si besoin Reprendre infos Consentement Prise de sang Arbre Prédisposition ? Indication test ? Limites et ENJEUX Première consultation de génétique Période de réflexion, consultation psycho-oncologie si besoin Consultation de génétique de résultat Seconde consultation de génétique Estimation du risque d’un autre cancer Estimation du risque d’un cancer chez tous les apparentés

III.L’analyse génétique 4/Point de vu technique 2 types d’analyses : Chez le cas index Screening complet du gène Nouvelles technologies : Séquençage nouvelle génération (NGS, panels de gènes) Recherche grands réarrangements (MLPA, QMPSF, NGS) Chez un apparenté lorsqu’une mutation a été identifiée dans la famille test « pré-symptomatique » ciblé

III.L’analyse génétique 5/En Pratique Comment ? Prise de sang / EDTA Frottis jugal / FTA Consentement écrit éclairé Nécessité de 2 prélèvements indépendants Période de réflexion, consultation de psycho-oncologie si besoin Obligation d’information aux apparentés Responsabilité Civile Délai des résultats ? Peut être long (de 2 à 16 mois en fonction des gènes) 1,5-2 mois pour un test « pré-symptomatique »

III.L’analyse génétique 6/Les Limites Signification limitée d’un résultat négatif Implication d’autres gènes de prédisposition non connus Limites techniques Mosaïque Phénocopie

III.L’analyse génétique 6/Les Limites Signification limitée d’un résultat négatif Implication d’autres gènes de prédisposition non connus Limites techniques Mosaïque Phénocopie

III.L’analyse génétique 6/Les Limites : Phénocopie Phénocopie : Modification non héréditaire, due à des conditions particulières de milieu, et qui simule un phénotype semblable d'origine génétique sein30 Sein bilat 40 Sein 43 ovaire70 Abdomen 36 Sein bilatéral 50, 54

III.L’analyse génétique 6/Les Limites : Phénocopie Phénocopie : Modification non héréditaire, due à des conditions particulières de milieu, et qui simule un phénotype semblable d'origine génétique sein30 Sein bilat 40 Sein 43 ovaire70 Abdomen 36 Sein bilatéral 50, 54 BRCA1 BRCA2 –

III.L’analyse génétique 6/Les Limites : Phénocopie Phénocopie : Modification non héréditaire, due à des conditions particulières de milieu, et qui simule un phénotype semblable d'origine génétique sein30 Sein bilat 40 Sein 43 ovaire70 Abdomen 36 Sein bilatéral 50, 54 Mutation BRCA1 identifiée BRCA1 BRCA2 –

IV.Les Enjeux Enjeux individuels Modification de la prise en charge Thérapeutique Surveillance Enjeux familiaux Possibilité de transmettre une anomalie génétique Transmission de l’information dans la famille Tests génétiques ciblés chez apparentés Prise en charge adaptée des apparentés

L’enjeu familial…en cas de projet parental Proposition DPN, DPI lors futur projet parental Fonction type prédisposition Risque(s) tumoral(aux) Age au diagnostic Localisation(s) tumorale(s) Possibilités de prise en charge

Prédispositions génétiques au cancer du sein

Prédispositions au Cancer du sein Plusieurs maladies génétiques connues Plus fréquent : anomalies des gènes BRCA1 et BRCA2 Plus rares : différents syndromes transmission autosomique dominante TP53 (li fraumeni) PTEN (maladie de Cowden) STK11 (polypose de Peutz- Jeghers) CDH1 (Prédisposition aux cancers gastriques à cellules indpdtes) …… Inconnus ou en voie de découverte : gènes à risque intermédiaire ou à bas risque Foulkes New Engl J Med 2008

Prédispositions au Cancer du sein Plusieurs maladies génétiques connues Plus fréquent : anomalies des gènes BRCA1 et BRCA2 Transmission autosomique dominante Prévalence 1 personne sur 500 Plus rares : différents syndromes transmission autosomique dominante TP53 (li fraumeni) PTEN (maladie de Cowden) STK11 (polypose de Peutz- Jeghers) CDH1 (Prédisposition aux cancers gastriques à cellules indpdtes) Inconnus ou en voie de découverte : gènes à risque intermédiaire ou à bas risque

Prédispositions au Cancer du sein Plusieurs maladies génétiques connues Plus fréquent : anomalies des gènes BRCA1 et BRCA2 Transmission autosomique dominante Prévalence 1 personne sur 500 Plus rares : différents syndromes transmission autosomique dominante TP53 (li fraumeni) PTEN (maladie de Cowden) STK11 (polypose de Peutz- Jeghers) CDH1 (Prédisposition aux cancers gastriques à cellules indpdtes) Inconnus ou en voie de découverte : gènes à risque intermédiaire ou à bas risque

Généralités BRCA1 et BRCA2 Maladie génétique de transmission autosomique dominante Touche  1 personne sur 500 Forte pénétrance mais pas 100% Favorise l’apparition de cancers Seins Ovaires, Trompes Prostate Pancréas Se manifeste exclusivement par un risque élevé de cancer, pas de malformation, pas de retard intellectuel …

Rôle des gènes BRCA BRCA1 : rôles multiples dont Régulation transcription Contrôle cycle cellulaire Ubiquitination protéique Rôle dans réparation ADN via mécanisme de Recombinaison homologue Reconnaissance et réparation lésions ADN : Cassures double brin BRCA2 :

Du Constitutionnel au Somatique : Théorie de Knudson Inactivation biallélique de BRCA1 et BRCA2 Nombreux mécanismes d’inactivation du second allèle Constitutionnel Somatique Allèle muté Allèle normal Foulkes New Engl J Med 2008

Qui tester ? Familles avec au moins 2 cas de cancers du sein dans une même branche parentale dont 1 < 50 ans, 1 < 70 ans Familles avec au moins 3 cas de cancers du sein dans la même branche parentale Familles avec cancer du sein et cancer de l’ovaire (trompes) Homme avec cancer du sein Patiente avec cancer du sein et de l’ovaire (trompes), cancer du sein et de la prostate, cancer du sein et du pancréas Femme avec cancer du sein ≤ 36 ans Femme avec cancer de l’ovaire Femme avec cancer du sein triple négatif ≤ 50 ans

Quels cancers sont liés aux gènes BRCA1 et BRCA2 ? Caractéristiques des cancers du sein Liés à BRCA1 : JEUNES : âge moyen 40 ans Très spécifiques du point de vue anapath et génomique Carcinomes canalaires infiltrants Triple négatifs Pas de récepteur hormonaux à la surface des cellules cancéreuses (Recepteurs Estrogènes RE, Récepteurs Progestérone RP) Pas de récepteur au facteur de croissance HER2 Liés à BRCA2 : Proche des cancers sporadiques JEUNES : âge moyen 40 ans Caractéristiques des cancers de l’ovaire Proche de la population générale Plus jeune : âge moyen 55 ans Peut être de meilleur pronostic (30% survie 5 ans)

Quel est le risque de cancer ? RC à 70 ans BRCA1 BRCA2 Sein Ovaire Mavaddat et al. 2013 60% (44-75) 59% (43-76) 55% (41-70) 16.5% (7.5-34) Chen & Parmigiani, 2007 57% (47-66) 40% (35-46) 49% (40-57) 18% (13-23) Antoniou et al. 2003 65% (44-78) 39% (18-54) 45% (31-56) 11% (2.4-19) Sein: 12% ds population générale Ovaire: 1% ds population générale

La prise en charge (1) Multidisciplinaire LE RISQUE MAMMAIRE La surveillance : Examen clinique biannuel : palpation des seins dès l’âge de 20 ans par un gynécologue ou médecin traitant Mammographie IRM mammaire annuel dès l’âge de 30 ans

La prise en charge (2)

La prise en charge (2) Multidisciplinaire LE RISQUE MAMMAIRE La mastectomie prophylactique : Alternative à la prise en charge du risque mammaire Diminution du risque à 90 % Validation lors RCP Associée à une proposition de reconstruction mammaire Espérance de vie minimale 15-20 ans et distance avec les thérapeutiques Temps de réflexion Accompagnement pluridisciplnaire Prévention médicamenteuse Essai en cours Prometteur mais en phase initiale

La prise en charge (3) LE RISQUE OVARIEN Il n’existe pas d’examen de surveillance adapté aux ovaires Echographie pelvienne annuelle à partir 35 ans L’annexectomie prophylactique : Recommandée si mutation délétère constitutionnelle identifiée si probabilité de développer un cancer de l’ovaire > 2-3% Projet parental entièrement accompli A partir de 40-45 ans 40 ans si mutation BRCA1 ou si famille BRCA2 avec ATCD cancer ovarien 45 ans si mutation BRCA2 Contre-indiquée < 35 ans Possibilité THM doses minimales pas d’atteinte tumorale mammaire

La prise en charge (4) LE RISQUE PROSTATIQUE Pas de recommandation nationale Recommandation Association Française d’Urologie : « Risque familial » : TR et dosage PSA annuels, dès 40 ans LE RISQUE MAMMAIRE CHEZ L’HOMME Pas de recommandation nationale (tumeur souvent déjà cliniquement palpable) Informations données / signes d’appel cliniques LE RISQUE PANCREATIQUE Arrêt du Tabac++++ Surveillance si apparenté atteint

« En vrai » : Mme X, 47 ans cancer du sein III:11 k sein 47 Type histologique ? Arbre ? Prédisposition ? Indication test ? Limites et enjeux

Type histologique Arbre Prédisposition ? Indication test ? II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Type histologique Arbre Prédisposition ? Indication test ? Limites et enjeux

Type histologique Arbre Prédisposition Indication test II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

Type histologique Arbre Prédisposition Indication test II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 La patiente prévient sa famille IRM organisées annexectomie préventive Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

Type histologique Arbre Prédisposition Indication test II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 La patiente prévient sa famille IRM organisées annexectomie préventive Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

Type histologique Arbre Prédisposition Indication test II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 La patiente prévient sa famille IRM organisées annexectomie préventive BRCA2+ Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

Type histologique Arbre Prédisposition Indication test II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 La patiente prévient sa famille IRM organisées annexectomie préventive BRCA2+ IRM : cancer du sein Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

Type histologique Arbre Prédisposition Indication test II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 La patiente prévient sa famille IRM organisées annexectomie préventive BRCA2+ IRM : cancer du sein Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

Type histologique Arbre Prédisposition Indication test II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 La patiente prévient sa famille IRM organisées annexectomie préventive BRCA2+ Brca2+ Brca2- IRM : cancer du sein Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

Type histologique Arbre Prédisposition Indication test II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 La patiente prévient sa famille IRM organisées annexectomie préventive BRCA2+ Brca2+ Brca2- IRM : cancer du sein Mastectomies préventives Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

Nouvelle thérapie ciblée anti-tumorale : Développement thérapies ciblées Nouvelle thérapie ciblée anti-tumorale : Mécanisme d’action ?

Diagnostic de précision = Prise en charge personnalisée

Mécanismes de réparation de l’ADN

Voie de recombinaison homologue et BER

Voie de recombinaison homologue et BER 2 Systèmes de réparations complémentaires

Absence de mutation BRCA HR Instabilité Réparation ADN Processus tumorale

HR HR Absence de mutation BRCA Mutation Constitutionnelle BRCA : Hétérozygote HR HR Instabilité Instabilité Réparation ADN Réparation ADN Processus tumorale Processus tumorale

HR HR HR PARP Absence de mutation BRCA Mutation Constitutionnelle BRCA : Hétérozygote Cellule tumorale : Mutation Homozygote BRCA HR HR HR PARP Instabilité Instabilité Instabilité Réparation ADN Réparation ADN Réparation ADN Partielle Processus tumorale Processus tumorale Processus tumorale

HR HR HR PARP PARP Inhibiteurs de PARP Absence de mutation BRCA Mutation Constitutionnelle BRCA : Hétérozygote Cellule tumorale : Mutation Homozygote BRCA HR HR HR PARP Instabilité Instabilité Instabilité Réparation ADN Réparation ADN Réparation ADN Partielle Processus tumorale Processus tumorale PARP Processus tumorale Inhibiteurs de PARP Instabilité Majeure Marqueurs BRCAness Mort Cellulaire

Olaparib (Lynparza) AMM France Avril 2015 Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine avec une mutation du gène BRCA (germinale et / ou somatique) et qui sont en réponse (réponse complète ou réponse partielle) à une chimiothérapie à base de platine.

Prédispositions aux cancers du côlon

Génétique et CCR 2 groupes de pathologies prédisposant au CCR Polyposes Formes non polyposiques LYNCH (HNPCC) Familial colorectal cancer syndrome X ? Autre ? Déterminisme oligogénique ?

I.Les polyposes Les patients vont développer de nombreux polypes dans le colon/rectum Classification selon la nature des polypes Adénomes Le plus fréquent Risque de transformation néoplasique important 2 formes de polyposes: Classique, nombre très important de polypes >100, début chez l’enfant Atténuée, atteinte plus tardive, moins de polypes (15-100) Hyperplasiques peu de cancer, peu de polypose Hamartomes Syndrome de Peutz-Jeghers Juvéniles Polypose juvénile Mixtes

1/Polypose adénomateuse familiale classique Maladie rare, transmission autosomique dominante (gène APC) Patients développent >100 polypes (adénomes) dans le colon Risque de cancer 100% à 40 ans si pas diagnostiqué Signes extra-coliques associés Atteinte digestive haute : adénomes duodénaux, polypes bénins estomac Tumeurs desmoïdes digestives : tumeurs bénignes du tissu conjonctif localisées abdomen très délabrantes, risque vital Hypertrophie cellules de l’épithélium pigmentaire de la rétine Cancers associés Cancer papillaire thyroïde ( femmes > 30 ans ) Hépatoblastome Médulloblastome

Polypose adénomateuse familiale classique Prise en charge : Polypose classique APC (Chromo-)Coloscopies tous les ans dès l’âge de 10 ans Chirurgie colique complète entre 15 et 25 ans Suivi estomac et duodénum à vie par fibroscopie tous les 1 à 2 ans

2/Polypose adénomateuse familiale atténuée 2 gènes : APC : transmission autosomique dominante MYH : transmission autosomique récessive

2/Polypose adénomateuse familiale atténuée 2 gènes : APC : transmission autosomique dominante MYH : transmission autosomique récessive Prise en charge : Polypose atténuée APC (Chromo-)Coloscopies tous les 1 à 2 ans dès 18 ans Suivi estomac et duodénum à vie par fibroscopie tous les 1 à 2 ans Polypose atténuée MYH (Chromo-)Coloscopies à 20, 25 et 30 ans puis tous les 1 à 2 ans

2018 : 8 ans : Bilan colo prévue 2000 : Atcd : Colectomie pour polypose 35 2000 : 10 ans Hépatoblastome 4 ans APC pas de mutation ponctuelle 2000 : 16 ans pas de colo FO : hypertrophie épithélium pigmentaire rétine FO : hypertrophie épithélium pigmentaire rétine Colo : polypose 20 ans colectomie totale 2009 : tumeur desmoïde 2010 enceinte : demande diagnostic prénatal : enfant porteur choix de garder l’enfant FO : hypertrophie épithélium pigmentaire rétine 2004 : délétion complète APC 2017 : 7 ans : Tumeur desmoïde 2018 : 8 ans : Bilan colo prévue 15 ans colectomie totale

II.Le syndrome de Lynch (HNPCC) Transmission autosomique dominante Anomalie du système de réparation MMR 4 gènes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Pénétrance élevée Prédispose aux cancers Colorectaux Endomètre, ovaires Estomac Voies biliaires Intestin grêle Urothélium Peau : carcinomes sébacés, kérato-acanthomes SNC: glioblastomes

Le syndrome de Lynch (HNPCC) Comment le reconnaitre ? 2 façons : Soit sur des caractéristiques cliniques Nombre de cancers dans la famille Existence de cancers associés évoquant un lynch Âge jeune Nombre de cancer chez un même patient… Soit sur des caractéristiques biologiques modernes Soit en combinant les 2

Le syndrome de Lynch (HNPCC) Caractéristiques cliniques critères Amsterdam K endomètre 42 K endomètre 47, k colon 56 K utérus ? 45 K colon d 46, sigmoïde 66, transverse 67 K duodénum 64 K ovaire 41

Le syndrome de Lynch (HNPCC) Caractéristiques biologiques particulières Lynch défaut de fonctionnement d’un gène MMR tumeurs instables au niveau ADN pas de fabrication de la protéine correspondante Analyse 1°) via analyses sur la tumeur (analyses somatiques) phénotype RER sur la tumeur = recherche instabilité des tumeurs : étude microsatellites Recherche défaut de fabrication protéique : immunohistochimie 2°) via analyse constitutionnelle des gènes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Prélèvement sanguin, frottis buccal

Le syndrome HNPCC : biologie la recherche du phénotype RER Au sein de l’ADN il existe des zones constituées de la répétition en tandem de motifs nucléotidiques de 1 à quelques bases : les microsatellites Le caractère répétitif des microsatellites favorise les erreurs de type mésappariement Analyse des microsatellites dans la tumeur : recherche d’une instabilité de nombres de répétition entre les différentes cellules : si instable possible HNPCC fiabilité+++ 100% des CCR HNPCC ont un phénotype RER +

Réparent mésappariement ADN Défaillance 2 allèles d’un des gènes MMR Gènes MMR Réparent mésappariement ADN Fabriquent des protéines M6 M4 M5 M3 M1 M2

Phénotype RER : sur la tumeur Résultats Instabilité de l’ADN : étude des microsatellites : une tumeur est instable à partir 1 marqueur instable (5 testés), Lynch classiquement au moins 3 instables

Phénotype RER : sur la tumeur Résultats Instabilité de l’ADN : étude des microsatellites : une tumeur est instable à partir 1 marqueur instable (5 testés), Lynch classiquement au moins 3 instables TISSU NORMAL Protéine stable et fonctionnelle TISSU TUMORAL Protéine instable et non fonctionnelle

Phénotype RER : sur la tumeur Résultats Instabilité de l’ADN : étude des microsatellites : une tumeur est instable à partir 1 marqueur instable (5 testés), Lynch classiquement au moins 3 instables Immunohistochimie : recherche perte d’expression d’une des 4 protéines MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

Phénotype RER : sur la tumeur Résultats Instabilité de l’ADN : étude des microsatellites : une tumeur est instable à partir 1 marqueur instable (5 testés), Lynch classiquement au moins 3 instables Immunohistochimie : recherche perte d’expression d’une des 4 protéines MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

Phénotype RER : sur la tumeur Résultats Instabilité de l’ADN : étude des microsatellites : une tumeur est instable à partir 1 marqueur instable (5 testés), Lynch classiquement au moins 3 instables Immunohistochimie : recherche perte d’expression d’une des 4 protéines MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 BRAF : recherche mutation V600E Si mutation BRAF = exclusion syndrome de Lynch = cancer sporadique

Tumeur instable Tumeur stable MSI MSS Ce n’est pas un LYNCH LYNCH Perte expression MSH2, MSH6, PMS2 Perte expression MLH1 Mutation BRAF LYNCH LYNCH ? Cancer sporadique

Le syndrome de LYNCH APRES réalisation du phénotype RER Analyse constitutionnelle des gènes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Consentement éclairé Prélèvement sanguin 2 déterminations Délai >12 mois Quand une anomalie est trouvée = cela permet un conseil familial

Le syndrome de LYNCH quel risque de cancer ? Etude ERISCAM (Estimation des RISques de CAncer chez les porteurs de mutation des gènes MMR) : 537 familles françaises avec une mutation d’un gène MMR identifiée Risque de cancer à 70 ans

Le syndrome HNPCC : prise en charge Surveillance (Chromo-)Coloscopie complète tous les 2 ans > 20 ans : Femmes : échographie endo-vaginale annuelle >30 ans biopsies de l'endomètre tous les 2 ans > 30 ans À partir 45 ans discussion de l’ablation utérus et ovaires à titre préventif

Merci pour votre attention